SGLT-2 инхибиторите отвъд гликемичния контрол



01/04/2017

Д-р Николай Ботушанов

Клиника по ендокринология и болести на обмяната

Медицински университет - Пловдив

Пациентите със захарен диабет тип 2 (ЗДТ2) имат повишен риск за развитие на сърдечносъдови и бъбречни усложнения, които от своя страна водят до промени в качеството на живот и до повишена смъртност (1).

Нарастващият брой на хората със ЗДТ2 и свързаните с него усложнения се превръщат в пандемия, която води до значително натоварване на здравно-осигурителните системи на отделните страни (2).

Комплексната патогенеза на ЗДТ2, в която роля играят редица фактори, прави трудно намирането на „идеалното“ лечение и налага ранното иницииране на комбинирана терапия с различни групи антидиабетни медикаменти.

Все още относително малък брой пациенти със ЗДТ2 постигат и задържат таргетните стойности на НbА1с (3). Хроничната хипергликемия е основният рисков фактор за развитие на микроваскуларни усложнения, включително на нефропатия, ретинопатия и невропатия (4).

За разлика от тях, макроваскуларните усложнения, като мио-карден инфаркт, мозъчен инсулт и периферна артериална съдова болест не са пряко свързани със степента и продължителността на високите серумни нива на глюкозата.

Основните рискови фактори за макроваскуларните усложнения при ЗДТ2 са дислипидемията, артериалната хипертония, затлъстяването, инсулиновата резистентност и съпътстващото протромботично състояние (5).

Ето защо не е изненада, че за да бъде отчетена клинично значимо намаление на макроваскуларните усложнения, в резултат от подобрения гликемичен контрол, е необходим дълъг период от време - 10 и повече години (6, 7).

До 2015 година липсваха категорични данни за намаляване на риска за макроваскуларни усложнения от използваните в клиничната практика различни групи антидиабетни медикаменти (8) или стратегии за промяна в начина на живот (9).

В най-добрия случай, резултатите от задължителните след 2008 година за всички нови антидиабетни медикаменти проучвания за сърдечносъдова безопасност, показваха липса на влошаване, но не и предимства спрямо плацебо.

Публикуваните през последните две години данни от големи рандомизирани плацебо-контролирани проучвания с представители на два класа антидиабетни медикаменти - инхибитора на натриево-глюкозния котранспортер 2 (SGLT-2) empagliflozin (10) и агонисти на рецептора на глюкагоно-подобния пептид 1 (GLP-1) liraglutide и semaglutide - установиха редукция на макроваскуларните усложнения при пациентите със ЗДТ2 (11, 12).

Механизъм на действие на SGLT-2 ихибиторите

Представителите на SGLT-2 ихибиторите инхибират натриево-глюкозния котранспортер 2 (SGLT-2), който е отговорен за 90% от реабсорбцията на филтрираната глюкоза в проксималните извити каналчета на нефрона. В тънките черва и бъбреците, за разлика от останалите тъкани, глюкозата се транспортира през клетъчните мембрани активно чрез натриево-глюкозни котранспортери.

Всекидневно, при физиологични условия, се филтрират около 180 g глюкоза през бъбречния филтър. При нормален бъбречен праг, почти цялото количество филтрирана глюкоза се реабсорбира от тубулните клетки на проксималните извити каналчета посредством разположените на апикалните им мембрани SGLT-2, които представляват симпортери (осъществяват еднопосочното движение на Na+ и глюкоза).

Това е активен процес, който се обуславя от съществуващия електрохимичен градиент на натрия между тубулния ултрафилтрат и клетките, създаден от Na+/K+ АТФ-азни помпи, разположени върху базолатералните клетъчни мембрани.

Тези помпи заменят интрацелуларния Na+ с K+, като поради намаляване на нивото на вътреклетъчния Na+ се стимулира навлизането на Na+ от интратубулното пространство в тубулните клетки с помощта на разположените на апикалните им мембрани SGLT.

