Синдром на Churg-Strauss – прогресивно, агресивно, инвалидизиращо заболяване с мултиорганно засягане



01/04/2017

Д-р Елена Петкова, доц. д-р Мария Стаевска, д-р Николай Русеков, д-р Анна Валериева, проф. д-р Васил Димитров

Медицински университет София

Клиника по клинична алергология

УМБАЛ Александровска - София

Синдромът на Churg-Strauss (CSS) е рядък васкулит на съдовете от малък и среден калибър, който се асоциира с бронхиална астма, еозинофилия и наличие на антимиелопероксидазни (MPO) антинеутрофилни цитоплазмени антитела (ANCA). Астмата обикновено е тежка и се придружава от екстрапулмонални симптоми, като много често се засягат периферните нерви и кожата (1, 2).

Представяме ви случай на 48-годишен мъж с бронхиална астма, който постъпи в Клиниката по клинична алергология на УМБАЛ Александровска за лечение на екзацербация на заболяването, което е с давност от около една година. Пациентът е на контролираща терапия с beclometasone/formoterol (2х2 инхалации/дневно), montelukast и salbutamol при нужда.

След стартиране на поддържащата терапия, пациентът е бил с добър контрол на заболяването за около половин година, след което започва да получава чести пристъпи, особено през нощта и да употребява редовно salbutamol. За този период е бил еднократно хоспитализиран по повод на астматичен пристъп.

Като придружаващо заболяване съобщава носна полипоза и проведена полипектомия предходната година, а към момента е на постоянно лечение с интраназален кортикостероид.

Настоящите му оплаквания са: мъчителна, непродуктивна, пристъпна кашлица, особено изразена през нощта, пристъпен задух, нощно изпотяване и загуба на тегло. Отрича непоносимост към нестероидни противовъзпалителни средства. Алергологично необременен е, без вредни навици, както и експозиция на професионални и битови алергени.

При прегледа е в увредено общо състояние, с чести кашлични пристъпи, силно изразен експираторен задух, изострено везикуларно дишане с удължен експириум и сухи свиркащи хрипове в двете фази на дишането.

На фона на амбулаторно започнатата кортикостероидна (КС) терапия и анамнеза за неколкократно приложение на депо КС, липсват съществени отклонения в лабораторните изследвания - наблюдава се лека левкоцитоза, липсват данни за еозинофилия, високочувствителният С-реактивен протеин (hsCRP) е 18.9 mg/l, а общите IgE антитела са повишени - 192 IU/ml.

Функционалното изследване на дишането (ФИД) показва обструктивен вентилаторен дефект (45% форсиран експираторен обем за една секунда - ФЕО1) и положителен бронходилататорен тест (БДТ). Кожно-алергичните проби (КАП) с инхалаторни алергени са отрицателни.

Рентгенографията на синуси показва двустранен максиларен и ляв фронтален синуит, а консултацията с оториноларинголог потвърждава данните за хроничен пансинуит, носна полипоза и синдром на задно носно стичане.

Пациентът е дехоспитализиран след 13 дни лечение с интравенозен methylprednisolone, aminophylline и небулизации със salbutamol в добро общо състояние, редуцирана кашлица, без данни за бронхоспазъм, с 94% ФЕО1. Потвърдена е диагнозата бронхиална астма - неатопичен тип и е препоръчано контролиращо лечение с budesonide/formoterol 160/4.5 mcg (2х2 инхалации и при нужда - SMART* подход).

Във връзка с носната полипоза и риносинуит е предписано лечение с назални промивки и интраназален КС (fluticasone furoate). При изследване на гърлен секрет е изолиран Klebsiella pneumoniae и е започната терапия с ceftazidime 2x1 g, с препоръка за контролно микробиологично изследване при завършване на антибиотичния курс. При персистиране на опалкванията е препоръчано провеждане на изследване на туберкулоза (T-SPOT.TB).

Две седмици по-късно, пациентът съобщава за сърбящ, генерализиран, неконфлуиращ, еритемен обрив по тялото и крайниците. Седмица след това се налага отново хоспитализация поради влошаване на състоянието на фона на инфекция на горни дихателни пътища със субфебрилитет, пристъпна кашлица, особено през нощта, задух, обилно изпотяване. Съобщава също за двойно виждане и изтръпване и болка на десен крак и дясна ръка с давност от два дни.

Обективният преглед установява леко увредено общо състояние, изразен експираторен задух, изострено везикуларно дишане, леко удължен експириум, единични сухи свиркащи хрипове, единични обриви, предимно по крайниците, в обратно развитие, с характеристика на васкулитни кожни промени.

Отклоненията в параклиничните изследвания включват лекостепенна левкоцитоза, изразена еозинофилия (33.4 %), гранични стойности на серумния креатинин (114.6 mсmol/l) и повишен hsCRP - 61.9 mg/l. Имунологичните изследвания показват отрицателни антинуклеарни антитела (ANA) и положителни pANCA - 36.2 U/ml (/= 5-позитивен).

