BENEFIT 11 подкрепя ранната терапия с interferon beta-1b на множествената склероза



01/06/2017

Ранната терапия с interferon beta-1b (IFN B1b)*, приложена при пациенти с клинично изолиран синдром (CIS - clinically isolated syndrome)**, още преди да е поставена окончателна диагноза множествена склероза (MS), намалява с 33% риска за прогресия към клинично дефинитивна MS (clinically definite multiple sclerosis - CDMS) и понижава честотата на пристъпите, особено в началото на заболяването, показаха резултатите от 11-годишното проследяване на пациентите от проучването BENEFIT, публикувани в Neurology - клас IV доказателство (1).

До момента има няколко контролирани проучвания, които доказват краткосрочните ползи от ранното лечение, като показват, че окончателната диагноза може да бъде забавена чрез ранно започване на лечение с болест-модифициращи терапии (DMT) при CIS (незабавно или скоро след появата на първия пристъп). Въпреки това, липсват данни за дългосрочните ефекти, включително потенциала за подобрение спрямо отложеното лечение, по отношение на прогресията на заболяването и свързаното с това влошаване на качеството на живот.

BENEFIT*** е първото проучване с достатъчно пълно и дълго проследяване, което предоставя доказателства за дългосрочната полза на стартирането на IFN B1b възможно най-рано след появата на първите симптоми за подобряване на прогнозата на пациентите с MS, като се асоциира с ниска честота на инвалидизиране и прогресия на заболяването.

Началният петгодишен етап на BENEFIT и осемгодишното проследяване са показали подобрени резултати при пациентите, които са започнали лечение с IFN B1b веднага след CIS, в сравнение с пациентите, които са стартирали терапията след повторен пристъп (прогресия към CDMS) или най-късно до две години след CIS.

По-конкретно, резултатите са показали забавяне на прогресията на заболяването към CDMS и намаляване на годишната честота на пристъпите (ARR) 2, 3, 5 и 8 години след рандомизиране, но само малка промяна в средния скор на EDSS (Expanded Disability Status Scale) в двете терапевтични групи до осемгодишния анализ, което показва сравнително лек ход на болестта.

Целта на настоящия анализ на удължения наблюдателен неинтервенционален етап от проучването BENEFIT е да оцени дългосрочните ползи от ранното започване на терапия с Betaferon върху клиничния ход на заболяването 11 години след проявата на CIS.

Във фаза 3 на BENEFIT, 468 пациенти с CIS, които са имали поне две лезии в централната нервна система (CNS) при изследване с Т2-магнитно резонасно изследване (MRI) са били рандомизирани да започнат незабавно лечение или да се изчака с терапията. В рамките на 60 дни, те са били разпределени по случаен принцип в съотношение 5:3 да приемат през ден IFN B1b 250 mcg s.c. (групата на незабавно лечение, n =292) или плацебо (групата с отложено лечение, n =176).

Участниците са завършили плацебо-контролираната фаза при диагностициране на CDMS (според критериите на Poser)**** или след период от две години (средно 1.5 години) - за тези, при които CIS не е прогресирал до CDMS.

След приключване на този етап всички са били поканени да продължат в отворена фаза, по време на която болните са имали възможност да бъдат лекувани с IFN B1b за максимален период до пет години, да приемат други медикаменти или да не провеждат DMT.

Болните, лекувани за максимален период от пет години, са били включени в отворено обсервационно продължение на клиничното изпитване, в което са били наблюдавани в продължение на максимално 8.7 години, без да получават IFN B1b. След това, изследователите са решили да проведат проспективна, цялостна, 11-годишна, крос-секционна оценка (проучване BENEFIT 11).

Така, 11 години след рандомизацията, всички пациенти от участващите в проучването центрове, които са били рандомизирани и лекувани поне веднъж в плацебо-контролираната фаза, са били подходящи за включване в 11-годишното проследяване и са били поканени да участват.

