Ендокринна хипертония



01/06/2017

Артериалната хипертония (АХ) е първа клинична проява при голяма част от ендокринните заболявания. Точната диагноза на ендокринната хипертония дава възможност на клиницистите да предписват специфична фармакологична терапия или да насочват към оперативно (дефинитивно) лечение (1, 2).

AХ засяга около 28% от населението в развитите страни. В повечето случаи тя е първична (есенциална или идиопатична), а около 15% - вторична. Над 50% от децата с хипертония са с вторична хипертония.

При хора <40 години честотата на вторична хипертония е около 30%. Най-честите причини за вторична хипертония са бъбречни (бъбречни паренхимни заболявания - ренопаренхимна хипертония) и ендокринни заболявания.

I. Феохромоцитом и параганглиом

1. Етиология. Феохромоцитомите и параганглиомите (PPGLs) са редки невроендокринни тумори на хромафинните клетки, които обикновено продуцират катехоламинии и произхождат от надбъбречната медула (80-85%) или от паравертебралните ганглии на симпатиковата верига (15-20%). Параганглиомите се локализират в областта на шията и основата на черепа; обикновено са хормонално неактивни, макар че някои продуцират dopamine.

Честотата на PPGLs в общата популация е изключително ниска (1.5-1.6/10 000 души). Тя е по-висока при пациенти с хипертония (20-60/10 000 пациенти). Все пак, те се отнасят към редките неоплазми и често се пропускат в процеса на диагнозата.

При наличието на туморна маса в надбъбреците, честотата на PPGLs достига 500/10 000. При аутопсии в общата популация е установена честота на заболяването около 5/10 000 души.

Срещат се два биохимични фенотипа PPGLs: адренергични и норадренергични тумори:

- адренергичните тумори се локализират в надбъбречната медула и обикновено продуцират адреналин, метадреналин (основен метаболит на адреналина), и различно количество норадреналин

- норадренергичните тумори се локализират в надбъбречната медула или екстра-адренално и продуцират норадреналин, и в по-малко количество норметадреналин (основен метаболит на норадреналина)

Липсата на секреция на адреналин от норадренергичните тумори се дължи на липса на ензима фенилетаноламин-N-метилтрансфераза в екстра-адреналните тумори. Този ензим е от ключово значение за конвертирането на норадреналин в адреналин.

Биохимичният фенотип на туморите е важен, защото може да послужи като предиктор на мутацията (например норадренергичните тумори по-често са свързани с мутация на хипоксичния сигнален път (клъстър 1 мутации на Hippel Lindau и на суксинат дехидрогеназата), а адренергичните тумори по-често са свързани с мутации на киназния сигнален път (клъстър 2 множествена ендокринна неоплазия - МЕН тип 2 и неврофиброматоза тип 1). Пациентите с адренергични тумори могат да имат повече пароксизмални симптоми, отколкото тези с норадренергични тумори.

2. Клиничната картина при пациенти с PPGLs варира от липса на симптоми, през дискретна симптоматика, до катастрофални животозастрашаващи състояния. Един на всеки 10 пациенти със заболяването е напълно асимптомен; тази асимптомна подгрупа е много по-голяма при болни с инцидентно установени надбъбречни туморни маси.

Класическата клинична триада е пулсиращо главоболие, профузно изпотяване и палпитации, които продължават от няколко минути до един час.

Честотата на епизодите със симптоматика може да варира от няколко пъти дневно до няколко пъти месечно, като те могат да възникнат спонтанно или да се провокират от физически или химически причинители като обща анестезия, миктурия или медикаменти (бета-блокери, трициклични антидепресанти, глюкокортикоиди).

Вариациите в повишените стойности на артериалното налягане (АН) се проявяват като пароксизмална хипертония при около 35% от болните. При други пациенти може да има силно повишение на АН, което да е суперпонирано върху съществуваща хипертония и да предизвика хипертонични кризи.

Тези пикове на АН и епизодите на освобождаване на катехоламини от туморите са причина за високата честота на спешни сърдечносъдови състояния като миокарден инфаркт, инсулт и сърдечна недостатъчност.

3. Биохимичен скрининг. Рутинен биохимичен скрининг при всички диагностицирани с хипертония пациенти с PPGLs не е икономически изгоден, поради това не се препоръчва. Изследването трябва да се извърши при съмнение за ексцесивна секреция на катехоламини и наличие на пароксизмални белези.

При съмнение за PPGL трябва да се извърши биохимично изследване, независимо от стойностите на АН. Повечето пациенти, с инцидентно установена туморна маса на надбъбреците, трябва да бъдат изследвани за PPGL. Би трябвало да обмисли и тестване на членовете на фамилията на болните.

Индикации за биохимичен скрининг за феохромоцитом или симпатиков параганглиом:

- пароксизмални белези или симптоми, насочващи към излишък на катехоламини

- парадоксални стойности на АН към медикаменти, хирургична интервенция или анестезия

- резистентна хипертония

- инцидентно установена туморна маса на надбъбреците (с или без хипертония)

- предходна диагноза на феохромоцитом или параганглиом (с годишен биохимичен скрининг за установяване на рецидив)

- наследствена предиспозиция за феохромоцитом или параганглиом

- синдроми, насочващи към свързан с феохромоцитом наследствен синдром

Биохимичното изследване трябва да предхожда образната диагностика, тъй като само установяването на излишък от катехоламини може да оправдае скъпите образни изследвания.

Първоначално трябва да се измери нивото на свободните плазмени катехоламини или уринната фракция на метадреналините. Тъй като те са с много висока чувствителност, нормалните им стойности изключват наличието на PPGL с достатъчна сигурност.