Установява се също протеинурия (1.09 g/24 ч.), а ФИД показва обструктивен дефект (54% ФЕО1) и положителен БДТ.

Проведена е компютърна томография с висока резолюция на гръден кош, която установява ограничена зона тип „матово стъкло” в дясно в 5-ти сегмент субплеврално с линеарни фиброзни промени, фини линеарни фиброзни промени в дясно в 10-ти сегмент субплеврално и нодули с резки и гладки очертания, разположени съответно в 4-ти и 8-и сегмент субплеврално и в 10-ти сегмент интрапаренхимно.

Заключението от магнитно резонансно изследване на главен мозък е наличие на данни за глиозни фокуси в дълбокото бяло мозъчно вещество фронтално и темпорално в дясно и в ляво инсуларно и данни за пансинуит.

Ехокардиографията разкрива данни за лека към умерена левокамерна хипертрофия, леко увеличени размери на дясна камера и хемодинамично незначим перикарден излив (50-100 ml) пред десните кухини.

При пациента на базата на клинични, параклинични и данни от образната диагностика се прецени, че се касае за синдром на Churg-Strauss, поради наличие на:

- Бронхиална астма

- Носна полипоза и хроничен пансинуит

- Конституционални симптоми - обща отпадналост, фебрилитет, изпотяване, загуба на тегло

- Васкулитен обрив

- Еозинофилия >10%

- Положителни pANCA

- Протеинурия

- Ангажиране на централна нервна система (ЦНС) - диплопия

- Полиневропатия

- Рецидивиране на оплакванията при спиране на КС терапия

Започна се пулсова терапия с интравенозен КС и cyclophosphamide, с подобрение на симптоматиката, коригиране на еозинофилията и нормализиране на острофазовите показатели. Препоръчано беше продължително КС и имуносупресивно лечение, под контрол на кръвната картина и CRP (за проследяване за рецидив) и мониториране за странични ефекти от терапията.

Синдромът на Churg-Strauss (еозинофилна грануломатоза с полиангиит - EGPA) е рядък системен васкулит на съдовете от малък и среден калибър, който се различава от другите васкулити на малките съдове по наличието на тежка астма и кръвна и тъканна еозинофилия.

Поради честото позитивиране на ANCA, които се срещат при 30-40% от всички случаи, както и преобладаващото засягане на малките съдове, CSS е в групата на микроскопския полиангиит и грануломатозата с полиангиит (грануломатоза на Wegener), означавани като ANCA-асоциирани васкулити.

Критериите на Американския колеж по ревматология (ACR) за CSS включват:

- Астма

- Еозинофилия >10%

- Периферна невропатия

- Белодробни инфилтрати

- Патологични промени в синусите

- Екстраваскуларна еозинофилия

Наличието на поне 4 от 6-те критерия е с 85% чувствителност и 99.7% специфичност за определяне на васкулита като CSS.

Клиничното протичане на CSS обикновено преминава през три фази:

- Продромална или „алергична”, която се характеризира с астма, алергичен ринит и синуит

- Еозинофилна фаза с периферна еозинофилия и клинични прояви, дължащи се на тъканна еозинофилна инфилтрация (например еозинофилен гастроентерит)

- Васкулитна фаза с прояви на некротизиращ васкулит (например периферна невропатия и пурпура)

CSS може да засегне всеки орган - в резултат на еозинофилната инфилтрация, грануломите или най-често на васкулита. Веднъж отключен, васкулитният процес води до системни симптоми, които често се съпровождат и от орган-асоциирани васкулитни симптоми като mononeuritis multiplex (болезнена, асиметрична, асинхронна сензорна и моторна периферна невропатия, включваща изолирано засягане на най-малко две отделни нервни области) и некротична съдова пурпура.

При отделните болни клиничните прояви могат да варират значително, но ангажирането на гастроинтестиналния тракт (ГИТ), бъбреците и/или сърцето трябва да бъде задължително търсено поради доказаната асоциация с по-лоша прогноза.

CSS е клинична диагноза. Появата на васкулитни симптоми като mononeuritis multiplex или пурпура, заедно със системни симптоми като умора, загуба на тегло и треска при пациенти с диагностицирана астма насочват към заболаването. Еозинофилията и откриването на рANCA допълнително потвърждават диагнозата. Макар и незадължително, хистологичното потвърждаване, най-често с биопсия на кожа, нерв или мускул може да докаже CSS.

Диференциалната диагноза на CSS зависи от доминиращата клинична проява. Преди изявата на васкулита, наличието едновременно на еозинофилия, астма и белодробни инфилтрати може да наподоби паразитоза, алергична бронхопулмонална аспергилоза, хронична еозинофилна пневмония, хипереозинофилен синдром. При изявата на симптомите на системен васкулит, обаче, наличието на астма (често слабо чувствителна на КС лечение) насочва към диагнозата CSS.

След изявата на васкулита, диференциалната диагноза се прави с другите системни васкулити, особено с грануломатозата на Wegener и polyarteriitis nodosa.

