Afatinib в лечението на недребноклетъчния белодробен карцином: обединени резултати от две LUX-Lung проучвания



01/06/2017

Afatinib (Giotrif)* е разрешен за употреба в Европейския съюз (ЕС) като монотерапия при възрастни пациенти с локално авансирал или метастатичен недребноклетъчен карцином на белия дроб (NSCLC) с активираща(и) мутация(и) на рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR M+), нелекувани с тирозин киназен инхибитор (TKI) на EGFR (1).

Аfatinib е мощен и селективен перорален необратим инхибитор (TKI) на EGFR (EGFR-TKI втора генерация). Той се свързва ковалентно и блокира необратимо сигналните пътища към всички хомо- или хетеродимери от фамилията на ErbB тирозин киназите, която освен EGFR (ErbB1/HER1), включва още HER2 (ErbB2), ErbB3 (HER3) и ErbB4 (HER4) - пан-ErbB инхибитор (2).

Аfatinib е двоен и необратим инхибитор на EGFR/HER2, което е основно негово предимство в сравнение с първата генерация обратими TKI, които съответно се свързват с по-висока честота на резистентност към таргетната терапия.

Giotrif е одобрен като първа линия таргетна терапия при пациенти с метастазирал NSCLC, чиито туморни клетки са носители на най-честатите EGFR мутации - делеции на ексон 19 (del 19) или заместващи мутации в ексон 21 (L858R) - общо 90% от всички EGFR мутации. За доказването на тези мутации се използва специално одобрен от лекарствените регулатори тест (EGFR RGQ PCR Kit).

При пациентите с del 19 EGFR позитивни тумори приложението на afatinib 40 mg дневно като първа линия терапия води до сигнификантно по-голяма преживяемост, в сравнение със стандартната химиотерапия (контролно рамо), показа post-hoc анализ, който комбинира данни от двете рандомизирани клинични фаза 3 проучвания LUX-Lung 3 и LUX-Lung 6 - обединен анализ (3).

В проучванията LUX-Lung 3 (n=345) и LUX-Lung 6 (n=364) са участвали нелекувани до момента пациенти със стадий IIIB/IV белодробен аденокарцином, рандомизирани да получават терапия с afatinib или комбинирана, базирана на платина, химиотерапия - съответно: pemetrexed-cisplatin в LUX-Lung 3 (глобално) или gemcitabine-cisplatin в LUX-Lung (в Източна Азия) 6). Пациентите са били допълнително стратифицирани в зависимост от носителството на EGFR (del19, Leu858Arg или друга мутация) и етническия им произход (само в LUX-Lung 3).

В LUX-Lung 3, средната обща преживяемост (ОП) е достигнала 33.3 месеца (95% доверителен интервал - CI 26.8-41.5) в рамото с afatinib спрямо 21.1 месеца (16.3-30.7) в рамото на химиотерапия (HR 0.54, 95% CI 0.36-0.79, p=0.0015); в LUX-Lung 6, тези данни са съответно - 31.4 месеца (95% CI 24.2-35.3) спрямо 18.4 месеца (14.6-25.6) (HR 0.64, 95% CI 0.44-0.94, p=0.023) в полза на EGFR инхибитора.

Не е наблюдавана значима разлика между двете терапевтични рамена при пациентите с EGFR Leu858Arg-позитивни тумори в нито едно от двете проучвания.

Изводът на авторите на анализа е, че afatinib подобрява значимо ОП в подгрупата от пациенти с аденокарцином на белия дроб с del19 EGFR мутации.

В LUX-Lung 3 в рамото на afatinib е постигната свободна от прогресия преживяемост (СПП) - първична крайна цел, от 11.1 месеца в сравнение с 6.9 месеца в рамото на двойна, базирана на платина, химиотерапия (HR 0.58; 95% CI 0.43-0.78; р=0.001) в цялата популация участници с EGFR М+ белодробен рак. Тази разлика в СПП е още по-голяма (13.6 спрямо съответно 6.9 месеци; HR 0.47, 95% CI 0.34-0.65, р=0.001) при участниците с del19 или L858R EGFR мутации.

В LUX-Lung 6 СПП е 11.0 месеца при таргетна терапия с afatinib спрямо 5.6 месеца при базирана на платина двойна терапия (HR 0.28, р<0.0001).

И в двете проучвания афатиниб е бил свързан с удължена с три месеца ОП в сравнение с химиотерапията - съответно 27.3 спрямо 24.3 месеца (HR 0.81, p=0.037) при пациентите с двете най-чести EGFR мутации, като разликата е статистически значима и резултатите са по-добри при случаите с del 19 EGFR мутация.

При болните с del19 EGFR мутация afatinib удължава ОП в сравнение със стандартната химиотерапия съответно - с 12.2 месеца в LUX-Lung 3 и с 13.0 месеца в LUX-Lung 6, което означава с повече от една година.

Честотата на del19 e около 50% от всички EGFR мутации, които се срещат при 10-15% от пациентите от европеиден произход с белодробен аденокарцином.

Afatinib е първото лечение, постигнало удължаване на преживяемостта при този вид пациенти. Поради това, той е убедително терапия на избор при случаите с del19 мутация.

Най-честите нежелани странични ефекти при лекуваните с afatinib са били диария, обрив или акне и стоматит.