Няма съществена разлика в плазмените или 24-часовите уринни тестове, особено що се отнася до течната хроматография с тандемна мас-спектрометрия. От друга страна, повишените стойности не винаги са специфични за наличието на PPGL и не могат да се използват за потвърждение на диагнозата.

Други биохимични тестове, като нивата на плазмени и уринни катехоламини, ванилбадемова киселина или хромогранин А в урината, имат по-малка диагностична стойност, в сравнение със свободните плазмени и уринни фракционирани мета-адреналини.

При интерпретирането на резултатите трябва да се имат предвид няколко фактора. Необходимо е да се оцени наличието на съпътстващо заболяване, свързано с повишена симпатикова активност, като сърдечна недостатъчност, бъбречна недостатъчност и хипогликемия.

Повишената симпатикова активност може да доведе до фалшиво позитивни резултати и да намали предиктивната стойност на позитивните резултати от биохимичните тестове.

За намаляване на този риск е необходимо кръвните проби да се вземат от интравенозна канюла, след като пациентът е бил в легнало положение за поне 30 min. Друг вариант е измерване на метадреналините в 24-часова урина като алтернативен тест.

Някои медикаменти могат да дадат фалшиво позитивни резултати, поради аналитични или фармако-физиологични взаимодействия. В това отношение, течната хроматография с тандемна мас-спектрометрия са по-специфични, в сравнение с течната хроматография с електрохимични тестове за идентифициране.

За постигането на оптимална диагностична стойност, всяка лаборатория трябва да установи референтни стойности на плазмени свободни и 24-часови фракционирани метадреналини, като се има предвид възрастта и пола на пациентите.

Например, горните гранични стойности на плазмения свободен норметадреналин са по-високи при по-възрастни пациенти. Подобен ефект не е установен за метадреналин или метокситирамин.

Ако стойностите на свободните плазмени или фракционирани метадреналини в 24-часова урина при симптоматични пациенти са в рамките на нормата, диагнозата PPGL трябва да се изключи.

Стойности на свободните плазмени метадреналини над три пъти над горната граница на нормата, или стойности на фракционираните метадреналини в 24-часовата урина над два пъти над нормата, имат висока предиктивна стойност за наличието на PPGL. В тези случаи, честотата на фалшиво позитивните резултати е много ниска и може да се продължи с извършването на образна диагностика.

Трябва да се има предвид, че пациенти, обект на интензивно лечение, често пъти са с фалшиво позитивни резултати. В тези случаи трябва да се изключат заболявания или съпътстващи състояния, които са свързани със стрес-медиирана повишена симпатикова активност.

4. Терапия. Необходим е изборът на оптимална фармакологична терапия за блокиране на ефектите на освободените катехоламини с цел нормализиране на АН, сърдечната честота, загубата на течности и превенцията на интраоперативни хипертензивни кризи.

Phenoxybenzamine е неселективен, обратим, некомпетитивен дългодействащ алфа-рецепторен блокер. Той намалява флуктуациите в АН, степента на вазоконстрикция и профилактира интраоперативните хипертонични кризи. Нежелани странични ефекти на медикамента са постурална хипотония с рефлекторна тахикардия, световъртеж, синкоп и назална конгестия.

Селективните, компетитивни, краткодействащи алфа1-блокери като doxazosin, prazosin и terazosin се предпочитат от някои поради по-малката рефлекторна тахикардия и намалената честота на следоперативна хипотония, в сравнение с phenoxybenzamine.

След постигането на оптимална алфа-блокада, могат да се приложат бета-блокери за повлияване на индуцираните от катехоламини тахиаритмии. Бета-блокерите (BB) не трябва да се прилагат самостоятелно (без алфа-блокери), тъй като това може да влоши индуцираната от адреналин вазоконстрикция. Най-често използваните бета-блокери са неселективните (propranolol) и кардиоселективните бета-1 блокери (atenolol, metoprolol).

Блокерите на калциевите канали (ССB) са втора линия терапия антихипертензивни медикаменти в тези случаи. Те блокират медиирания от калций инфлукс на норадреналин в гладката мускулатура на кръвоносните съдове и спомагат за контролирането на хипертонията и тахиаритмиите.

Освен това, те профилактират индуцирания от катехоламини коронарен съдов спазъм. Най-често използваните медикаменти от тази група са: amlodipinе (10-20 mg); nicardipine (60-90 mg); nifedipine SR (30-90 mg) и verapamil ER (180-540 mg).

II. Първичен алдостеронизъм

1. Етиология. При първичния алдостеронизъм, продукцията на алдостерон надвишава необходимите нива, което води до повишена натриева реабсорбция чрез амилорид-чувствителните епителни натриеви канали в дисталния нефрон.

Това от своя страна е свързано с хипертония и супресия на системата ренин-ангиотензин II. Загубата чрез урината на калий и водородни йони, които се заменят за натрий в дисталния нефрон, може да доведе до хипокалиемия и метаболитна алкалоза.

В миналото смятано за рядко заболяване, което не заслужава изследване при пациенти с хипертония, освен ако не са и с хипокалиемия, днес първичният алдостеронизъм се определя като най-честата, потенциално лечима форма на вторична хипертония, която е с честота 5-10% от хипертензивните пациенти, повечето от които са нормокалиемични.

При резистентната форма на хипертония, честотата на първичен алдостеронизъм е около 20%. Заболяването обикновено се развива в средна възраст (30-60 години).

2. Клинична картина. Стойностите на АН могат да варират в широки граници при алдостерон-продуциращ аденом или билатерална адренална хиперплазия.

При фамилен хипералдостеронизъм тип I, хипертонията често се развива по-късно, особено при жени, макар че може да се прояви рано и то с тежки форми, водещи до ранна смърт, най-често в резултат на хеморагичен инсулт. Фамилен скрининг при фамилен хипералдостеронизъм тип I и II разкрива разнообразен фенотип, като част от пациентите са нормотензивни.

