Приложение на pramipexole в лечението на болестта на Parkinson



01/04/2017

Pramipexole (PPX) e допаминов агонист с висока специфичност и селективност към D2-рецепторите, като има по-изявен афенитет към D3 подтип, съпоставен с D2 и D4 подтиповете. Чрез активиране на стриопалидарната система посредством стимулиране на D3 рецепторите, PPX облекчава симптомите на болестта на Parkinson като имитира ефектите на допамина в стриатума. Поради широкото разпространение на D3 рецепторите в лимбичната система, теоретично pramipexole може да повлиява и психичната симптоматика при заболяването.

РРХ се резорбира изключително бързо и изцяло след перорален прием. Бионаличността му е над 90%, като максималните плазмени концентрации се достигат след един до три часа. Приемът с храна не повлиява степента на абсорбция, но намалява скоростта й. Pramipexole има линейна кинетика, като свързването му с плазмените протеини е незначително (под 20%).

Метаболизира се в ниска степен, като основният път на елиминиране на непроменения медикамент е през бъбреците (над 90%), което изисква намаляване на дозата при бъбречна недостатъчност. Времето на полуелиминиране варира от осем часа при млади, здрави доброволци, до 12 часа при възрастни.

При пациенти в напреднала възраст с болест на Parkinson (PD), полът не повлиява фармакокинетиката на pramipexole. В допълнение, медикаментът не потиска цитохром Р 450, което свежда до минимум възможността за междулекарствени взаимодействия.

Монотерапия при ранен стадий на болест на Parkinson

Безопасността и ефикасността на pramipexole като монотерапия в ранните стадии на заболяването е оценена в две плацебо-контролирани клинични изпитвания с участието на 599 пациенти. В допълнение, в проучването CALM-PD (Comparison of the Agonist Pramipexole with Levodopa on Motor Complications of Parkinson Disease) началната терапия с pramipexole 1.5 mg е съпоставена с 300 mg levodopa (L-dopa) дневно при 301 болни с лека до умерена по тежест форма на PD.

Комбинираните резулатати от трите изследвания показват, че pramipexole, стартиран в ниски дози с последващо седмично титриране, е ефикасен и се понася добре от пациенти в ранен стадий на PD. Дози от 1.5, 3, 4.5 и 6 mg дневно постигат благоприятен терапевтичен ефект за облекчаване на клиничната симптоматика, съпоставени с плацебо. Някои от нежеланите ефекти на РРХ са дозозависими.

При използване на унифицираната скала UPDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale)*, терапията с pramipexolе показва подобрение спрямо изходните резултати по отношение на справянето с всекидневните дейности и с двигателните умения, за разлика от плацебо.

Данните от CALM-PD доказват, че началната терапия с pramipexole е свързана със значимо по-нисък риск за поява на дискинезии, но по-висок риск за феномена на „замръзване“ (freezing феномен), съпоставени с началната терапия с levodopa.

Допълваща терапия при напреднал стадий на PD

Ранни проучвания: Резултатите от няколко клинични изпитвания при болни в напреднал стадий на заболяването, лекувани с levodopa, показват, че допълнителният прием на pramipexole, в максимални дози от 4.5 mg дневно, води до намаляване на дозите на levodopa и подобрява двигателната симптоматика.

Нови проучвания: В двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване с участието на 354 пациенти на терапия с levodopa, продължило 32 седмици и последвано от отворена фаза с максимален период от 57 месеца, добавянето на pramipexole постига намаляване на дозата на levodopa при 39% спрямо 12.8% при контролите.

Като допълваща терапия, РРХ превъзхожда плацебо за намаляване на сбора по UPDRS скалата средно с 30% и „off“ дистониите (времето, през което болните не могат да се движат или изпитват затруднения при извършване на волеви движения) с 2.5 часа дневно. Наблюдавано е подобрение и по отношение на нарушенията в мотивацията и депресивната симптоматика, но не и върху интелектуалните затруднения. Изразен благоприятен ефект е отчетен и при намаляване на тремора.