Тъй като така едновременно се повишава и вътреклетъчната концентрация на глюкоза, тя напуска тубулните клетки по концентрационен градиент през базолатералните им мембрани, посредством пасивен транспорт с участието на GLUT-2 и попада в перитубулните кръвоносни съдове.

При котранспортирането, съотношението Na+/глюкоза е 1:1 за SGLT-2 и 2:1 за SGLT-1 (13). 80-90% от реабсорбцията на глюкозата в бъбречните тубули се осъществява посредством SGLT-2. Те са протеини с висок капацитет и нисък афинитет и са експресирани в S1 и S2 сегмента на проксималния извит тубул на бъбрека.

Останалите 10-20% от филтрираната глюкоза се реабсорбират посредством SGLT-1, който се откриват в S3 сегмента на проксималния тубул и в чревната мукоза.

При здрави хора, максималният реабсорбционен капацитет на бъбречните тубули (~375 mg/min) значително надвишава степента на филтриране на глюкозата през бъбречния филтър (~125 mg/min).

Ето защо, при ниво на кръвната глюкоза </=10.0 mmol/l липсва глюкозурия. Когато това серумно ниво се надхвърли и количеството филтрирана глюкоза в първичната урина се повиши, се надвишава реабсорбционният капацитет на SGLT и се стига до глюкозурия.

При пациентите със ЗДТ2, дори и при тези с относително добър гликемичен контрол (НbА1с ~6.5%), се наблюдава повишен бъбречен праг на реабсорбция на глюкозата в сравнение със здрави контроли и този праг прогресивно нараства с влошаване на гликемичния контрол, респективно покачване на нивата на НbА1с (14).

В клетъчни култури от проксимални тубулни клетки от пациенти със ЗДТ2 се отчитат както количествени промени - повишени нива на иРНК за SGLT2, така също и качествени такива - повишен реабсорбционен капацитет на SGLT2 за глюкозата.

Ето защо, глюкозурия при ЗДТ2 се наблюдава при по-високи серумни нива на кръвната глюкоза >/=12.2 mmol/l. Причините за това са неясни, но едно от възможните обяснения е, че поради нарушената периферна глюкозна утилизация и наличния енергиен дефицит, в опит да се намалят енергийните загуби, се повишава бъбречният праг на глюкозна реабсорбция.

Този адаптивен механизъм има неблагоприятен ефект при хората със ЗДТ2, защото води до допълнително повишаване на стойностите на кръвната глюкоза, а тъй като е съпроводен и с паралелно повишаване на нивата на серумния натрий - и до развитие на артериална хипертония (15).

Освен за екскрецията на глюкоза, бъбреците имат важна роля и в глюконеогенезата. Степента на ендогенната глюкозна продукция, последваща периода на нощно гладуване, е ~2 mg/kg/min и точно съответства на глюкозната утилизация в периферните тъкани (16).

Приблизително 80% от ендогенната глюкоза се произвежда в черния дроб от аланин основно под влияние на глюкагона. Бъбречните тубулни клетки притежават необходимите глюконеогенетични ензими и сумарно допринасят за 20% от ендогенно образуваната глюкоза, като за разлика от черния дроб тук процесът е основно под контрола на адреналина и като основен глюконеогенетичен субстрат служи аминокиселината глутамин (17).

При пациентите със ЗДТ2 се наблюдава повишена степен на глюкозна продукция от черния дроб и бъбреците, въпреки съпътстващите високи плазмени нива на инсулин, показателни за съпътстващо състояние на чернодробна и бъбречна инсулинова резистентност.

Исторически, глюкозурията и свързаната с нея полиурия се смятаха за белег на лош гликемичен контрол. С откриването на специфични SGLT2 инхибитори, глюкозурията от нежелан симптом се превърна в терапевтична цел.