По-малко от 25% от пациентите, диагностицирани с първичен алдостеронизъм, и по-малко от половината с алдостерон-продуциращ аденом са хипокалиемични. При тях, първичният хипералдостеронизъм трудно се разграничава от есенциалната хипертония, освен ако не се измерят стойностите на ренин и алдостерон.

Ако е налице хипокалиемия, тя може да е съпроводена от никтурия, полиурия, мускулна слабост, крампи, парестезия и/или палпитации. При заболяването е увеличена честотата на обструктивна сънна апнея (ОСА).

По време на бременност, хипертонията и другите симптоми могат да се подобрят или да се влошат. Подобрението се дължи на антиминералкортикоидните ефекти на високите циркулиращи нива на плацентарен прогестерон, който антагонизира действието на алдостерон на ниво минералкортикоидни рецептори.

3. Скрининг за първичен алдостеронизъм трябва да се обмисли при всички пациенти с хипертония, тъй като повишеното АН при заболяването се повлиява ефективно със специфично лечение срещу повишените нива на алдостерон.

Унилатералната лапароскопска адреналектомия при унилатерални форми на заболяване води до излекуване на хипертонията при 50-60% от случаите и до сигнификантно подобрение на състоянието.

Доказано е, че излишъкът от алдостерон нанася директно увреждане (възпаление, ремоделиране и фиброза) на сърдечносъдовата и бъбречната тъкан, и индуцира неблагоприятни метаболитни промени, което отчасти е независимо от ефектите му върху АН.

Като резултат, честотата на нежелани сърдечносъдови събития (ритъмни нарушения, миокарден инфаркт, инсулт и сърдечносъдова смърт) е по-висока от тази при пациенти с есенциална хипертония при аналогични стойности на АН.

Стандартите на Endocrine Society препоръчват изследване за първичен алдостеронизъм в следните случаи:

- пациенти с продължително повишено АН >150 mmHg систолно и/или >100 mmHg диастолно

- хипертония (АН >140/90 mmHg), резистентна на три конвенционални антихипертензивни медикамента, включително диуретик

- контролирано АН (АН <140/90 mmHg) с четири или повече антихипертензивни медикамента

- хипертония и спонтанна или индуцирана от диуретици хипокалиемия

- АХ и ОСА

- хипертония и надбъбречна туморна маса

- хипертония и фамилни данни за ранно развила се хипертония или мозъчносъдов инцидент в млада възраст (<40 години)

Тъй като малка част (около 20%) от пациентите с първичен алдостеронизъм са хипокалиемични, измерването на плазмения калий няма чувствителност като скринингов тест.

При наличието на хипокалиемия (особено, ако не е провокирана от прием на диуретици), плазмените нива на калий служат за важен белег за наличието на заболяването.

Съотношението алдостерон/ренин (ARR) е най-важният скринингов тест. Той е по-специфичен от измерването на ренин и по-чувствителен от плазмените нива на калий или алдостерон. Отношението се увеличава преди стойностите на алдостерон или плазмен калий да излязат извън референтните граници.

Преди измерването на ARR, диуретиците (и други медикаменти, които биха повлияли изследването, като инхибитори на PAAC или бета-блокери) трябва да се спрат за поне четири седмици. За поддържане на контрола на АН е необходимо да се използват лекарствени средства с минимален ефект върху резултата, като verapamil със забавено освобождаване (с или без hydralazine) и prazosin.

Ако не е възможно да се спре терапията на пациента, тя трябва да се има предвид при интерпретиране на резултата. Например, повишено съотношение на ARR при болни, приемащи диуретик, АСЕ инхибитор, ангиотензин рецепторен блокер (ARB) или дихидропиридинов СCВ, ще направи диагнозата на първичния алдостеронизъм много вероятна.

ARR трябва да се приема като скринингов тест и трябва да се измери повече от един път преди вземане на решението за супресионен тест за окончателно потвърждаване или отхвърляне на диагнозата.

Макар че референтните стойности на алдостерон варират в различните лаборатории, плазмени концентрации >0.28 nmol/l с плазмена активност на ренина <1 ng/ml/час би трябвало да потвърди теста.

4. Терапия. Медикаментозно лечение трябва да се приложи при всички пациенти с двустранно заболяване. Освен това, лекарствената терапия е вариант на лечение при пациенти с едностранно заболяване, които не подлежат на оперативно лечение. Установено е, че болните с идиопатичен хипералдостеронизъм по-често се нуждаят от комбинирана терапия, отколкото тези с продуциращи алдостерон аденоми.

Основна терапия на първичния хипералдостеронизъм е spironolactone (компетитивен алдостеронов рецепторен антагонист) в начална дозировка от 12.5-25 mg дневно. През първите няколко седмици от началото на неговия прием е необходимо да се проследят стойностите на АН и серумният калий. Spironolactone трябва да се титрира постепенно до постигането на контрол на АН и максимална доза от 100 mg дневно.

Eplerenone е селективен алдостерон-рецепторен антагонист, с по-малко нежелани странични ефекти от spironolactone, но с по-висока цена. Поради минимален афинитет към рецепторите за андрогени, естрогени и прогестерон, eplerenone не води до значителни андрогенни ефекти като гинекомастия.

CCВ могат да намалят секрецията на алдостерон и са с променлив успех за понижение на АН. АСЕ инхибиторите също повлияват ефективно АН в тези случаи. ARB могат да се прилагат като допълнителна терапия и са по-ефективни при идиопатичен хипералдостеронизъм, отколкото при алдостерон-продуциращ аденом.