Сравнителни проучвания

Rotigotine: При 506 пациенти в напреднал стадий на болестта, лекувани в ранните фази с levodopa и други антипаркинсонови медикаменти, pramipexole е сравнен с rotigotine пластир, като допълваща терапия. Първични критерии за ефикасност са абсолютната промяна в продължителността на „off“ периодите от началото до края на изпитването, както и терапевтичният отговор, дефиниран като процент участници с над 30% намаляване в продължителността на „off“ дистониите.

Резултатите са по-добри в групата с РРХ, но разликата не е статистически достоверна. Основните нежелани лекарствени реакции, свързани с приема на pramipexole, са били халюцинации, дискинезии и световъртеж; при rotigatone са наблюдавани основно гадене и локални кожни промени на мястото на поставяне на пластира.

Bromocriptine: Pramipexole е сравнен с bromocriptine и плацебо като допълваща терапия при 325 болни с тежка форма на заболяването. Първични критерии за ефикасност са промените в сбора на UPDRS скалата, свързани с изпълнението на всекидневните дейности и двигателните умения. Анализът на резултатите показва по-добра ефикасност за pramipexole, спрямо bromocriptine.

Pergolide: Данните от клинично изследване не установяват статистически значима разлика при повлияване на депресивната симптоматика между pramipexole и pergolide, приложени като допълващо лечение при пациенти в напреднал стадий на PD на терапия с levodopa.

Други проучвания: В клинично изпитване с участието на 1202 болни, които са преминали постепенно или бързо от терапия с перорални допаминови агонисти към pramipexole като допълващо лечение, поради неадекватно повлияване на двигателната симптоматика и емоционалните нарушения (депресия, анхедония), авторите установяват подобряване на посочените клинични симптоми. Поносимостта към pramipexole е била добра.

Анализът на резултатите от седем проучвания върху pramipexole, ropinirole, pergolide, entacapone, tolcapone като допълващи медикаменти към levodopa, доказва, че pramipexole и entacapone са най-добрият избор за намаляване на дозите на levodopa и на продължителността на off-периодите, при добра поносимост. Процентът на дискинезии е сходен, с изключение на високите дози tolcapone (600 mg), при която честота на дискинезиите е значимо по-висока.

Специфична симптоматика

Резистентен на лечение тремор при PD. В клинично изпитване, обхващащо 84 пациенти с резистентен тремор при оптимална антипаркинсонова терапия, добавянето на РРХ е свързано със статистически значимо намаляване на тремора (отчетено с помощта на UPDRS скалата) с около 34.7% спрямо плацебо.

Немоторни симптоми. Обикновено, те са по-дискретно проявени при PD, но често са трудни за повлияване и допълнително влошават качеството на живот и инвалидизират пациентите. Все повече данни подкрепят ефикасността на pramipexole за облекчаване на тези клинични изяви на заболяването.

Депресия. При около 50% от пациентите с PD се установява и психична симптоматика, най-често депресия, което е свързано с неблагоприятен ефект върху двигателните нарушения.

В малко проучване при болни с депресия и без двигателни усложнения, pramipexole е бил съпоставен със sertraline. Подобрение в депресивната симптоматика, отчетено с помощта на скалата HAM-D (Hamilton Depression Rating Scale, сбор под 8 точки, отговарящ на лека депресия), е регистрирано при 60.6% в pramipexole-групата и само при 27.3% за учaстниците в sertraline-групата. В допълнение, при болните, лекувани с pramipexole, e наблюдавано и облекчаване на двигателните нарушения (при използване на UPDRS скалата).

Анхедония. В наблюдателно изследване, включващо 657 пациенти в начален и напреднал стадий на заболяването, авторите установяват, че добавянето на pramipexole към терапията с levodopa, повлиява благоприятно анхедонията (оценено с помощта на Snaith-Hamilton Pleasure Scale), както при участниците с депресия, така и при тези без депресивна симптоматика (резултат, който не може да бъде обяснен единствено с антидепресивния ефект на РРХ).

Мисловна дейност. Когнитивните нарушения са чести при PD, като около 30% от пациентите могат да развият и деменция. Тъй като проучванията при здрави доброволци показват, че pramipexole може да затрудни мисловната дейност, от изключителна важност е да се изследва неговият ефект върху познавателните възможности при случаите с PD.