Блокирането на SGLT-2 води до намалена реабсорбция на глюкоза от бъбречния ултрафилтрат и глюкозурия, последвани от намаляване на нивото на кръвната глюкоза и загуба на калории. Важно е да се отбележи, че този механизъм за редукция на серумното ниво на кръвна глюкоза се осъществява независимо от инсулина.

Единственото необходимо условие, за да осъществят SGLT-2 инхибиторите своя глюкозопонижаващ ефект, е да е налице запазена бъбречна функция и адекватна гломерулна филтрация.

Въпреки, че сумарно SGLT-2 определят 80-90% от реабсорбцията на филтрираната глюкоза (~160 g/24 h), SGLT-2 инхибиторите повишават екскрецията на глюкозата само до 70-80g дневно (по-малко от 50% от филтрираното количество глюкоза) (18).

Този парадокс се обяснява от анатомичното разположение и уникалните характеристики на транспортерите SGLT-2 и SGLT-1. Поради по-проксималното си разположение в нефрона и по-големия си реабсорбтивен капацитет, SGLT-2 обуславят 80-90% от реабсорбцията на филтрираната глюкоза, докато за по-дистално разположените SGLT-1 остават останалите 10-20%.

По този начин нормално SGLT-1 работят далеч под максималния си капацитет ~80-100 g/24h. Инхибирането на SGLT-2 води до достигане на по-голямо количество филтрирана, но нереабсорбирана глюкоза до SGLT-1, които повишават функционалната си активност. Едновременното инхибиране на SGLT 1 и SGLT 2 би довело до значително засилване на глюкозуричния ефект и до по-нататъшна редукция на НbА1с.

Лечение със SGLT-2 инхибитори

В последните години, одобрение за използване в клиничната практика получиха различни представители на тази група - dapagliflozin, canagliflozin, empagliflozin. Данни от клинични проучвания показват ефекта от тяхното приложение върху нивата на НbА1с при пациентите със ЗДТ2, като монотерапия или в комбинация с метформин, сулфонилурейни препарати, пиоглитазон и инсулин (19, 20, 21, 22).

Тези изпитвания показват, че при болни със ЗДТ2 с изходни нива на НbА1с 7.8-8.2% в групите, лекувани със SGLT2- инхибитор, се постига намаляване на НbА1с с 0.7-1%. Степента на редукция на НbА1с и на кръвната глюкоза на гладно не зависи от вида на използвания SGLT2-инхибитор.

В проучвания с по-кратка продължителност (<1 година) степента на снижение на НbА1с, постигната със SGLT2-итхибиторите, е сходна с отчетената при приложението на метформин, сулфонилурейни препарати и DPP-4 инхибитори.

В проучванията с по-голяма продължителност (>1 година), SGLT2-инхибиторите водят до по-дълготраен позитивен ефект върху гликемичния контрол в сравнение със СУП (23) и DPP-4 инхибиторите (24, 25).

Данните от клинични проучвания показват, че пациентите с по-висок изходен НbА1с постигат по-високостепенно намаляване на гликозилирания хемоглобин в сравнение с тези с по-нисък такъв, независимо от използвания антидиабетен медикамент (26).

Основавайки се на техния бъбречен механизъм на действие, може да се предположи, че при прогресивно покачване на плазмените глюкозни концентрации и на НbА1с, ефикасността на SGLT2-инхибиторите не само ще се повишава, но и ще надхвърли тази на другите антидиабетни медикаменти.

Данните от клинични проучвания потвърждават това предположение (27, 28) Затова, въз основа на уникалния си глюкозопонижаващ ефект, SGLT-2 инхибиторите са подходящи за лечение при пациенти със ЗДТ2 с лош гликемичен контрол и високи стойности на НbА1с, като алтернатива на необходимостта от започване на инсулиново лечение.