III. Други форми на излишък на минералкортикоиди

А. Вродената адренална хиперплазия представлява група от автозомно рецесивни нарушения, предизвикани от ензимни дефекти в надбъбречната стероидогенеза, която води до намалена секреция на кортизол. Липсата на инхибиторна обратна връзка от кортизола към хипоталамуса и хипофизата предизвиква повишено отделяне на прекурсори на кортизола на ниво преди ензимния дефект.

В около 90% от случаите се касае за дефицит на 21-хидроксилаза, което не води до хипертония. Дефицитът на 11бета-хидроксилаза (CYP11W1, P450c11) или 17алфа-хидроксилаза (CYP17, P450c17) предизвиква хипертония и хипокалиемия поради повишена секреция на минералкортикоида деоксикортикостерон (DOC).

Минералкортикоидните ефекти на повишените циркулиращи нива на DOC намаляват секрецията на ренин и алдостерон. Тези мутации са автозомно-рецесивни и обикновено се диагностицират в детска възраст. Частичните ензимни дефекти могат да предизвикат хипертония при възрастни пациенти.

1. Дефицитът на 11бета-хидроксилаза е причина за около 5% от всички случаи на вродена адренална хиперплазия с честота около 1/100 000. Открити са повече от 40 мутации на CYP11B1 (генът, кодиращ 11бета-хидроксилазата). Най-висока честота на тези мутации са открити при сефаратските евреи в Мароко.

Нарушената конверсия на DOC до кортикостерон води до високи нива на DOC и 11-деоксикортизол, а оттам - до повишени нива на надбъбречни андрогени. Момичета с вродена адренална хипер-плазия са с хипертония, хипокалиемия, акне, хирзутизъм и маскулинизация.

При момчетата, дефицитът на 11бета-хидроксилаза се проявява с хипертония, хипокалиемия и псевдоранен пубертет. Около две трети от засегнатите пациенти са с лека и умерена хипертония.

Скрининг за заболяването трябва да се извърши при деца и подрастващи, които са с хипертония, спонтанна хипокалиемия и ниски нива на алдостерон и ренин. Най-суспектни са момичета с маскулинизация и момчета с псевдоранен пубертет.

Първоначалните изследвания включват DOC, 11-деоксикортизол, андростенедион, тестостерон и дехидроепиандростенедион сулфат (DHEA-S), всичките са повишени над горните граници на нормата.

2. Дефицитът на 17алфа-хидроксилазата е много рядка причина за вродена адренална хиперплазия (около 1/1 000 000 живородени). Ензимът е важен за синтеза на кортизол и гонадни хормони, а дефицитът му води до намалена продукция на кортизол и полови хормони.

Мъжете с генотип 46XY са или с псевдохерматофродизъм или фенотипно са жени, а жените с генотип 46 XX са с първична аменорея. По тази причина тази група болни могат да не са обект на медицинско наблюдение до настъпването на пубертета.

На скрининг подлежат деца и подрастващи с хипертония и спонтанна хипокалиемия, които са с ниски нива на алдостерон и ренин. Вероятността за тази мутация е най-висока при наличието на първична аменорея и псевдохермафродизъм.

Първоначалните изследвания включват измерване на кръвните нива на андростенедион, тестостерон, DHEA-S, 17-хидроксипрогестерон, алдостерон и кортизол - като всичките трябва да са или с ниски нива, или в долната четвърт на референтните граници. Плазмената концентрация на DOC и кортикостерона (предшественици на алдостерона) трябва да са над горната референтна граница.

В. Деоксикортикостерон (DOC)-продуциращ тумор. Тази група адренални тумори е много рядка. Част от неоплазмите ко-секретират андрогени и естрогени, в допълнение към DOC, което води до маскулинизация при жените и феминизация при мъжете.

Типичната клинична картина е с внезапно развила се хипертония, свързана с хипокалиемия, ниски нива на алдостерон и ренин. Няма специфична възрастова група, при която честотата на заболяването да е най-висока.

На скрининг подлежат всички пациенти с хипертония, спонтанна хипокалиемия, ниски нива на алдостерон и ренин. Диагнозата се потвърждава при високи нива на DOC или уринен тетрахидродеоксикортикостерон и голяма туморна маса на компютърната томография (CT). При тези пациенти секрецията на алдостерон обикновено е потисната.

С. Първичната кортизолова (глюкокортикоидна) резистентност е рядък фамилен синдром, при който има повишена секреция и плазмена концентрация на кортизол, без данни за синдром на Cushing. Първичната кортизолова резистентност се дължи на генетични дефекти в глюкокортикоидния рецептор и в стероидния рецепторен комплекс.

Клинично, заболяването се проявява с хипокалиемична алкалоза, хипертония, повишена плазмена концентрация на DOC и увеличена надбъбречна секреция на андроген. Хипертонията и хипокалиемията се дължат на комбинираните ефекти на излишъка на DOC и повишена концентрация на кортизол при минералкортикоидните рецептори.

На скрининг за заболяването подлежат пациенти (основно деца), които са с хипертония, спонтанна хипокалиемия и ниски нива на алдостерон и ренин. Първоначалните тестове включват измерване на кръвните нива на кортизол, DOC, 11-деоксикортизол, андростенедион, тестостерон и DHES-S - обикновено всичките са над горната граница на референтните стойности.

Освен това, 24-часовата уринна екскреция на кортизол е над горните граници на нормата и серумния ACTH не е подтиснат.

IV. Вторичен алдостеронизъм и реноваскуларна хипертония

1. Етиология. Вторичният хипералдостеронизъм отразява патологично повишени нива на алдостерон в резултат на активирането на системата ренин-ангиотензин-алдостерон (RAAS), като реноваскуларната хипертония е една от формите на заболяването.

Други състояния, свързани с вторично повишение на алдостерон, са инфаркт на бъбрека, дехидратация (с или без приложение на диуретици), бъбречна хипоперфузия в резултат на сърдечна или чернодробна недостатъчност, първична продукция на ренин от юкстагломеруларен тумор.