Екип от изследователи е проследил ефекта на pramipexole върху когнитивните способности на пациенти, лекувани с levodopa. Наблюдението е продължило над шест месеца, като са включени само пациенти без когнитивни нарушения (сбор над 25 точки по Mini-Mental Scale Examination).

В края на проучването, авторите не са установили статистически значима разлика в изпълнението на тестовете между групата на монотерапия с levodopa и тази на комбинирано лечение с levodopa и pramipexole, въпреки че е наблюдавана тенденция към влошаване при изпълнение на някои от задачите при болните, приемащи pramipexole.

До момента няма изпитвания, които да доказват, че pramipexole, подобрява познавателните възможности при PD. Тъй като няма и изследвания, които да оценяват ефекта на допаминовия агонист при възрастни пациенти с деменция, прилагането му в тази популация от болни изисква повишено внимание.

Апатия. Тя е често срещана при заболяването и се асоциира със симптоми като високо ниво на тревожност, депресия и ментални увреждания. Предполага се, че посредством афинитета си към D3 рецепторния подтип, pramipexole би могъл да повлиява благоприятно и тази клинична изява.

Други симптоми

Синдром на неспокойните кракa. Доказано е, че pramipexole има добър терапевтичен ефект при чистия синдром на неспокойните крака, но до момента няма изследване за неговата ефикaсност, когато увреждането е част от симптомокомплекса на PD.

Загуба на тегло. Започва още преди диагностициране на заболяването и продължава с неговата прогресия. Вероятните причини могат да бъдат намален енергиен внос при повишени загуби, както и метаболитни нарушения.

В малко проучване, обхващащо 28 болни в напреднал стадий, но без депресивна симптоматика, три месеца след включването на pramipexole като допълващо лечение, екипът е отчел наддаване на тегло при участниците. Нито един пациент не е съобщил за гадене и повръщане, но 12 са докладвали за поява на повишен апетит. В допълнение, повечето болни са имали по-ниски нива на тревожност и по-голям интерес при изпълнение на всекидневните дейности.

Според авторите, ефектът на pramipexole, би могъл да се дължи на директно или индиректно въздействие върху центровете на глад и ситост в хипоталамуса.

Нарушения на съня, свързани с REM-фазата. Терапия на първи избор при тях е clonazepam. Резултатите от малко проучване, включващо 10 пациенти с подобни нарушения, трима от които с PD, демонстрират намаляване на честотата и тежестта на оплакванията при 89% от тях.

Допаминергични усложнения

Рискът за развитие на дискинезии, акинетични кризи и феномен на „замръзване“ след петгодишно лечение с levodopa се оценява на 40%.

Данните от проучването CALM-PD показват, че началната терапия с pramipexole, съпоставена с тази с levodopa при болни в ранна фаза на заболяването, се асоциира с по-нисък риск за дискинезии (24.5% спрямо 54%, съответно) и периоди на изключване (47% спрямо 62.7%, съответно), но по-голяма вероятност за поява на феномен на „замръзване“ (37.1% спрямо 25.3%, съответно). Лечението с pramipexole е било свързано с поява на двигателни флуктуации преди дискинезиите.

Сравнително изследване върху няколко проучвания при пациенти в ранна фаза на PD, лекувани с levodopa, pramipexole, cabergoline и ropinirole, демонстрира намаляване на риска за дискинезии на последните три медикамента, съпоставени с levodopa. Резултатите не са неочаквани, като се вземе под внимание фактът, че появата на дискинезии се медиира чрез D1 рецепторите, към които pramipexole, има много нисък афинитет.

Нежелани лекарствени реакции

В дневни дози до 4.5 mg pramipexole се понася добре от пациентите както като монотерапия, така и като допълващо лечение към levodopa при различните стадии на заболяването. Максималната доза от 6 mg дневно корелират с по-голяма честота на невропсихичните нарушения, основно сомнолентност.