Показателите за оценка са включвали: неврологична анамнеза и изследване (рецидиви, настоящ ход на болестта), EDSS, MSFC (MS Functional Composite), професионален статус и използване на ресурсите, качество на живот (EuroQoL-5 Dimension, EQ-5D), FAMS (Functional Assessment of MS), депресия (Fatigue Scale for Motor and Cognitive Functions), умора (Fatigue Scale for Motor and Cognitive Functions), DMT, невропсихологичен тест за оценка на когнитивно състояние (PASAT-3), SDMT (Symbol Digit Modalities Test) и MRI.

От 468 пациенти, първоначално рандомизирани в BENEFIT, между септември 2013 и април 2014 са включени 278 (59.4%) в BENEFIT 11 - 167 (57.2%) от рамото с ранно лечение и 111 (63.1%) от рамото с отложена терапия, което прави общо 71.3% от рандомизираните и лекувани пациенти. 237 пациенти (85.3%) са били оценени в съответния изследователски център, а 41 пациенти (14.7%) - по телефона.

Изходните характеристики и резултати от оригиналата кохорта срещу BENEFIT 11 участниците при последната визита преди 11-годишното проследяване са сравними, с изключение на малко по-голям брой на преминаване към CDMS в групата с 11-годишно проследяване. Пациентите в рамента с ранно и отложено лечение на 11-годишното проследяване също са имали сходни изходни характеристики.

Резултатите показват:

- Средното забавяне (SD) до започване на лечение с IFN B1b е било 1.5 (0.73) години в групата на отложено лечение

- 171 (61.5%) от всички 278 пациенти, включени в BENEFIT 11, са били на DMT към момента на оценката

- 86 (30.9%) са били на IFN B1b, като средното време (SD) на лечение с IFN B1b е било 1 523.2 (861.4) дни през 11-те години, изключвайки приеманите по време на BENEFIT медикаменти

- След 11 години, рискът за преминаване в CDMS е бил все още намален с 33% за пациентите с ранна в сравнение с тези с отложена терапия (HR 0.67; p=0.0012)

- При 162 (66.6%) пациенти от групата на ранно лечение и при 118 (75%) от групата с отложена терапия, в някакъв етап до BENEFIT 11 заболяването е прогресирало до CDMS

- Времето до CDMS е било по-кратко в рамото на отложено лечение, което се отнася и за времето до първия релапс (HR 0.655; p=0.0005)

- Рискът за първи рецидив е бил намален с 34.5% в групата с ранно, в сравнение с групата с отложено лечение (честота 0.21 спрямо съответно 0.26, р=0.0018)

- Общата ARR за 11-годишния период е била по-ниска в рамото на ранно лечение, което е довело до намаляване на риска за рецидиви с 19.1% (RR 0.8094; p=0.0018)

- Като цяло, на 11-та година само 25 (5.9%) пациенти са били с вторично прогресираща MS (SPMS) (4.5% с ранно и 8.3% с отложено начало на терапията)

- Скоровете, оценени чрез EDSS, са останали ниски и стабилни - средна стойност 2.0 (1.0, 3.0) и средна промяна на 11-та година от изходната 0.5 (-0.50, 1.50) и в двете групи. До 11-та година, 69.8% от пациентите са били напълно амбулаторно проследявани, с незначителни или никакви признаци на увреждане (EDSS 3.0 точки).

- По отношение на невропсихологичните резултати, за 222 пациенти е имало налични PASAT-3 данни в началото и на 11-та година. За целия период, общият PASAT-3 скор (преизчислен спрямо изходния), е бил по-висок в групата с ранно лечение (р=0.0070).

- 233 пациенти са попълнили SDMT (141 с ранно, 92 с отложено), като крайният среден SDMT скор е бил 53.0 (44.0, 59.0), с малка разлика между групите

- Липсват разлики между групите по отношение на EQ-5D, FAMS, Fatigue Scale for Motor and Cognitive Functions и Center for Epidemiologic Studies Depression Scale, със стабилни стойности в сравнение с изходните за EQ-5D и FAMS. Липса на умора (скор <43) е била съобщена от 128 пациенти (46%) и 191 (68.7%) не са докладвали депресивни симптоми.

