Първи европейски препоръки за продължителна терапия с вътреставна хиалуронова киселина при остеоартрит на колянната става



01/04/2017

Вътреставното лечение (IA) с хиалуронова киселина (hyaluronic acid - HA) на остеоартрита (ОА) на колянната става е с добър профил на безопасност и умерено благоприятен ефект върху симптомите, като тези свойства са подобни на наблюдаваните при други фармакологични терапии, като нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), според международната работна група на Европейското дружество по клинични и икономически аспекти на остеопорозата и остеоартрита (ESCEO)* (1).

Хиалуроновата киселина е естествен, сложен полизахарид от семейството на глюкозаминогликаните, съдържащ се в матрикса на кожата, както и в синовиалната течност.

На базата на наличните доказателства, ESCEO препоръчва вътреставното лечение с хиалуронова киселина (IA HA) при пациенти, които са симптоматични въпреки постоянното или интермитентно лечение с конвенционална фармакотерапия (paracetamol, IA кортикостероиди, НСПВС), както и при наличие на съпътстващи заболявания, противопоказани за употреба на НСПВС.

Работната група отбелязва, че за първи път група от експерти препоръчва системни, повтарящи се курсове на вътреставно лечение с хиалуронова киселина при пациентите с ОА на коляното, които са имали благоприятен отговор при предишния терапевтичен цикъл.

Доказателства за ефикасността на IA HA (2)

Преглед на Cochrane от 2006 включва 76 проучвания, сравняващи различни продукти с HA, прилагани най-често на седмични интервали за 3-5 седмици с плацебо, IA кортикостероиди, НСПВС и други терапии. Анализът показва, че вътреставната хондропротекция с HA е ефикасен метод за лечение на ОА на колянната става, като степента на клиничен ефект е различна за различните продукти.

Наблюдаван е благоприятен ефект върху болката, функцията и глобалната оценка на пациентите през различни постинжекционни периоди от време, но особено 5-13 седмици след инжектирането, когато подобрението в сравнение с изходното състояние по отношение на болката е било 28-54%, а на функцията - 9-32%.

Скорошен мета-анализ на 137 проучвания с 33 243 участници сравнява ефективността на различни фармакологични интервенции за лечение на OA на коляното. Резултатите показват, че по отношение на болката, всички интервенции с изключение на парацетамол значително превъзхождат пероралното плацебо, като най-ефикасно е било лечението с IA HA.

По отношение на функцията, всички интервенции с изключение на IA кортикостероиди и парацетамол са значително по-добри от пероралното плацебо, а за повлияване на сковаността повечето терапии не се различават значително една от друга.

Установено е, че използването на вътреставния метод оказва значителен ефект дори за IA плацебо в сравнение с пероралното плацебо. В сравнение с IA плацебо, при IA HA се наблюдава статистически значим ефект върху болката на третия месец.

Допълнителен анализ на проучванията, директно сравняващи IA HA и НСПВС, показва, че ефектът от IA HA не се различава значително от продължителните курсове с перорални НСПВС в краткосрочен план (на 4 и 12 седмица) по отношение на болка, функция и скованост.

Най-честото нежелано събитие (AE) е болка на мястото на инжектиране в групата на HA, и стомашночревни (GI) странични ефекти при пациентите на НСПВС. Така, предвид благоприятния профил на безопасност в сравнение с НСПВС, IA HA могат да бъдат добра алтернатива за лечение на OA на коляното, особено при по-възрастни пациенти или при тези с по-висок риск за НСПВС-индуцирани AE.

IA HA има дълготраен ефект върху болката при ОА. Скорошен анализ на 29 проучвания (n =4866) с IA HA срещу плацебо показва голям терапевтичен ефект от 4 до 26 седмици по отношение на болката и функцията в сравнение със състоянието преди инжектиране.

