Храните за кърмачета, базирани на белтъчни хидролизати, не понижават риска за алергия



01/04/2017

Няма достатъчно достоверни доказателства от клинични проучвания, които да подкрепят настоящите препоръки за използване на храните, базирани на частично или екстензивно хидролизирани белтъци*, за понижаване на риска за алергични или автоимунни заболявания при кърмачета с висок риск за тази патология**, показаха резултатите от наскоро проведен системен преглед и мета-анализ, публикувани в British Medical Journal (1).

След като се направи сравнение със стандартните храни, базирани на протеини на кравето мляко (CMF), вероятността за възникване на екзема във възрастта между 0 и 4 години е 0.84 за парциалнo хидролизираните формули (partially hydrolyzed formula - pHF); 0.55 за екстензивно хидролизираните формули (extensively hydrolyzed formula - eHF), базирани на казеин; и 1.12 за eHF, базирани на суроватъчен протеин.

Не са установени данни в подкрепа на становището на Американската агенция за храните и лекарствата (FDA), че pHF биха могли да понижат риска за екзема, нито със заключението от публикуван в Cochrane преглед, че хидролизираните формули биха могли да предотвратят алергията към белтъка на кравето мляко (АБКМ).

Целта на настоящия системен преглед и мета-анализ на клинични проучвания е да оцени дали храните за кърмачета*, произведени от казеинови или от суроватъчни хидролизати, повлияват риска за алергични или автоимунни заболявания.

Използвани са базите данни Medline, Embase, Web of Science, CENTRAL и LILACS, като е проверена информацията за периода януари 1946 - април 2015. Включени в анализа са проспективни проучвания, в които се оценява възникването на алергични или автоимунни заболявания или алергична сенсибилизация при кърмачета, приемали храни, произведени от белтъчни хидролизати, които са сравнени с други хидролизирани формули, с майчино мляко или със стандартна храна за кърмачета, базирана на протеини на кравето мляко. Качеството на доказателствата в избраните проучвания е оценено с помощта на Grades of Recommendation, Assessment, Development and Evaluation (GRADE).

Имунно-медиираните състояния като алергични (атопични) и автоимунни заболявания (диабет тип 1) са с увеличаваща се честота в много държави и са сред водещите причини за хронични заболявания при младите хора.

Една от тезите, която се опитва да обясни тази тенденция, е че експозицията на хранителни алергени при кърмачетата може да окаже влияние върху риска за тези заболявания, със специфични опасения, че ранното излагане на интактен протеин на кравето мляко под формата на храни/млека за кърмачета (CMF) би могло да отключи изявата на алергични или автоимунни заболявания.

В резултат на това, в съвременните указания за хранене на кърмачетата в Северна Америка и Европа се препоръчва използването на храни, произведени от белтъчни хидролизати, през първите 4-6 месеца от живота, вместо базирани на протеини на кравето мляко формули, за първична превенция на алергичните заболявания при децата с висок риск**.

В Европа тези формули се наричат „хипоалергенни“ (HA), именно поради предложението, че са с понижена алергенност (намаляват риска за алергична сенсибилизация).

В САЩ - НА формула е храна, която е доказала, че притежава най-малко 90% ефикасност (доверителен интервал - ДИ 95%) за лечение на АБКМ. Преглед, проведен от FDA, установи, че формулите, съдържащи частичен суроватъчен хидролизат (pHF-W), прилагани при деца с атопичен дерматит, могат да предизвикат алергични реакции в една трета от случаите с АБКМ. Поради това, според американската терминология, pHF не могат да бъдат приемани за „хипоалергенни“.

Противоположната теза, която поставя под въпрос ефикасността на pHF за превенция на алергичните заболявания, е базирана на резултатите от публикувано наскоро проучване, които показват, че ранната експозиция на фъстъци на деца с висок риск за алергия към фъстъци намалява значимо (1.9% в групата с консумация спрямо 13.7% в групата, в която е избягвана напълно тази консумация, р<0.001) алергията към фъстъци и модулира имунния отговор (по-високи титри на специфични срещу фъстъци IgE aнтитела в групата без консумация) (2). Тези данни не подкрепят тезата, че използването на хидролизирани формули с намалена алергенност при кърмачета е от полза за превенция на алергичните заболявания.

С цел да се оценят препоръките за хранене на кърмачетата във Великобритания, авторите на представената статия, са провели системен преглед на използването на хидролизирани формули за превенция на алергична сенсибилизация (оценена с кожна проба или изследване за специфични имуноглобулин Е антитела, или общо ниво на IgE), алергични (астма, екзема, алергичен ринит/конюнктивит, хранителна алергия) или автоимунни заболявания (главно диабет тип 1), доказани серологично или установени клинично.

Първоначално са идентифицирани 16 289 оригинални научни статии. След скрининг на пълните текстове, са подбрани 52 проучвания (37 от тях проспективни интервенционални) с хидролизирани формули, в които са били включени общо повече от 19 000 участници.

Имало е 28 рандомизирани контролирани проучвания (РКП), шест „почти“ (quasi) РКП и три контролирани клинични изследвания, в които е разгледан изходът по отношение на алергичните или авто-имунните заболявания. В 23 проучвания са използвани pHF, в 18 - eHF, а в 5 (3 за eHF и 2 за pHF) хидролизираната формула е била част от комплексна интервенция. В 30 oт 37 изследвания кърмачетата са били с повишен риск за релевантния изход поради обременена фамилна анамнеза (родственици първа линия)**. Кърмаческият период обхваща първата година от живота (възрастта от 0 до 12 месеца).