Механизъм на действие върху гликемичния контрол

SGLT-2 инхибиторите подобряват гликемичния контрол и намаляват нивата на кръвната глюкоза по два различни механизма:

- чрез повишено отделяне на глюкоза с урината последвано от реципрочната й плазмена редукция

- чрез намаляване на глюкотоксичността (29), което води до подобряване на инсулиновата чувствителност в периферните тъкани (30) и повишаване на beta-клетъчната функция (31, 32).

Тъй като не са открити SGLT-2 транспортери в мускулите или beta-клетките на панкреаса, и основното място на действие на SGLT-2 инхибиторите са бъбречните тубули, наблюдаваното подобрение на инсулиновата чувствителност и инсулиновата секреция, постигнато чрез SGLT-2 инхибирането, може да се отдаде на намаляване на глюкотоксичността (33).

Мускулите и мастната тъкан при пациентите със ЗДТ2 са подчертано резистентни към действието на инсулина (16). За да се посрещнат енергийните нужди на организма, плазмената концентрация на глюкозата на гладно достига високи нива, като така се засилва мас ефектът на хипергликемията и се увеличава клетъчния ъптейк на глюкозната, посредством базалните глюкозни транспортери GLUT 2 и GLUT1.

Лечението със SGLT-2 инхибитори води до рязко увеличаване на бъбречната глюкозна екскреция, спадане на нивото на кръвната глюкоза и влошаване на енергийния недостиг в периферните тъкани.

За да посрещнат енергийните си нужди и генерират достатъчно АТФ в новата ситуация, клетките преминават преимуществено към липидна оксидация. Крайният продукт от повишената липидна оксидация е acetyl CoA, който или се метаболизира в цикъла на Krebs, или служи като прекурсор в процеса на кетогенезата.

При пациентите със ЗДТ2 цикълът на Krebs е потиснат. Употребата на SGLT2-инхибитори стимулира директно глюкагоновата секреция от alpha-клетките на панкреаса (34), което води до променено съотношение инсулин:глюкагон.

Тези хормонални и метаболитни промени благоприятстват преференциалното включване на acetyl CoA в процеса на кетогенеза. В допълнение на това, инсулиновата резистентност на адипоцитите води до повишена липолиза и повишени серумни нива на свободни мастни киселини. Свободните мастни киселини, постъпвайки в черния дроб по пътя на beta- окислението, се метаболизират също до acetyl CoA и, в последствие, до кетотела.

Чернодробната продукция на глюкоза е основният фактор, определящ нивата на кръвната глюкоза на гладно. Свързаната с употребата на SGLT-2 инхибиторите продължителна редукция на кръвната глюкоза на гладно предполага, че те водят до намалена чернодробна продукция на глюкоза.

Точно обратното, приложен при пациенти със ЗДТ2 след нощно гладуване, dapaglifozin подчертано повишава чернодробната глюкозна продукция, като повишението се задържа в продължение на 2-4 седмици (31, 32) и е свързана с лекостепенно намаление на нивата на инсулина на гладно и подчертано повишаване на плазмения глюкагон (32).

Повишените нива на глюкагон следват повишената чернодробна продукция на глюкоза, а не я предизвикват. Това обуславя хипотеза, че бързото покачване на чернодробна продукция на глюкоза след приложението на dapaglifozin може да бъде обяснено с неврогенни стимули, произтичаща от активирането на бъбречните нерви, които комуникират директно с черния дроб чрез порталните нервни пътища или индиректно чрез невралните връзки на бъбреците с централната нервна система и оттам до черния дроб.

Ефект върху кръвното налягане и бъбреците

Тъй като реабсорбцията на Na+ и глюкоза в проксималния тубул е свързана, инхибирането на SGLT-2 води до умерен негативен воден и Na+ баланс, последвано от редукция на плазмения обем (35).

Натриуретичният ефект на SGLT-2 инхибиторите постепенно намалява в рамките на 2-3 дни и водният и натриев баланс се възстановяват на ново ниво, характеризиращо се със 7% редукция на плазмения обем ( 36).