Нарушенията на съня като сомнолентност и промени в характеристиките на нощния сън са чести при болестта на Parkinson и допълнително влошават качеството на живот на пациентите. Около 75% от болните съобщават и за появата на епизоди на внезапно заспиване.

Информацията доколко pramipexole е свързан с по-висока честота на нарушенията на съня са противоречиви, но съобщенията за пътнотранспортни инцидентни в резултат на епизоди на внезапно заспиване, доведе до забрана за шофиране при болни на терапия с допаминовия агонист в някои страни.

Резултатите от проучването CALM-PD показват, че 8% от pramipexole-групата и само 0.7% от levodopa-групата са напуснали преждевремнно поради изразена сомнолентност. Над половината от болните описват епизодите на повишена сънливост като „внезапни“ и „неочаквани“, като при част от тях те се появяват по време на шофиране. Тези нежелани ефекти се появяват основно във фазата на повишаване на дозата на pramipexole.

Екип от изследователи е интервюирал 638 болни с PD, от които 420 шофьори. Анализирана е честотата на епизодите на внезапно заспиване при различните допаминови агонисти и levodopa, приемани като моно- или комбинирана терапия. Общо 12% от участниците са съобщили за подобни епизоди. Не е била установена статистически значима разлика в честотата на нарушението между отделните медикаменти, с изключение на ropinirole (26%) (за сравнение, 9% за pramipexole, 10.5% за levodopa).

В проучване, обхванало над 2500 пациенти, 6% (177) са съобщили за поява на епизоди на неочаквано заспиване. Честотата им е била най-ниска при болните, които не са били лекувани (1.4%), по-висока при монотерапия с levodopa (2.9%) или друг допаминов агонист (5.3%) и най-висока при комбинирано лечение (7.3% за levodopa с един агонист и 9.2% за levodopa с няколко агониста).

Сходни резултати са наблюдавни в друго изследване с участието на над 900 болни. От тях, 39% са били на монотерапия с pramipexole, 20% - с levodopa, 18.5% - с ropirinole, останалите - на комбинирано лечение. Не е била установена статистически значима разлика в честотата на епизодите на внезапно заспиване между различните видове медикаменти, като е отчетен дозозависим ефект.

В заключение, рискът за поява на нарушения в съня, е по-голям при лечение с допаминови агонисти, като комбинираната терапия увеличава допълнително този риск. За намаляване на тези нежелани лекарствени ефекти, експертите препоръчват по възможност провеждане на монотерапия, подобряване на нощния сън, търсене на алтернативни терапии.

Всички пациенти на лечение с допаминови агонисти трябва да бъдат съветвани да избягват алкохола и седативите, да оптимизират нощния си сън, да избягват шофирането и всякакви дейности, които изискват повишено внимание.

Наскоро публикуваните данни, че pergolide и cabergoline могат да предизвикват клапни увреждания доведе до провеждането на повече изследвания в тази насока. Резултатите от две малки проучвания, показват, че докато лечението с pergolide и cabergoline се асоциира с по-висок риск за поява на клапна регургитация, клапната патология е била значимо по-ниска при болните на лечение с pramipexole и съпоставима с тази при контролите.

В голямо британско изследване, включващо 11 417 пациенти, лекувани с антипаркинсонови медикаменти, са идентифицирани само 31 болни с клапни увреждания, като нито един от тях не е бил на терапия с pramipexole.

Счита се, че клапната фиброза, водеща до увреждане, се медиира посредством активиране на 5-НТ2В серотонинергичните рецептори. Тъй като pergolide и cabergoline са агонисти със силно изявен афинитет към тези рецептори, за разлика от pramipexole, това обяснява, защо тези увреждания са съпоставими с палцебо при пациентите на лечение с pramipexole.

Друг нежелан ефект от терапията с антипаркинсонови медикаменти и по-специално, с допаминови агонисти, са поведенческите отклонения, свързани с нарушен контрол на импулсите (пристрастеност към хазартни игри, патологично пазаруване, хиперсексуалност). Предполага се, че те са резултат от свръхстимулиране на D3 рецепторния подтип.