Вторичният хипералдостеронизъм, който се дължи на дехидратация, сърдечна или чернодробна недостатъчност, обикновено не е свързан с хипертония.

Повечето проучвания за реноваскуларно заболяване се фокусират върху честотата на стеноза на бъбречната артерия. Разликата е важна, защото бъбреците толерират известна степен на съдова оклузия при наличието на клинични прояви.

Честотата на реноваскуларна хипертония е значително по-малка от тази при стеноза на бъбречната артерия. Според някои автори, диагнозата на реноваскуларна хипертония зависи от намаление на АН след технически успешна реваскуларизация или отстраняване на засегнатия бъбрек.

Повечето случаи на стеноза на бъбречната артерия се дължат на атеросклеротично заболяване (около 85%) или на фибромускулна дисплазия (около 15%). Честотата на атеросклеротичната стеноза на бъбречната артерия се повишава с възрастта. По данни от различни популационни проучвания, тя достига 6.8% при хора >65 години с над 60% стеноза.

При извършването на ангиографии за други атеросклеротични заболявания е установено, че 14-33% от пациентите имат различно изразена по степен стеноза на бъбречната артерия.

По подобен начин, образни изследвания при потенциални донори на бъбрек за трансплантация установяват, че 3-5% от здравите хора имат някаква степен на фибромускулна дисплазия.

Колко често тези лезии водят до реноваскуларна хипертония не е ясно, но се предполага, че 1-5% от болните с хипертония имат някакъв компонент на заболяването.

2. Клинична картина. Реноваскуларното заболяване активира RAAS и води до ускорена/малигнена хипертония, нарушена сърдечна функция, циркулаторна конгестия (епизоди на белодробен застой), паренхимно бъбречно заболяване с необратимо увреждане на бъбречната функция.

3. Диагноза. Образната диагностика включва дуплекс ултразвуково изследване на бъбречната артерия за пикова систолна скорост, която има чувствителност над 85% и специфичност около 92% за атеросклеротично заболяване с над 60% оклузия на лумена. СТ ангиография има чувствителност над 90% и специфичност от 97%, които са подобни на катетърната ангиография и MRI ангиографията с висока резолюция.

4. Терапия. Реноваскуларната хипертония често е рефрактерна на медикаментозна терапия. Тъй като ендоваскуларната дилатация на бъбречната артерия или оперативната реваскуларизация са с много добри резултати, те са средство на избор (дефинитивна терапия) и се предпочитат пред доживотната антихипертензивна лекарствена терапия.

При всички случаи, преди инвазивна или оперативна интервенция е необходимо постигането на контрол на АН. При реноваскуларна хипертония могат да се приложат всички класове антихипертензивни медикаменти, но най-ефективни са АСЕ инхибиторите, които намаляват индуцираната от исхемия повишена продукция на ангиотензин. Тъй като хипертонията може да е зависима от ангиотензин II, е уместно прилагането на инхибитори на ренина или на ARB.

АСЕ инхибиторите намаляват значително кръвотока при стенотични промени в бъбрека. По тази причина, при пациенти с единичен бъбрек или с двустранна стеноза на бъбречните артерии, АН може да намалее рязко, което влошава бъбречната функция. Макар че това влошаване обикновено е обратимо след преустановяване на приема на медикаментите, АСЕ инхибиторите трябва да се избягват преди провеждането на дефинитивна терапия.

Към момента има по-малък клиничен опит с ARB, но те постигат сходна на АСЕ инхибиторите ефикасност в експериментални модели.

Пациенти с реноваскуларна хипертония, които са на терапия с АСЕ инхибитори/ARB, трябва да имат мониторирани нива на серумния креатинин, като лечението трябва да се преустанови, ако нивата на креатинина се повишат значително.

При болни без сигнификантно хемодинамично заболяване на бъбречната артерия се счита, че нива на серумния креатинин </=35% над горната граница на нормата при терапия с АСЕ инхибитори или ARB са приемливи, освен ако не е налице хиперкалиемия.

В лечението могат да се използва ВВ и диуретици, като последните обикновено се комбинират с АСЕ инхибитори. Диуретиците увеличават отделянето на течности и натрий, като по този начин елиминират обемно-медиирания компонент на реноваскуларната хипертония.

CCВ могат да осигурят добър контрол на хипертонията с по-малко нарушение на функцията на исхемичния бъбрек, в сравнение с АСЕ инхибиторите. За краткосрочно повлияване на малигнената хипертония преди оперативно лечение, могат да се използват nitroprusside или phenoxybenzamine.

Eplerenone блокира селективно алдостерона на ниво на минералкортикоидните рецептори едновременно в епителната (бъбрека) и неепителната тъкан (сърце, кръвоносни съдове и мозък), като намалява АН и натриевата реабсорбция. Обикновено се прилага в доза 50 mg дневно, която може да се увеличи до 100 mg дневно.

V. Други ендокринни нарушения, свързани с хипертония

А. Синдром на Cushing

1. Етиология. Ятрогенният синдром на Cushing (CS) е сравнително чест, докато ендогенният е рядък с честота по-малка от 1/1 000 000. Ексесивната секреция на ACTH от хипофизен тумор е причина за ендогенния CS в 85% от случаите и се нарича „болест на Cushing”. Болестта на Cushing е пет пъти по-честа при жените, отколкото при мъжете, и има най-висок пик във възрастта 20-50 години.

Ектопичните секретиращи ACTH неоплазми и ACTH-зависимите форми на CS (адренален аденом, адренален карцином и адренална нодуларна хиперплазия) са причина за 15% от ендогенните случаи на заболяването.