В сравнение с контролите с физиологичен разтвор, стандартизираната средна разлика (SMD) с IA HA се поддържа на 0.38 за болката в коляното и 0.32 за функцията на седмици 14-26, което отговаря на умерен, но реален ефект.

Терапевтичната траектория на IA HA срещу плацебо показва, че IA HA е ефикасно лечение от четвъртата седмица, достига своя връх на осмата седмица и е с остатъчен забележим ефект по отношение на болката в коляното шест месеца след интервенцията.

В допълнение, IA HA индуцира по-дълготраен контрол на болката в сравнение с IA кортикостероиди. Анализ на седем директни сравнителни (head-to-head) рандомизирани клинични проучвания (РКП) при 606 пациенти показва разлика в относителната ефикасност с течение на времето след инжектиране.

От изходното ниво до четири седмици, IA кортикостероидите са относително по-ефективни за лечение на болката, от четвъртата седмица и двата подхода имат еднаква ефикасност, а след осем до 26 седмици IA HA има по-голяма ефикасност.

Доказателства от реалния живот

Данните от реалния живот показват, че при пациентите с ОА на коляното IA HA, в сравнение с конвенционални противовъзпалителни и болкоуспокояващи средства, намалява болката в покой и след шест минути ходене пеша, а 6-минутното разстояние се увеличава. HA не е бързодействащо средство, а клиничният ефект върху болката и функцията е със забавено начало на действие, но продължава дълго време след прилагането.

Дългосрочните ефекти на HA върху болестната прогресия за над 40 месеца са изследвани в проучването AMELIA**, което проследява 306 пациенти с ОА на коляното, получили четири цикъла от по пет инжекции от IA HA или плацебо до една година след четвъртия цикъл.

Резултатите показват, че в края на изследването (40 месеца), значително повече пациенти с HA са отговорили на лечението, в сравнение с плацебо според критериите на OARSI*** за болка, функция и глобална оценка на пациентите (80.5% от отговорилите на HA срещу 65.8% за плацебо (RR: 1.22, 95% CI: 1.07-1.41; p=0.004).

Броят на отговорили на инжекциите с HA постепенно нараства след всеки цикъл, докато при плацебо остава сравнително стабилен, със значима разлика между групите след първата година (p<0.05).

В други обсервационни изследвания, инжекциите с IA HA при ОА на коляното са много ефективни за подобряване на болката при покой и ходене с продължителност на контрола на симптомите до шест месеца, както и за намаляване на употребата на аналгетици с 30-50%. Докладвани са малко АЕ, предимно ограничени леки или умерени местни нежелани реакции като преходна болка и оток.

Въздействието на HA върху допълнителните дългосрочни резултати, като отлагане на хирургията за смяна на колянната става (total knee replacement - TKR) не е изследвано все още в проспективни контролирани проучвания, но има ретроспективни данни. В анализ за периода 2007-2011, пациентите, които са били подложени на TKR, са разделени на получили предходни HA инжекции (n=7000) или без предишно HA лечение (n=19627).

Резултатите показват, че всеки курс от инжекции с HA забавя прогресията на пациентите до TKR, с увеличаване на средната разлика със средно 202 дни. След >/=4 терапевтични курса, се наблюдава забавяне в TKR с около 2.2 години, което е в съответствие с резултатите от предишно 6-годишно ретроспективно проучване, която показва средно забавяне в TKR с 2.1 години при лечение с HA на пациенти с тежък OA (IV степен).

Средният период от първото посещение при специалист до TKR е 199 дни за кохортата без HA и 443 за групата с един епизод на лечение с HA. За HA кохортата с 3-4 и повече курса на лечение, съответно средната продължителност на периода до TKR е 784 (585 дни отлагане) и 1009 дни (810 дни).

Изследване в Испания, което разглежда лечението на пациенти с ОА на коляното, насочени към ортопедични хирурзи за TKR, докладва средно забавяне на TKR с 2.2 години сред пациентите, които са получавали лечение с IA HA инжекции.