В изследване с участието на 272 болни на лечение с допаминови агонисти (pramipexole, ropinirole, pergolide), 18 (6.6%) са развили натрапчиво поведение, като честотата му е била сходна за трите медикамента. При проследяване на болните (среден период 29 месеца), 80% са преустановили терапията си, но са увеличили дозата на levodopa.

При пациенти в ранна фаза на PD, лечението с pramipexole се асоциира с 9% честота на появата на халюцинации и достига 17% при напреднал стадий. В допълнение, мета-анализ показва, че рискът за халюцинации при pramipexole е по-висок от този за ropinirole (relative risk - RR 5.2 спрямо 2.75, съответно).

Резултатите от проекта CALM-PD демонстрират, че в края на четвъртата година, вероятността за появата на халюцинации е била сходна в групата на pramipexole и тази на levodopa. Рискът е по-висок при наличие на когнитивни нарушения, съпътстващи хронични заболявания и по-напреднала възраст.

Появата на отоци е сравнително често срещан нежелан ефект при болни на терапия с pramipexole, особено при тези с анамнеза за сърдечно заболяване.

Вторичните анализи на дан-ните от проучването CALM-PD показват, че началната терапия с pramipexole при ранна фаза на болестта е свързана с по-голяма вероятност за появата на отоци (hazard ratio - HR 3.18, p<0.0001), особено при налично сърдечносъдово увреждане и при женската популация. Отоците се наблюдават предимно след втората година от лечението, което обяснява защо предходните клинични изпитвания не съобщават за този нежелан лекарствен ефект.

Сходни са резултатите и от ретроспективен анализ, който установява 16% честота на отоците след прием на pramipexole (14.6% за участниците в CALM-PD). Не е установена зависимост между дозата на pramipexole и тежестта на отоците, но след спиране на терапията, отоците изчезват при средно 70% от болните.

В заключение, pramipexolе повлиява ефективно двигателната симптомтика както в началната фаза, така и в напредналите стадии на болестта на Parkinson, при добра поносимост. Като инициираща терапия, допаминовият агонист отлага във времето появата на дискинезиите посредством по-късното включване на levodopa. Има благоприятен терапевтичен ефект и върху немоторната симп-томатика като депресия, анхедония, загуба на тегло и медикаментозно-резистентен тумор.

В животински модели pramipexole демонстрира известен невропротективен ефект, но това откритие не е възпроизведено в клинични изпитвания при хора. Съпоставен с levodopa, pramipexole се асоциира с по-висок риск за халюцинации, сомнолентност, внезапни епизоди на заспиване, натрапчиви поведенчески нарушения, периферни отоци, но не и с клапни сърдечни увреждания. Честотата на нежеланите реакции зависи от дозата, тежестта на заболяването, съпътстващата патология и приема на други медикаменти.

Съотношението цена/полза нараства с времето при терапия с pramipexolе в сравнение с levodopa поради по-добрия ефект върху качеството на живот на пациентите.

Необходими са допълнителни клинични изпитвания върху невропротективните свойства на медикамента, както и влиянието му върху познавателните възможности, апатията, умората и качеството на живот.

Pramipexole е оптимален избор за по-млади пациенти с PD (възраст под 65 години), без когнитивни нарушения, с ниска степен на коморбидитет, с висок риск за развитие на дискинезии и с характерни клинични изяви, с добро повлияване от допаминовия агонист. (КД)

* UPDRS е скала, с помощта на която може да се проследи ходът на заболяването. Скалата има три основни секции - мисловна дейност, поведение и емоции; всекидневни дейности и умения; двигателна дейност. Максималният сбор от точки е 199. Колкото по-малък е броят точки, толкова по-малко е засегнат болният.

Използвани източници:

1. Constantinescu R. Update on the use of pramipexole in the treatment of Parkinson’s disease. Neuropsychiatr Dis Treat 2008; 4(2): 337-352 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2518382/pdf/ndt-0402-337.pdf

2. Piedad J, Cavanna A. Dyskinesias and treatment with pramipexole in patients with Parkinson’s disease. Parkinsons Dis. 2012, 473769 www.hindawi.com/journals/pd/2012/473769