Умереното намаляване на екстрацелуларния обем допринася за намаление с 5-6 mmHg на систолното и с 1-2 mmHg на диастолното артериално налягане, наблюдавани в рамките на 1-2 седмици след започване на лечението (37).

Допълнителни фактори, като редукция на телесното тегло (38), промени в ренин-ангиотензин алдостероновата система (39), редукция в плазмените нива на пикочната киселина (40) и намалената протеинурия (41), могат да допринасят за продължителното намаляване на артериалното кръвно налягане.

Увеличават се данните, които показват, че SGLT-2 инхибиторите оказват протективен ефект върху бъбречните промени, свързани със ЗДТ2, и могат да забавят прогресията на диабетната нефропатия.

Наблюдаваните лекостепенна редукция на плазмения обем и умерено намаление на гломерулната филтрация (ГФ) от порядъка на 4-5 ml/min/1.73 m2, след иницииране на лечение със SGLT-2 инхибитори, са временни и се отбелязва тенденция за връщане на ГФ към изходните нива в рамките на 6-12 месеца след започване на терапията.

При пациентите със ЗДТ2, повишената реабсорбция на глюкоза и Na+ в проксималните тубули води до понижено количество Na+, достигащ до юкстагломеруларния апарат (42), и повишено локално образуване на ренин и ангиотензин.

Това води до констрикция на еферентните артериоли и дилатация на аферентните артериоли чрез промени в нивата на неврохуморалните фактори - азотен окис, аденозин и простаноиди. Крайният резултат от това е повишено вътрегломерулно налягане, гломерулна хиперфилтрация и прогресивно увреждане на гломерулите.

SGLT-2 инхибиторите повишават количеството Na+, достигащ до юкстагломеруларния апарат, с последваща вазоконстрикция на аферентните артериоли, намаляване на гломерулното налягане и възвръщане на ГФ до норма. По този механизъм, констрикцията на еферентните артериоли остава неповлияна.

Ето защо комбинирането на SGLT-2 инхибиторите с АСЕ блокери, които водят до дилатация на еферентните артериоли, теоретично би довело до по-изразен протективен ефект в развитието на диабетната нефропатия.

Вече има данни от клинични проучвания, потвърждаващи това теоретично предположение. В post hoc анализ на данните от две фаза 3 клинични проучвания при пациенти със ЗДТ2 и артериална хипертония на предшестваща стабилна терапия с АСЕ или ARB блокери, 12-седмичното приложение на dapagliflozin в сравнение с плацебо е довело до 33.2% редукция на албуминурията, като този ефект е бил независим от пола, възрастта и промените в НbА1с, телесното тегло и ГФ (43).

Тези интраренални хемодинамични ефекти вероятно обясняват наблюдаваното намаление с 30-40% на микроалбуминурията и макроалбуминурията при пациенти със ЗДТ2, лекувани със SGLT-2 инхибитори (43, 44).

При приложение на SGLT-2 инхибитори при болни с установена диабетна нефропатия с намалена ГФ (<60ml/min/1.73 m2) се наблюдава по-слабо намаление на телесното тегло и НbА1с обусловено от глюкозурията, в сравнение с тези с нормална ГФ. По отношение на степента на понижаване на артериалното налягане и на протеинурията не се наблюдава подобна разлика (45).

Резултатите от проучването EMPA-REG OUTCOME при 7020 пациенти със ЗДТ2 с висок сърдечносъдов риск, рандомизирани на лечение с empagliflozin или плацебо, показаха намаление с 14% (р=0.04) на първичната композитна крайна цел: сърдечносъдова смърт, нефатален инфаркт на миокарда или нефатален мозъчен инсулт (46).