- И в двете групи се е наблюдавало сходно използване на здравни и социални ресурси. Като цяло, 204 пациенти (73.4% от всички пациенти в 11-годишното проследяване) все още са работили, в сравнение с 226 пациенти (81.3%) в началото на проучването. 26 пациенти (9.4%) са пенсионирани на 11-та година, като 22 (7.9%) са се пенсионирали рано. 271 пациенти (97.5%) са живеели самостоятелно или със съпруг/партньор/семейство, а само 3 (1.1%) са настанени в институция за дългосрочни грижи.

- 254 болни (91.4%) не са били хоспитализирани поради MS в 12-те месеца преди 11-годишната оценка. Дотогава 67 пациенти са използвали втора линия терапия (14.3%) (38 при ранно - 13.0% и 29 - 16.5% при отложено лечение).

- Данните от MRI са били оценени при 191 пациенти (114 с ранно, 77 с отложено лечение). Резултатите показват сравнително малка разлика между двете групи на лечение по отношение на броя или обема на лезии в CNS.

- Броят на нови T2 лезии след последното MRI е бил 2.0 (0.0, 6.0) в рамото с ранно и 2.0 (0.0, 6.5) в това с отложено лечение, докато обемът на Т2 лезиите е бил съответно 2.237.0 mm3 (618.0, 5 473.0) и 1 640.5 mm3 (911.0, 3 419.0)

- Честотата и вида на нежеланите реакции са били в съответствие с известния профил на IFN B1b. Нямало е докладвани нови проблеми с безопасността по време на BENEFIT 11. Не са били регистрирани сериозни нежелани лекарствени реакции.

BENEFIT 11 предоставя доказателства, че след 11 години, ранното в сравнение с отложеното лечение се асоциира с удължаване на времето до CDMS при пациентите с CIS. Тези резултати, съвместно с благоприятния профил на безопасност на IFN B1b, подкрепят за пореден път ползите от ранното иницииране на лечението с него възможно най-скоро след CIS. (ЕП)

* Betaferon на Bayer

** При пациентите с множествена склероза (най-честото хронично демиелинизиращо заболяване на централната нервна система), често болестта стартира с остър или подостър епизод на неврологична дисфункция, известен като клинично изолиран синдром. Впоследствие, при повечето от тези пациенти (до 85%), се доказва дисеминиране на лезиите и се поставя диагноза MS.

*** BENEFIT - BEtaferon/BEtaseron in Newly Emerging MS For Initial Treatment

**** CDMS е определена чрез леко модифицираните критерии на Poser като:

- рецидив с клинични доказателства за >/=1 лезии в централната нервна система (CNS), а ако първоначалното представяне е било монофокално, лезията трябва да бъде различна от тази, на базата на която е диагностициран CIS или

- задържане на прогресията с >/=1.5 точки по EDSS, достигайки общ скор от >/=2.5 и потвърдена прогресия при контролен преглед три месеца по-късно. Оценена чрез EDSS прогресия трябва да се базира на обективни клинични доказателства за >/=1 неврологично увреждане, различно от вегетативна или церебрална дисфункция.

EDSS прогресията се определя като увеличаване с >/=1точка в сравнение с първоначалния EDSS скор (по-ниския от двата скора, получени по време на скрининга и изходно) или увеличаване с >/=1.5 точки, ако първоначалния скор е бил 0. Потвърдена EDSS про гресия е определена като прогресия, потвърдена при планирана визита >/=140 дни по-късно. За задържане на EDSS прогресия се е считало прогресиране, което е било потвърдено в хода на BENEFIT или фазата на проследяване на BENEFIT, и се е задържало до визитата на 11-та година

За допълнителна информация:

Дългосрочни резултати потвърждават ефи-касността на ранната терапия с intereferon beta-1b. МД, бр. 1, февруари 2015 www.spisaniemd.bg

Имуномодулаторна терапия с interferon beta-1b. МД, бр. 2, април 2014

Терапевтични стратегии при множествена склероза. МД, бр. 6, ноември 2015

Използван източник:

1. Kappos L, Edan G., Freedman M. et al. The 11-year long-term follow-up study from the randomized BENEFIT CIS trial. Neurology 2016;87(10):978-987 http://www.neurology.org/content/87/10/978.long