Itopride за лечение на функционална диспепсия



01/04/2017

Прокинетичният медикамент itopride (Zirid на Sanofi Zentiva) повлиява ефикасно постпрандиалната тежест и ранното засищане при хората с функционална диспепсия, като подобрява значително симптомите на това заболяване и глобалната оценка на пациента, при ниска честота на нежелани странични ефекти, показаха резултатите от мета-анализ, публикувани в World Journal of Gastroenterology (1).

Функционалната диспепсия (functional dyspepsia - FD) е комплексен проблем, настъпващ в резултат на взаимодействие между нарушен мотилитет на стомаха, висцерална хиперсензитивност и психологични фактори, и причинява забавено изпразване на стомаха, абнормна стомашна регулация и аберантна миоелектрична активност.

Около 60% oт пациентите с FD имат стомашен дисмотилитет. Резултатите от медикаментозната терапия, включваща билкови препарати, антидепресанти, инхибитори на протонната помпа (proton pump inhibitors - PPI) и ерадикация на колонизацията с Helicobacter pylori при тези болни не са задоволителни, когато се сравнят с плацебо.

Въпреки че е доказано, че прокинетиците подобряват симптомите на FD чрез понижаване на гастроезофагеалния рефлукс, стимулиране на изпразването на стомаха и подобряване на гастралната регулация, metoclopramide е асоцииран с висока честота на свързани с централната нервна система (ЦНС) странични нежелани ефекти.

Domperidone може да повиши серумните нива на пролактин и да причини гинекомастия и галакторея, а cisapride вече не се прилага поради опасения за безопасността му, включително за висок риск за удължен QT-интервал и тежки аритмии.

Itopride е по-новo прокинетично средство, което осъществява действието си чрез инхибиране на допаминовите D2-рецептори (DD2Rs) и потискане на ацетилхолинестеразата. Той не причинява нежелани ефекти от страна на ЦНС, тъй като високата му полярност не му позволява да премине кръвномозъчната бариера, почти не повишава нивата на пролактина и не удължава QT-интервала.

В мултицентърно, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване itopride е довел до сигнификантно подобрение на симптомите при пациентите с FD, като е установена по-висока степен на отговор към терапията, отколкото при плацебо.

Поради противоречивите резултати за ефикасността в някои проучвания на itopride, е проведен мета-анализ на рандомизирани контролирани проучвания, публикувани преди декември 2011 година, с цел по-обективна оценка на ефикасността и профила на безопасност на този медикамент при лечението на FD.

Анализирани са резултатите от проучвания, отговарящи на следните изисквания: наличие на критерии за включване и за изключване, рандомизирани контролирани изпитвания, имащи за цел да изследват хората с FD като таргетна популация; група пациенти, получавали itopride, и контролна група, приемала плацебо.

Също така, изследванията е трябвало да включват един или повече от следните индикатори за сравняване на ефикасността на itopride и друг вид терапия: глобална оценка на пациента (Global patient assessment - GPA), постпрандиална тежест, ранно засищане, епигастрален дискомфорт, странични нежелани реакции и LDQ* скор.

Намерени са общо 328 статии, но 319 от тях са изключени, тъй като не са отговаряли на критериите за включване. За провеждане на мета-анализа са използвани девет рандомизирани контролирани проучвания, с участието на 2620 пациенти, от които 1372 са получавали itopride, а 1248 - плацебо или други медикаменти.

Анализът на индикаторите за ефикасност показва:

- Глобална оценка на пациента (GPA): В шест проучвания се съобщава ефектът на itopride върху GPA при пациентите с FD, като в три от тях контролната група е получавала domperidone, в едно - mosapride, а в останалите две - плацебо. RR стойността е била 1.11 (р=0.006), т. е. itopride е довел до сигнификантно подобрение на GPA при хората с FD, в сравнение с контролните групи

- Постпрандиална тежест: В четири изследвания се разглежда ефикасността на itopride по отношение на постпрандиалната тежест при болните с FD, като във всички случаи контролите са приемали domperidone. Изчислената RR стойност е била 1.21 (р=0.02 - itopride е довел до по-значимо подобрение на този симптом при FD, отколкото domperidone.