Терапевтични подходи при CSS. За всички пациенти, целта на лечението е постигане и задържане на клинична ремисия възможно най-бързо и за най-дълъг период от време. Пет са факторите, които се смятат за силни прогностични критерии за повишен риск за смъртност (five-factor score, FFS), като всеки фактор носи една точка:

- Миокардно засягане

- Тежко ангажиране на ГИТ

- Засягане на ЦНС

- Протеинурия >1g/24 h

- Серумен креатинин >140 mсmol/l

Конвенционална терапия. Изборът на инициираща терапия се основава на резултатите от ретроспективни наблюдения върху пациенти с CSS, които показват, че болните с FFS >/=1 са с по-висока петгодишна смъртност в сравнение с тези с FFS =0, което предполага, че изискват по-агресивно лечение.

Затова, пациентите с FFS =0 обикновено получават само КС, а при тези с FFS >/=1 трябва да бъде добавен и цитотоксичен медикамент (например cyclophosphamide, CYC) като част от първата терапевтична линия.

CYC се добавя и в случаите на стероид-резистентно, стероид-зависимо или често рецидивиращо заболяване. След постигане на ремисия се препоръчва преминаване от CYC към по-малко токсичния azathioprine.

Има получени положителни резултати и при индукционна терапия с methotrexate, но способността му да профилактира рецидивите по време на поддържащата фаза е ограничена.

Interferon аlpha, който инхибира еозинофилната дегранулация и има имуномодулиращ ефект е бил ефективен при рефрактерни случаи на CSS, но токсичният му профил (особено потенциалната му кардиотоксичност) ограничава неговата употреба.

Нови терапевтични възможности. До 10% от случаите на CSS са рефрактерни на конвенционалната терапия. Биологичните терапии с моноклонални антитела, насочени директно срещу цитокините или техните рецептори, костимулиращите молекули или специфичните инфламаторни клетъчни епитопи, са нови алтернативи за лечение на CSS.

Rituximab (anti-CD20 моноклонално антитяло) е изпробван при случаи на рефрактерен на конвенционалната терапия CSS, като води до намаляване на броя на еозинофилите, ANCA и серумните нива на интерлевкин (IL)-5. В повечето проучвания, rituximab е индуцирал клинична ремисия, значимо е намалил броя на еозинофилите и е повлиял положително различни органни прояви на заболяването като лезии на ЦНС, бъбречно, кожно и респираторно засягане.

Скорошно пилотно проучване изследва безопасността и ефективността на IL5-неутрализиращото антитяло mepolizumab при седем стероид-зависими CSS пациента (не могат да понижат дозата на prednisone под 10 mg на ден). Повечето болни са успели да намалят дозата на КС, постигнали са по-добър контрол на заболяването и намаляване на еозинофилния брой, но почти всички са били с рецидив след спиране, а дори и по време на терапията.

За ефекта на anti-IgE-антителата няма достатъчно доказателства. Развитието на CSS при астматици на лечение с anti-IgE (omalizumab) се свързва с това, че този медикамент (подобно на антилевкотриените) позволява титрирането на КС доза, което води до изявата на заболяването.

В отделни случаи и други медикаменти като mycophenolate mofetil, блокери на тумор некротизиращ фактор алфа (TNFa) и други имуносупресори са показали ефект при CSS, но са необходими допълнителни проучвания. Интравенозните имуноглобулини може да са алтернатива на цитотоксичните медикаменти по време на бременността или като спасителна терапия при рефрактерни невро- или кардиомиопатия.

Плазменият обмен, който е един от основните методи за лечение на автоимунните васкулити, особено при животозастрашаващи състояния като алвеоларна хеморагия или бързопрогресиращ гломерулонефрит, може да бъде обсъдена и при случаите на CSS с тежко васкулитно засягане.

Прогноза. FFS е важен прогностичен индикатор, като стойности на FFS от 0, 1 и 2 определят повишена 5-годишна смъртност съответно от 12, 26 и 46%.

Рецидивите са сериозен проблем при CSS. Ремисия се постига в около 90% от пациентите, включително тези с лоши прогностични фактори, но при около 35-74% от тях се наблюдават рецидиви. Общата честота на рецидивите е 25.6%, но достига 73.8% при болните с лоша прогноза без поддържаща терапия, а тези с добра прогноза, но лекувани само с КС, рецидивират в 35%.

Въпреки че средният интервал между постигането на ремисия и рецидива е 69.3 месеца, повечето рецидиви са през първата година на проследяване и с изключение на повишаването на еозинофилите са трудно предсказуеми. Най-често се предшестват от увеличаване на периферната еозинофилия и отговарят на лечение с повишаване на дозата на КС или подновяване на имуносупресивната терапия.

Използвани източници:

1. Lowe S. Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss Syndrome). Medscape Diseases/Conditions http://emedicine.medscape.com/article/333492-overview

2. Rust R. Churg-Strauss disease. Medscape Diseases/Conditions http://emedicine.medscape.com/article/1178795-overview