2. Клинична картина. Типичните белези и симптоми на CS включват: наддаване на телесно тегло с централно затлъстяване; овално лице и плетора; натрупване на супраклавикуларна и дорзоцервикална мастна тъкан; лесно нараняване; тънка кожа; трудно заздравяване на рани; пурпурни стрии; проксимална мускулна слабост; емоционални и когнитивни промени; хирзутизъм; хиперадрогенизъм; остеопения и остеопороза; нарушен глюкозен толеранс и диабет; полиурия; хиперлипидемия; опортюнистични и гъбни инфекции; менструална дисфункция с нарушена репродуктивна функция; нефролитиаза.

Хипертония се развива при 75-80% от болните със CS. Основните механизми за развитието на повишено АН са повишена продукция на DOC, увеличена пресорна чувствителност към ендогенните вазоконстриктори (адреналин, ангиотензин II), повишен сърдечен дебит, активиране на RAAS поради повишена чернодробна продукция на ангиотензиноген и кортизолова активация на минералкортикоидните рецептори.

Хипертонията при CS корелира във висока степен с продължителността на хиперкортизолизма и е резултат от взаимодействието на няколко патофизиологични механизми, регулиращи плазмения обем, периферното съдово съпротивление и сърдечния дебит, всичките от които са повишени.

Глюкокортикоидите предизвикват хипертония чрез няколко механизма: вътрешна минералкортикоидна активност; активиране на RAAS; увеличение на вазоактивните субстанции; супресия на вазодилататорната система. Освен това, глюкокортикоидите имат известен хипертензивен ефект върху сърдечносъдовата регулация чрез глюкокортикоидни и минералкортикоидни рецептори в ЦНС.

Хипертонията при CS обикновено отзвучава след оперативно отстраняване на тумора, но при някои пациенти се налага медикаментозна антихипертензивна терапия. Тиазидните диуретици и furathril трябва да се избягват, като се предпочита адренергична блокада и CCВ. С добър антихипертензивен ефект са минералкортикоидните рецепторни антагонисти, ARB и АСЕ инхибиторите.

Относително селективният глюкокортикоиден рецепторен антагонист mife pristone намалява стойностите на повишеното АН при CS. Невромодулаторни средства, като серотониновите инхибитори cyproheptadine и ritanserin, валпроична киселина, допаминови агонисти и аналози на соматостатина могат да имат известен ефект.

Лечението на хипертонията при CS остава значително предизвикателство, тъй като успешното й повлияване е директно свързано с намаление на заболеваемостта и смъртността от заболяването.

3. Диагноза. Стандартните лабораторни тестове разкриват хипергликемия, хиперлипидемия, хипокалиемия и левкоцитоза с релативна лимфопения. Минералкортикоидната продукция обикновено е нормална при ендогенен CS; алдостерон и ренин са в границите на нормата или са понижени, а нивата на DOC са нормални или леко повишени. Алдостерон, DOC и половите стероиди могат да са повишени при надбъбречни карциноми.

В. Тиреоидна дисфункция

1. Хипертиреоидизмът е по-чест при жени с честота 0.5-1%. Най-честите причини включват болестта на Graves, токсичната мултинодуларна струма, токсичен аденом и тиреоидит. Към момента няма данни за честотата на хипертиреоидизма при пациенти, диагностицирани с хипертония.

Клиничната картина се определя от циркулиращите нива на тиреоидни хормони, които взаимодействат със съответните рецептори в периферните тъкани. Пациентите с тиреотоксикоза имат тахикардия, висок сърдечен дебит, увеличен ударен обем, намалено периферно съдово съпротивление и повишено систолно АН.

Клиничната картина може да се доминира от загуба на телесно тегло (въпреки повишения апетит), липса на толеранс към топлина, мускулна слабост и хиперхидроза. Освен това, пациентите с болест на Graves могат да имат доминиращи симптоми, свързани с тиреоидна офталмопатия.

Диагнозата на заболяването включва измерване на кръвните концентрации на тиреоид-стимулиращия хормон (TSH) и свободния тироксин. Освен подробна анамнеза, физикалният преглед включва измерване на пулса, АН, дихателната честота, телесното тегло и палпиране на щитовидната жлеза.

Първоначалната терапия на хипертонията при хиперпаратиреоидизъм включва ВВ за повлияване на повишеното АН, тахикардията и тремора. Специфичното лечение на заболяването се състои от антитиреоидни медикаменти, радиоактивен йод и оперативна интервенция.

2. Хипотиреоидизъм. Честотата на субклиничния хипотиреоидизъм варира между 4.3 и 8.5%, а честотата на клинично изявеното заболяване - между 0.3 и 0.4%. Честотата на хипертония (обикновено диастолна) е повишена три пъти при пациенти с хипотиреоидизъм и представлява около 1% от случаите на диастолна хипертония в общата популация.

Механизмите на повишено АН включват повишено системно съдово съпротивление и увеличен екстрацелуларен обем. Липсват данни за честотата на хипотиреоидизма при пациенти, диагностицирани с хипертония.

Основните патологични механизми за хипертония при хипотиреоидизъм са:

- повишено съдово съпротивление. Хипотиреоидизмът и дефицитът на Т3 са свързани с периферна вазоконстрикция и повишена артериална ригидност. Артериалната ригидност е важен фактор за атеросклероза и за промяна в еластичността на артериалната стена.

Доказано е, че адекватната заместителна терапия с тиреоидни хормони успешно намалява стойностите на АН, което доказва вторичната причина за хипертония при пациенти с хипотиреоидизъм.

- бъбречна дисфункция. Дефицитът на тиреоидни хормони е свързан с влошаване на бъбречната функция, което се дължи предимно на сърдечносъдовите ефекти на дефицита на Т3, отколкото на автоимунни механизми.