Резултатите от фаза IIb проучването LUX-Lung 7, в което са сравнени директно ефикасността и профилът на безопасност на втора генерация EGFR тартегна терапия afatinib с първа генерация gefitinib като първа линия монотерапия на пациенти EGFR-позитивен авансирал NSCLC показват, че afatinib подобрява ОП (първична крайна цел) като понижава риска за смърт с 14% в сравнение с gefitinib (4).

Средната ОП в рамото на терапия с afatinib е била 27.9 месеца спрямо 24.5 месеца при лекуваните с gefitinib - удължаване на живота с 3.4 месеца (HR=0.86; 95% CI, 0.66-1.12; p=0.2580) (4).

Предимството на afatinib да подобрява преживяемостта е било наблюдавано при пациентите с всички често срещани типове мутации на EGFR .

Наред с това, афатиниб е бил свързан със сигнификантно по-продължителна СПП и по-дълго време до резистентност към терапията (по-нисък риск с 27%), както и с по-добро, свързано със здравето, качество на живот.

След 2 години от терапията над два пъти повече пациенти в рамото на afatinib са били живи и без прогресия на заболяването в сравнение с рамото на gefitinib (след 18 месеца; 27% спрямо съответно 15% и след 24 месеца; 18% спрямо 8%) (5). Допълнително, при значимо повече пациенти е бил постигнат по-добър терапевтичен отговор (клинично значимо намаляване на размера на тумора) при лекуваните с afatinib.

LUX-Lung 7 e глобално проучване, в което директно са сравнени втора и първа генерация EGFR-насочени терапии (afatinib и съответно gefitinib) при нелекувани до момента пациенти с EGFR М+ авансирал NSCLC (TKI-наивни). В това фаза IIb изпитване са участвали 319 болни с авансирал NSCLC, носещ двете най-често срещани EGFR мутации (del19 или L858R).

Резултатите от първоначалния анализ показват, че в сравнение с gefitinib, afatinib е постигнал значимо по-добри резултати в следните показатели (5):

- СПП (HR=0.73; 95% CI, 0.57-0.95; p=0.017; средно 11.0 месеца с afatinib спрямо 10.9 месеца с gefitinib). По-добрите резултати, демонстрирани от afatinib, са постоянни, независимо от пола, възрастта, расата и типа на EGFR мутацията

- време до резистентност към терапията и прогресия на заболяването (HR=0.73; 95% CI, 0.58-0.92; p=0.0073; средно 13.7 месеца с afatinib спрямо 11.5 месеца с gefitinib)

- честота на обективен терапевтичен отговор (ORR), оценен посредством клинично значимо намаление на размера на тумора (70% спрямо 56%, p=0.0083)

Мутациите в ексоните 18-21 на EGFR са терапевтични цели при NSCLC (аденокарциномен хистологичен тип), тъй като водят до повишена киназна активност на EGFR, което от своя страна е свързано с ускорен туморен растеж и пролиферация.

Преди това, във фаза 2 клиничното проучване, LUX-Lung 2, afatinib също е демонстрирал при нелекувани с EGFR инхибитор пациенти с метастатичен EGFR M+ NSCLC по-добър терапевтичен отговор пак при случаите с двете най-чести EGFR мутации (del 19 или L858R) в сравнение с другите типове мутации (ORR 66% спрямо съответно 39%), без значима разлика в честотата на отговора при прилагане на две дозировки - съответно 40 и 50 mg дневно, но при по-ниска честота на токсични ефекти (диария и обрив) при използване на по-ниската дозировка. В резултат на това, в последвалите фаза 3 клинични проучвания е използвана само дозата от 40 mg дневно. (ДЯ)

* Afatinib (Giotrif) e разрешен за употреба в ЕС и при локално авансирал или метастазирал NSCLC от плоскоклетъчен хистологичен тип, прогресирал по време на или след химиотерапия, базирана на платина (въз основа на данните от проучването LUX-Lung 8 и в сравнение с erlotinib)

Използвни източници:

1.www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002280/WC500152392.pdf

2. Keating G. Afatinib: A review in advanced non-small cell lung cancer. Target Oncol. 2016;11(6):825-835 https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11523-016-0465-2

3.Yang J., Wu Y., Schuler M., Sebastian M. et al. Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol. 2015; 16(2):141-151. doi: 10.1016/S1470-2045(14)71173-83 www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(14)71173-8/fulltext

4. Paz-Ares L. et al. Afatinib (A) vs gefitinib (G) in patients (pts) with EGFR mutation-positive (EGFRm+) non-small-cell lung cancer (NSCLC): overall survival (OS) data from the phase IIb trial LUX-Lung 7 (LL7). Abstract # LBA43 presented at the European Society for Medical Oncology (ESMO) 2016 Congress in Copenhagen, Denmark, 7 - 11 October

5.Park K., Tan E.-H, O`Byrne K. et al. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open label, exploratory, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016; 17 (5):577-589 http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(16)30033-X www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(16)30033-X/fulltext

6. Sequist L, et al. Phase III Study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with epidermal growth factor receptor mutations. J Clin Oncol 2013;31 (27): 3327-3334 DOI:10.1200/JCO.2012.44.2806 http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/jco.2012.44.2806

7. www.giotrif.com