Значение на молекулното тегло на HA

HA е глюкозаминогликанова съставка на синовиалната течност и хрущялния матрикс в нормалните стави. Свойствата на синовиалната течност зависят от концентрацията на НА и молекулното й тегло (MW), които намаляват при ОА.

Екзогенната НА за вътреставно инжектиране е достъпна във форми с различно MW: ниско (500 - 730 кDa), средно високо (800 - 2200 кDa) и високо (6000 кDa).

Точният механизъм на действие на екзогенната НА е неизвестен, но се предполага, че включва два етапа - механичен и фармакологичен. По време на първия, синовиалната течност се заменя с по-високи концентрации на НА, което подобрява вискозитета, възстановява ударопоглъщащите и лубрикиращите свойства на синовиалната течност и поддържа граничен слой около ноцицепторите, което намалява индукцията на болката.

Фармакологичният етап индуцира биосинтеза на ендогенна HA и извънклетъчни компоненти на матрикса, което намалява загубата на протеогликан в хрущяла и апоптозата на хондроцитите. Намалява също така и активността на възпалителните клетки, понижава деградацията на HA и действа чрез намаляване на индукцията на болковите медиатори.

Ендогенният синтез на HA от синовиалните фибробласти се влияе от концентрацията и MW на HA в извънклетъчната среда. Поради това, с формите на HA с ниско MW се постига само слабо свързване и биосинтезът на HA може да не бъде достатъчно стимулиран. Екзогенната HA със средно MW се асоциира със създаване на здрави връзки и поради големия брой стимулирани рецептори се увеличава ендогенният биосинтез на HA.

При HA с високо MW има максимално рецепторно свързване, но големите домейни на тези молекули ограничават броя на местата, които могат да бъдат заети по клетъчната повърхност и така тази конфигурация не може да стимулира силно биосинтеза на HA.

В изпитване с 3-седмични инжекции на HA със средно в сравнение с ниско MW при над 400 пациенти с ОА на коляното, HA със средно MW е със статистически по-добър ефект върху първичната крайна точка на WOMAC**** подскалата за болка шест месеца след края на лечението.

Въпреки че и двете групи показват висок процент на отговор на шестия месец, има значително повече отговорили според критериите на OARSI в групата на HA със средно MW в сравнение с групата на HA с ниско MW (73 срещу 58%; р=0.001).

Прогнозиране на отговора на лечението с IA HA

Смята се (без да има достатъчно доказателства в наличната литература или от клинични проучвания на дългосрочната употреба на HA), че IA HA инжекциите са по-ефективни при пациенти с:

- умерен, радиологично напреднал ОА (Kellgren-Lawrence стадий 2)*****

- ОА с неголяма давност

- силно изразени симптоми. Karlsson и сътр. показват, че пациентите с Lequesne индекс****** >/=10 имат по-добър отговор.

В допълнение, наличието на кристали в ставите не изключва използването на инжекции с HA и не намалява степента на отговор, а определено ниво на физическа активност също се свързва с постигане на по-добри резултати.

Безопасност на IA HA

Профилът на безопасност на IA HA, в сравнение с плацебо, е оценен в седем мета-анализа, които показват относителен риск за настъпване на нежелано събитие от 1.08 (95% CI 1.1-1.15), основно локални реакции, които обикновено са леки и преходни.

След почти 30-годишна употреба на IA HA импланти, те се смятат за сравнително безопасни, като мета-анализ на одобрените в САЩ HA продукти за OA на коляната става не открива статистически значима разлика между IA HA и контролите с физиологичен разтвор по отношение на профила на безопасност - рискът за сериозни нежелани събития е сходен (разлика 0.7%; 95% CI: -0.2 до -1.5%; p=0.12).