Понижените нива на тиреоидни хормони намаляват размера на бъбреците. Клирънсът на водата и степента на гломерулна филтрация са намалени в резултат на намален сърдечен дебит, което води до дилуционна хипонатриемия.

При хипотиреоидизъм, като усложнение, е налице протеинурия с нефротичен синдром. Увреждането на гломерулите и тубулите може да е резултат на автоимунни процеси при тиреоидит на Hashimoto.

- промени в циркулиращия обем. Задръжката на вода и натрий при тежък хипотиреоидизъм е свързана с нисък осмолалитет на екстрацелуларната течност. Болните имат значителни промени в обема на телесните течности и повишена чувствителност на натрий.

- хормонални промени. Тиреоидните хормони предизвикват бета-адренергичен отговор чрез увеличение на бета-адренорецепторите, които са с противоположно на алфа-адренергичните рецептори действие.

При хипотиреоидизъм, плътността на алфа1-адренорецепторите в кръвоносните съдове е повишена, докато тази на бета-адренорецепторите е намалена. Алфа1-адренорецепторите отговарят основно за гладкомускулната контракция в кръвоносните съдове (вазоконстрикция), докато бета-адренорецепторите предизвикват нисък сърдечен дебит, повишена секреция на ренин от бъбреците, намалена липолиза и анаболизъм в скелетните мускули.

- ендотелна дисфункция. Ефектите на тиреоидните хормони върху кръвоносните съдове се медиират от съдовата система ренин-ангиотензин, която продуцира ангиотензин II.

Биологичното действие на ангиотензин II се извършва чрез свързването му с AT1 и АТ2 рецепторите. Развитието на вазоконстрикция може да отразява отсъствието на вазодилататорен ефект на Т3, или да е резултат на повишени нива на циркулиращ норадреналин, както и повишени АТ1 при намалени АТ2 рецептори в кръвоносните съдове.

Пациентите с хипотиреоидизъм и хипертония се характеризират с ниски нива на плазмена активност на ренина, ниски нива на ангиотензин и повишени стойности на вазопресин. От друга страна, дефицитът на тиреоидни хормони е свързан с намаление на степента на гломерулна филтрация и бъбречен кръвоток, което индуцира по-ниски нива на АН.

Измерването на серумния TSH и на свободния тироксин са в основата на точната диагноза. При първичен хипотиреоидизъм, серумната концентрация на TSH е над референтните граници и кръвната концентрация на свободния тироксин е обикновено под долната референтна граница.

При централен хипотиреоидизъм в резултат на хипоталамусна или хипофизна дисфункция, серумната концентрация на TSH е непропорционално ниска спрямо ниските нива на свободен тироксин.

Терапията на дефицита на тиреоидни хормони намалява стойностите на АН при две трети от пациентите с хипертония и ги нормализира при останалата една трета. Синтетичният levothyroxine е средство на избор при лечението на хипотиреоидизма.

C. Хиперкалциемия и първичен хиперпаратиреоидизъм

1. Етиология. Най-честата причина за хиперкалциемия е първичният хиперпаратиреоидизъм (PHPT). Честотата на заболяването е 0.2% (при жени) и 0.09% (при мъже), като тя се увеличава с напредването на възрастта.

Хиперкалциемията е свързана с повишена честота на хипертония, която варира между 10 и 60%. Към момента няма данни за честотата на PHPT при пациенти, диагностицирани с хипертония.

2. Клинична картина. Повечето болни с PHPT са асимптоматични. Заболяването може да се прояви със симптоми, предизвикани от хроничната хиперкалциемия (като полиурия и полидипсия), запек, остеопороза, нефролитиаза, пептична язва и хипертония.

PHPT е свързан с повишен риск за артериална хипертония, който е по-висок от този в общата популация, независимо от възраст-та. Механизмът на хипертония не е ясен, тъй като няма директна връзка с повишените нива на паратиреоидния хормон (PTH) или на калций. Хипертонията, свързана с хиперпаратиреоидизъм, може да се прояви като усложнение на индуцираното от хиперкалциемия бъбречно увреждане.

Патофизиологичните връзки на хиперпаратиреоидната хипертония са все още обект на изследване, но се предполага наличието на три основни механизма:

- установено е, че при хипертензивни пациенти с PHPT е налице увеличен пресорен отговор, предизвикващ вазоконстрикция чрез RAAS и повишена симпатикова активност

- значително по-усилен пресорен отговор на сърдечносъдовата система към норадреналин, макар че циркулиращите нива на норадреналин са само леко повишени или нормални при всички пациенти с PHPT. Предполага се, че тази повишена сърдечносъдова реактивност към норадреналин се дължи на функционални или структурни промени в стените на кръвоносните съдове.

- структурните промени в кръвоносните съдове могат да са причина за повишено АН при PHPT, но те могат да са и резултат от продължителна хипертония, хиперкалциемия или метаболитни промени, свързани със заболяването (дислипидемия, диабет)

При болни с PHPT често се установява левокамерна хипертрофия, което най-вероятно се дължи предимно на повишената секреция на PTH, а не на хипертонията. Някои проучвания сочат, че успешна паратиреоидектомия може да доведе до обратимост на левокамерната хипертрофия дори при пациенти с нормални стойности на АН в покой.

3. Скрининг за заболяването трябва да се извърши при всички пациенти с хипертония и хиперкалциемия.

4. Диагнозата се потвърждава чрез измерване на серумния PTH и 24-часовата уринна екскреция на калций. Стойностите на калция в урината са необходими за изключване на фамилна хипокалциурична хиперкалциемия.