По отношение на вторичната композитна бъбречна крайна цел (честота или влошаване на нефропатията, определена като удвояване на серумния креатинин, снижаване на GFR <45 ml/min/1.73 m2, развитие на макроалбуминурия, необходимост от започване на хемодиализа, трансплантация или бъбречна смърт) е отбелязана редукция с 39% (р<0.01) в групата с empagliflozin в сравнение с плацебо (47).

Ако подобни резултати по отношение на забавяне на прогресията на диабетната нефропатия при използване на SGLT-2 инхибиторите се потвърдят и в други проучвания, това ще окаже важен ефект върху възможността за превенция на диабетната нефропатия, която е най-честата причина за терминална бъбречна недостатъчност в развитите страни.

Тъй като този ефект в проучването EMPA-REG OUTCOME (46) е наблюдаван в продължение на 3.1 години, за който период се отчита лекостепенна редукция на НbА1с (~0.28%), е малко вероятно да се обясни благоприятният ефект на empagliflozin върху бъбречната функция с подобрения гликемичен контрол. По-скоро нефропротективният ефект е резултат от предизвиканите от приложението на empagliflozin промени във вътребъбречната хемодинамика.

Превенция на сърдечносъдовите заболявания

Сърдечносъдовата смъртност е водеща причина за смърт при пациентите със ЗДТ2 (48). Проучването EMPAREG OUTCOME показа, че empagliflozin намалява композитната първична сърдечносъдова крайна цел сред пациенти със ЗДТ2 и предшестващо сърдечносъдово заболяване или ангиографски документирано дифузно коронарно заболяване с 14% (HR 0.86, 95% CI 0.74-0.99, р=0.04).

Въпреки това, е отбелязано значително разминаване при трите измервани показателя: нефатален миокарден инфаркт (HR 0.87, р=0.22), нефатален мозъчен инсулт (HR 1.24, р=0.23) и сърдечносъдова смърт (HR 0.62, р=0.001). Хоспитализациите за сърдечна недостатъчност показват редукция с 35% в групата с empagliflozin (HR 0.65, р=0.002).

SGLT-2 инхибиторите, и в частност empagliflozin, са първата група антидиабетни медикаменти, които наред със статините (49) и антихипертензивните медикаменти (50) също водят до намаляване на тези сърдечносъдови събития.

Но за разлика от последните, при които положителните им ефекти се проявяват след ~1 година от началото на приложението им, то при empagliflozin разделянето на кривите на Kaplan-Meier за сърдечносъдовата смъртност и хоспитализацията за сърдечна недостатъчност в сравнение с плацебо става още на третия месец от началото и прогресивно се раздалечават в хода на проучването, обхващащ средно 3.1 години наблюдение.

Няколко фактора, включително липсата на ефект върху намаляването на риска за миокарден инфаркт и мозъчен инсулт, липсата на намаление на честотата на нестабилната ангина пекторис и бързата проява на положителен ефект върху сърдечносъдовата смъртност, показват, че положителния ефект на empagliflozin върху сърдечносъдовите крайни цели не е свързан със забавяне на атеросклеротичния процес, а с други фактори (51).

Подобреният гликемичен контрол не може да обясни положителния ефект върху наблюдаваните сърдечносъдови усложнения. Първо, хипергликемията е слаб рисков фактор за сърдечносъдово заболяване (4). Второ, за да се прояви положителният ефект на подобрения гликемичен контрол върху сърдечносъдовите прояви, отнема много години. (5, 6) и трето, наблюдаваната редукция на НbА1с в хода на проучването EMPA-REG OUTCOME е умерена - 0.45% на 90 седмица и 0.28% на 204 седмица и сходна с тази, постигната с DPP-4 инхибитори в три нон инфериорити проучвания, които не показват никакви сърдечносъдови ползи в сравнение с плацебо (52, 53, 54).