- Ранно засищане: Четири рандомизирани контролирани проучвания оценяват как itopride повлиява ранното засищане при пациентите с FD; във всички случаи контролите са получавали domperidone. RR е било 1.24 (р=0.04), което сочи по-сигнификантен ефект на итоприд върху ранното засищане, съпоставено с domperidone

- Епигастрален дискомфорт: В три изпитвания се съобщава за ефикасността на itopride по отношение на тази изява на FD, като всички участници от контролната група са лекувани с domperidone. Изчислената стойност на RR е била 1 (р=0.98) - itopride и domperidone оказват сходен ефект върху епигастралния дискомфорт при пациентите с FD

- LDQ: В две проучвания е установено, че itopride подобрява LDQ скоровете на хората с FD в по-голяма степен, отколкото плацебо

- Честота на нежелани ефекти: Осем изпитвания предоставят данни при терапията с itopride на пациенти с FD, като при шест от тях за контрола е използван domperidone, в едно - mosapride и в едно - плацебо. RR е било 0.96 (р=0.67) - терапията с itopride не е асоциирана с по-висока честота на нежелани ефекти, отколкото приема на domperidone, mosapride или палцебо.

Обсъждане

Патогенезата на FD все още не е напълно проучена, но гастроинтестиналният мотилитет и висцералната сензитивност играят много важна роля при възникването на симптомите на това заболяване.

Проведеният мета-анализ показва, че itopride може сигнификантно да подобри GPA, постпрандиалната тежест и ранното засищане при пациентите с функционална диспепсия.

Itopride е прокинетичен медикамент, чийто механизъм на действие е напълно различен от този на предходните лекарствени средства - той осъществява ефекта си както чрез антагонизиране на допаминовите (D2 подтип) рецептори, така и чрез потискане на активността на ацетилхолинестеразата (AСhE) - двоен механизъм на действие.

По този начин не само, че се стимулира освобождаването на ацетилхолин (AСh) от нервните окончания, но също така се инхибира и неговото разграждане, което повишава гастроинтестиналния мотилитет посредством стимулиране на контракцията на гладко мускулните влакна в стомашната и чревната лигавица.

Това води до подобряване на симптоми като гадене, повръщане, подуване, анорексия, парене зад гръдната кост и епигастрален дискомфорт, дължащи се на забавено изпразване на стомаха, ретенция и регургитация на стомашно съдържимо поради намалено налагяне на долния езофагеален сфинктер и нарушена стомашно-дуоденална координация.

За по-нататъшна оценка на способността на itopride за подобряване на симптомите при пациентите с FD е използван LDQ скорът при започване на изпитванията и след провеждане на лечение. Установено е, че медикаментът сигнификантно понижава стойностите на LDQ скора при хората с функционална диспепсия, което прави резултатите по-убедителни.

Асоциираните с itopride нежелани странични ефекти са основно коремна болка и диария, които са леко до умерено изразени, без клинично значими промени в електрокардиограмата и удължаване на QT-интервала.

Освен това, в сравнение с други допамин рецепторни антагонисти, itopride води до много по-ниска честота на асоциирани с ЦНС - екстрапирамидални (моторни) странични ефекти (дистония) и хиперпролактинемия, при запазване на активността на допамина.

При itopride е наблюдавана много по-ниска честота на лекарствени взаимодействия, в сравнение с останалите прокинетици, вероятно поради факта, че той се метаболизира от монооксигеназата, докато mosapride и другите медикаменти с прокинетично действие се метаболизират от цитохром P450.

Поради своя уникален и различен от останалите прокинетици двоен механизъм на действие и липсата на значими лекарствени взаимодействия, itopride е не само ефикасно средство за симптоматично лечение на FD и на други нарушения, дължащи се на стомашна моторна дисфункция (като гастропареза и гастроезофагеален рефлукс), но допълнително притежава и добър профил на поносимост и безопасност, поради което може да се използва като средство на първи избор.

Itopride притежава не само прокинетичен, но и лек антиеметичен ефект. Той се абсорбира много бързо и достига пикова серумна концентрация около 35 минути след перорален прием (2). (ЗВ)

* Leeds Dyspepsia Questionnaire определя наличието и на тежестта на функционалната диспепсия и включва въпроси за наличието на епигастрална, ретростернална болка, регургитации, гадене, повръщане, ранно засищане, дисфагия

Използвани източници:

1. Huang X., Lv B., Zhang S. et al. Itopride therapy for functional dyspepsia: a meta-analysis. World J Gastroenterol. 2012; 18(48): 7371-7377 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3544044

2. Dite Р., Rydlo М., Dockal М., Martinek А. A prokinetic agent with dual effect - itopride - in the treatment of dysmotility. EMJ Gastroenterol. 2014;3:42-47 http://emjreviews.com/therapeutic-area/gastroenterology/prokinetic-agent-dual-effect-itopride-treatment-dysmotility