5. Лечението на заболяването е оперативно, като повишените стойности на АН могат и да не спаднат след успешна паратиреоидектомия

D. Акромегалия. Акромегалията е рядко заболяването с честота 40-70 случая на един милион души. Ефектите на продължително повишените стойности на растежен хормон предизвикват разрастване на костите и меките тъкани, прогресивна дентална малоклузия, дегенеративен артрит, нисък тембър на гласа, хиперхидроза, мазна кожа, периневрална хипертрофия с притискане на нерви (синдром на карпалния тунел), сърдечна дисфункция и хипертония.

Хипертонията е важно усложнения на акромегалията, тъй като повишава заболеваемостта и смъртността. Честотата на повишено АН е около 35% (18-60%) и е по-висока от тази в общата популация. Намалението на АН след редуциране на нивата на растежен хормон и на инсулино-подобния растежен фактор-1 (IGF-1) предполага наличието на патологична връзка.

Точните механизми за развитие на хипертония при акромегалия не са напълно ясни, но се предполагат няколко механизма. Наличните експериментални и клинични данни сочат за анти-натриуретично действие на растежния хормон.

Акромегалията често се съчетава с инсулинова резистентност и хиперинсулинемия, които могат да индуцират хипертония чрез стимулиране на натриевата абсорбция в бъбреците, задръжка на течности и повишаване на симпатиковата активност. Акромегалната кардиомиопатия също може да допринася за повишеното АН и да влоши съществуваща хипертония.

Пациенти с хипертония, които трябва да се изследват за акромегалия са тези, при които са установени инцидентно тумори на хипофизата и характерните симптоми на заболяването, или такива които имат някои свързани заболявания (ОСА, диабет тип 2, тежък артрит, синдром на карпалния тунел, хиперхидроза и хипертония).

Хипертонията в резултат на акромегалия, се лекува най-ефективно чрез намаляване на стойностите на растежния хормон. Ако не е възможно оперативно лечение, хипертонията се повлиява добре от диуретична терапия.

Е. Обструктивна сънна апнея. ОСА представлява частична (хипопнея) или пълна апнея в резултат на обструкция на дихателните пътища по време на сън. Тя се характеризира с нарушения на съня, интермитентна хипоксия и хиперкапнея, и промени в интраторакалното налягане.

ОСА предизвиква различни негативни ефекти, които включват ендотелна дисфункция, възпалителни реакции, оксидативен стрес, съдова ригидност, стимулиране на RAAS, метаболитни нарушения, промени в сърдечната структура и повишена симпатикова активност.

Смята се, че около 20% от възрастните имат поне лека степен на ОСА (индекс апнея-хипопнея 5-14 на час), а около 7% са с тежка ОСА (индекс апнея-хипопнея >15 на час).

Заболяването е три пъти по-често при мъжете, отколкото при жените, макар че честотата на ОСА се повишава при жени в периода на менопауза. Между 60 и 80% от пациентите с ОСА са с наднормено тегло/затлъстяване и диабет тип 2.

ОСА е свързана във висока степен с развитието на хипертония и особено с формите, които са резистентни на терапия. Около 50% от хората с ОСА са с хипертония, а 30-40% от болните с хипертония имат различна по тежест ОСА. ОСА е особено честа при пациенти с резистентна на терапия хипертония (70-90%).

Установена е положителна корелация между нивата на алдостерон и тежестта на ОСА при болни с резистентна хипертония. Смята се, че диуретичната терапия (включително антагонисти на минералкортикоидните рецептори) може да намали тежестта на ОСА при наличието на резистентна хипертония.

При ОСА е повишена честотата на хипертония, сърдечни заболявания, предсърдно мъждене, предходен инсулт, гастроезофагеален рефлукс, сексуална дисфункция, депресия и паническо разстройство.

При здрави хора, АН по време на сън спада с 10-20% спрямо нивата при будно състояние. Липсата на подобно намаление (nocturnal dip) e свързано директно с епизодите на дълбок сън и в обратна връзка с епизодите на фрагментиране на съня. Поради това, от особен интерес са патофизиологичните механизми при хора с различни вариации на АН през нощта (dippers, non-dippers, risers и super-dippers).

Липсата на намаление на АН през нощта (non-dipping) е често при пациенти с хипертония и може да се дължи на промени в автономната функция на нервната система, застойна сърдечна недостатъчност, хронично бъбречно заболяване и ОСА. При болни с ОСА, 24-часовото измерване на АН показва, че нощният профил на АН е сходен с този на болни с хипертония (non-dipping).

Основните патологични механизми, водещи до non-dipping състояние през нощта при пациенти с ОСА, са: хиперкапнея, фрагментиране на съня, повишена симпатикова активност, хеморефлексна активация, повишен периферен съдов тонус (нощна хипертония).

За последващите сърдечносъдови усложнения допринасят повишена тромбоцитна активация, обструктивна кардиомиопатия, ритъмни нарушения, миокардна исхемия с риск за миокарден инфаркт, хеморагичен и исхемичен инсулт.

Най-ефективното лечение за преодоляването на обструкцията на дихателните пътища е терапията с продължително позитивно налягане в дихателните пътища (СРАР). Това лечение редуцира стойностите на АН, намалява нощния симпатиков тонус, потиска пиковете на АН и подобрява сърдечносъдовата прогноза. Предимствата са по-изразени при пациенти с тежки форми на заболяването, но те зависят от изходните стойности на АН. (ИТ)

Използвани източници:

1. Young W., Calhoun D., Lenders J. et al. Screening for еndocrine hypertension: An Endocrine Society Scientific Statement. Endocr Rev 2017; 38 (2): 103-122 https://academic.oup.com/edrv/article/38/2/103/3104343/Screening-for-Endocrine-Hypertension-An-Endocrine

2. Thomas R., Ruel E., Shantavasinkul P. et al. Endocrine hypertension: An overview on the current etiopathogenesis and management options. World J Hypertens 2015; 5 (2): 14-27 www.wjgnet.com/2220-3168/full/v5/i2/14.htm