Възможно обяснениe на резултатите от проучването EMPA-REG са промените, които SGLT-2 инхибиторите предизвикват, а именно преминаване от глюкозна към липидна оксидация в периферните тъкани и в миокарда, и свързаната с това повишена продукцията на кетони, да обуславят наблюдаваните благоприятни ефекти (55, 56).

Количеството кислород, необходимо да се генерира АТФ от разграждането на мастните киселини, обаче е по-голямо в сравнение с това, което е необходимо, за да се произведе същото количество АТФ от глюкозния метаболизъм, и това очаквано би трябвало да доведе до повишена кислородна консумация и миокардна исхемия (57).

Ето защо, преминаването от глюкозен към мастен метаболизъм не може дa обясни отбелязания благоприятен ефект на empagliflozin върху сърдечносъдовата смъртност и сърдечната недостатъчност.

Въпреки че миокардът преференциално усвоява кетотелата и по този начин оксидирането на кетотелата може да е свързано с подобрение на миокардната ефективност (55, 56), са необходими още проучвания, които да покажат дали преференциалното оксидиране на кетотелата от миокардните клетки осигурява енергетични предимства на увреденото сърце.

Наблюдаваната редукция на артериалното налягане от порядъка на ~5/2 mmHg може отчасти да обясни положителните сърдечносъдови резултати. Въпреки това, предишни проучвания показаха, че положителният ефект от понижаване на артериалното налягане върху сърдечносъдовия риск отнема ~1 година за да се прояви и има по-изразен ефект върху мозъчните инсулти отколкото върху останалите сърдечносъдови събития (50).

От друга страна, отчетените промени в налягането на брахиалната артерия не дават пълна представа за постигнатата редукция на централното налягане в аортата и за ригидността на съдовата стена, които са основни рискови фактори за сърдечносъдово заболяване (58).

SGLT-2 инхибиторите водят до продължителна редукция на екстрацелуларната течност и плазмения обем. Този диуретичен ефект води до намаление на следнатоварването на миокарда, намаление на кислородните нужди и подобрение на левокамерната функция.

Намаленото преднатоварване, в резултат на редуцирания плазмен обем, се предполага, че действа синергистично с намаленото следнатоварване в посока редукция на сърдечносъдовите събития, особено при пациенти със ЗДТ2 и исхемична болест на сърцето, нарушена ЛК функция или застойна сърдечна недостатъчност.

Въпреки че хипотезата за диуретичния ефект беше подложена на съмнение (59), едновременното намаляване на пред- и следнатоварването, постигнато със SGLT-2 инхибиторите допринася за намаление на сърдечносъдовата смъртност, което се доказва в проучването EMPA-REG OUTCOME.

Редукцията на интраваскуларния обем може да стимулира ренин-ангиотензин-алдостероновата система и да усложни сърдечносъдовите промени чрез активиране на тип 1 ангиотензиновите рецептори (АТ1) (60).

Наблюдаваният положителен ефект върху сърдечносъдовите усложнения може да се дължи на факта, че по-голяма част от пациентите със ЗДТ2 приемат АСЕ блокери или АТ1 блокери, за които може да се очаква, че благоприятстват активирането на АТ2 рецептора и стимулират ангиотензин 1-7 пътя, предизвикващ вазодилатация и имащ антипролиферативен ефект върху гладкомускулните клетки в съдовата стена, антиаритмичен, противовъзпалителен и позитивен инотропен ефект (60).

Фактът, че не се наблюдава покачване на сърдечната честота, въпреки понижаване на артериалното налягане и плазмения обем, предполага потискане на сърдечните симпатикусови нервни влакна, което може да допринася за наблюдаваните положителни сърдечносъдови ефекти, доказани с empagliflozin.

Намаляването на разтягането на миокарда, чрез редукция на пред- и следнатоварването, води до намаляване на камерната възбудимост и предпазва от аритмии, като по този начин намалява риска от внезапна сърдечна смърт и сърдечносъдова смъртност от „други“ причини, като това също би могло да обясни резултатите от по-горе цитираното проучване.