Препоръки на националните и международни дружества

- Европейската лига срещу ревматизма (EULAR)******* препоръчва IA HA за облекчаване на болката и подобряване на функцията на коляното

- Американският колеж по ревматология (ACR) препоръчва IA HA като алтернатива на недостатъчния ефект на първоначалната фармакотерапия, особено при пациентите >75 години, които не са подходящи за лечение с перорални НСПВС

- На базата на резултатите от проучването AMELIA, ESCEO насърчава използването на повтарящи се курсове при пациентите, които са отговорили на първата инжекция, като новият цикъл трябва да се започне веднага след появата на първите симптоми. Според ESCEO, IA HA е подходяща алтернатива при болните с недостатъчен отговор към предишното фармакологично лечение и при пациентите с противопоказания за конвенционални интервенции.

Изводи за клиничната практика:

- Има достатъчно доказателства от РКП за ефикасността на IA HA за намаляване на болката и подобряване на функцията при ОА на коляното

- Докато IA кортикостероиди са с бързо начало на действие, IA HA е с изразен ефект 12 седмици след инжектиране и е с по-продължително действие до шест месеца

- Повтарящите се курсове на IA HA са свързани с подобрение на болката и функцията с продължителност до 40 месеца (12 месеца след последния цикъл), както и с намаляване на нуждата от аналгезия с до 50% и забавяне на TKR с около две години

- Клиничните ползи от IA HA се дължат на механичната вискосуплементация на ставата и възстановяване на ставната хомеостаза чрез индукция на ендогенната продукция на HA

- IA HA инжекции се считат като цяло за безопасни, с леки до умерени преходни локални нежелани събития

- ESCEO препоръчва IA HA при пациенти с лек до умерен ОА на коляното, както и при случаи с по-тежък ОА, които са или противопоказани за TKR или искат да отложат хирургическата процедура (EП)

* ESCEO - The European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases www.esceo.org/

** AMELIA - OsteoArthritis Modifying Effects of Long-term Intra-articular Adant

*** Критерии на OARSI (Оsteoarthritis Research Society International) - оценяват отговора на лечение в три симптоматични домейни (болка, функция и глобална оценка на пациента)

**** Индексът на WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities) се използва за оценка на остеоартрита като включва е въпроси относно тежест на болката, скованост и ограничение на физическата активност. По-високият общ сбор е показател за по-голяма тежест на заболяването www.rheumatology.org/practice/clinical/clinicianresearchers/outcomes-instrumentation/WOMAC.asp

***** Скалата на Kellgren-Lawrence се използва за рентгелогична класификация на тежестта на остеоартрита на колянната става:

степен I: малко вероятно е наличието на стеснено вътреставно пространство, възможно е да има остеофити

степен II: малки остеофити, възможно стеснение на вътреставното пространство

степен III: множество, средни по размер остеофити, дефинитивно стеснение на вътреставното пространство, зони на склероза, възможна деформация на краищата на костите

степен IV: множество големи остеофити, тежко стеснение на вътреставното пространство, изразена склероза и дефинитивни деформации на костните краища

****** Индексът на Lequesne включва въпроси за оценка на тежестта на болката, разстоянието, което може да измине пациентът и влияние върху всекидневните му активности. Те се оценяват поотделно за колянната и за тазобедрената става. Колкото е по-голяма стойността на получения резултат, толкова по-тежък е остеоартритът www.oarsi.org/pdfs/pain_indexes/Lequesne_index.pdf

******* EULAR - European League Against Rheumatism www.eular.org

ACR - American College of Rheumatology www.rheumatology.org

Използвани източници:

1. Cooper C., Rannou F., Richette P. et al. Use of intra-articular hyaluronic acid in the management of knee osteoarthritis in clinical practice. Arthritis Care Res 2017 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/acr.23204/abstract

2. Maheu E., Rannou F., Reginster J. Efficacy and safety of hyaluronic acid in the management of osteoarthritis: Evidence from real-life setting trials and surveys. Seminars in Arthritis and Rheumatism 45 (2016) S28-S33 www.semarthritisrheumatism.com/article/S0049-0172(15)00286-3/pdf