SGLT-2 инхибиторите стимулират екскрецията на пикочната киселина. Въпреки че доскоро се считаше, че повишените нива на пикочна киселина са просто “невинен свидетел“, се натрупват все повече доказателства, че повишената пикочна киселина предизвиква сърдечносъдово заболяване чрез един двустъпков процес (61), започващ с обратима хипертония, съдово възпаление и бъбречна увреда, които водят до атеросклеротично сърдечносъдово заболяване.

Въпреки че този процес не може да допринесе за наблюдаваната ранна редукция на сърдечносъдовата смъртност в рамките на три месеца в EMPA-REG OUTCOME, той може да е от значение за прогресивното редуциране на честотата на сърдечносъдовите заболявания в рамките на последващите 1-3 години. Нещо повече, намаляването на пикочната киселина може да има важна роля в изразеното забавяне на прогресията на диабетната нефропатия (61).

Затлъстяването и инсулиновата резистентност са независими сърдечносъдови рискови фактори. Със своя ефект върху телесното тегло, SGLT-2 инхибиторите могат да окажат продължителен благоприятен ефект върху сърдечносъдовите усложнения.

Други потенциални механизми, на които би могъл да се дължи благоприятният ефект върху сърдечносъдовата смъртност в EMPA-REG OUTCOME, включват повишената глюкагонова секреция, директен ефект върху миокарда и промените в плазмените електролити и/или разпределение.

При хора глюкагонът няма ефект върху ЛК функция (62), а при животински модели - активирането на глюкагоновите рецептори уврежда контрактилитета на миокарда (63), което прави повишения глюкагон малко вероятна причина за наблюдавания благоприятен ефект.

SGLT-2 транспортери не се откриват в миокарда, но има SGLT-1. Ефектът от блокирането на SGLT-1 върху миокарда би бил по-скоро негативен отколкото позитивен. Трябва да се отбележи, че SGLT-2 инхибиторите предизвикват негативен натриев баланс, което би могло да доведе до преразпределение на Na+ от вътреклетъчното към извънклетъчното пространство.

Това преразпределение би могло да доведе до намалена интерстициална миокардна фиброза (64), въпреки че този ефект отнема време и не може да обясни наблюдавания положителен ефект в рамките на първите три месеца.

Наблюдавани са леко 3-5% повишение в нивата на серумния фосфор и 7-9% повишение в серумния магнезий, но липсват данни от клинични проучвания при които такива малки промени в серумните нива са довели до положителни ефекти върху сърдечната функция.

Изводи:

Въвеждането в рутинната клинична практика на групата на SGLT-2 инхибиторите разширява терапевтичните ни възможности за по-всеобхватно повлияване на многообразните патогенетични нарушения характерни за ЗДТ2 и за индивидуализиране на лечението.

Данните от проучвания показаха ефикасността и безопасността на тези медикаменти, както като монотерапия, така и в комбинация с други перорални хипогликемизиращи средства и инсулин, при лечение на пациентите със ЗДТ2.

Те могат да бъдат използвани като втора или трета стъпка в лечението на ЗДТ2 с очаквана редукция на НbА1с от 0.8-1%. Постигнатият дългосрочен ефект върху гликемичния контрол е съпроводен с намаляване на телесното тегло и нисък хипогликемичен риск.

Регистрираните при тяхната употреба допълнителни ползи, като редукция на артериално налягане, телесно тегло и пикочна киселина, както и доказаните с empagliflozin намаление на сърдечносъдовата смъртност и забавяне на прогресията на бъбречните промени, наред с добрия им профил на поносимост, ги правят подходящи за ранно включване в терапията при пациентите със ЗДТ2.

Списък с използваните в статията 64 източника може да бъде получен от автора

Статията се издава със съдействието на AstraZeneca. BUL-APR17-DIA-01-ART