Риск за екзема

В 27 изпитвания се разглежда ефектът от приложението при кърмачетата на храни, базирани на белтъчни хидролизати, върху вероятността за възникване на екзема в детството.

Сборните данни не показват сигнификантна разлика между eHF и стандартните храни за кърмачета, базирани на протеина на кравето мляко (CMF), по отношение на риска за екзема във възрастта 0-4 години (OR 0.84), нито във възрастта 5-14 години (OR 0.86).

Подгрупов анализ демонстрира значими различия в изхода според дизайна на проучванията и в зависимост от риска за алергични и автоимунни заболявания, с по-позитивен изход в единственото „почти“ рандомизирано изпитване при неселектирани кърмачета***.

Анализът на данните от РКП с най-често използваните pHF не е показал значим ефект върху риска за екзема на възраст 0-4 години (OR 0.94).

Въпреки че мета-анализът на две проучвания с eHF е установил понижена вероятност за екзема във възрастта 5-14 години при децата, хранени с казеинов хидролизат през кърмаческия период (OR 0.71), този ефект не е наблюдаван по отношение на екземата във възраст-та 0-4 години. Не е повлияна и честотата на екземата във всяка възраст (0-4 или 5-14 години) при получавалите суроватъчен хидролизат.

Директното сравнение на eHF с pHF и на казеиновите със суроватъчните хидролизати не е показало значима разлика по отношение на риска за екзема във възрастта 0-4 или 5-14 години.

Когато са комбинирани дан-ните за парциалните и за екстензивните хидролизати, които са разгледани като „хидролизати“, е имало тенденция за понижаване на вероятността за възникване на екзема във възраст-та 0-4 години (но не и във възрастта 5-14 години).

Риск за бронхиална обструкция

В 21 изследвания е оценено влиянието на приема от кърмачетата на храни, базирани на белтъчни хидролизати, върху риска за обструкция и рецидивираща бронхиална обструкция. Резултатът от анализа на изхода „обструкция“ е бил неопределен. Мета-анализът на еHF не е бил възможен поради екстремната хетерогенност.

Оценката на показателя „рецидивираща обструкция“ не е показала сигнификантна разлика между pHF и стандартните CMF нито във възрастта 0-4 години (OR 0.82), нито във възрастта 5-14 години (OR 0.99).

Резултатите от мета-анализа на ефектите на екстензивните казеинови хидролизати и на екстензивните суроватъчни хидролизати върху бронхиалната обструкция също не са били статистически значими във възрастта 0-4 или 5-14 години.

Директното сравнение на екстензивните с парциалните хидролизати и на казеиновите със суроватъчните хидролизати не е показало значими различия във вероятността за рецидивираща бронхиална обструкция при децата на възраст 0-4 или 5-14 години.

Когато данните за двата вида храни са обединени като „какъвто и да било хидролизат“, анализът не показва понижена вероятност за рецидивираща обструкция във възрастта 0-4 или 5-14 години.

Риск за алергичен ринит

В 12 изпитвания е оценен ефектът на хидролизатите върху риска за алергичен ринит. Храненето в кърмаческия период с pHF (но не и с eHF) е било свързано със сигнификантно понижен риск за развитието на алергичен ринит във възрастовата група 0-4 години, въпреки че мета-анализът е доминиран от многопосочно интервенционално проучване, в което влиянието на храненето не е било голямо.

Във възрастовия период 5-14 години нито pHF (OR 1.03), нито eHF (казеинови 0.87; суроватъчни хидролизати 0.93) са довели до значимо намаляване на честотата на алергичния ринит.

Директното сравнение на двата вида храни - казеинови спрямо суроватъчни хидролизати, не е показало сигнификантна разлика във вероятността за развитие на алергичен ринит във възрастта 0-4 или 5-14 години.

Риск за хранителна алергия или алергична сенсибилизация

Съответно в 13 и в 19 проучвания се докладват ефектите на храните, базирани на белтъчни хидролизати, върху риска за хранителна алергия и алергична сенсибилизация.

Не е установена сигнификантна разлика в риска за „каквато и да било хранителна алергия“ нито с pHF (risk ratio - RR 1.73), нито с eHF (RR 0.86), в сравнение със стандартна храна за кърмачета, базирана на протеини на кравето мляко, във възрастта 0-4 години, нито за eHF във възрастта 5-14 години.

Между участниците, приемали храна за кърмачета, базирана на протеини на кравето мляко, и получавалите хидролизирани формули, не е регистрирана и никаква разлика в честотата на алергията към белтъка на кравето мляко или към яйца, или (за парциалните хидролизати) - към фъстъци.

При съпоставяне с храните, базирани на протеини на кравето мляко, не е имало значими различия в риска за алергична сенсибилизация към краве мляко нито за pHF (RR 1.30), нито за eHF (RR 0.77).

Не са установени сигнификантни разлики между групите по отношение на риска за алергична сенсибилизация към „който и да било алерген“, нито повишени нива на общите имуноглобулини Е (IgE).

Риск за диабет тип 1

В шест проучвания, в които е оценен ефектът на екстензивните хидролизати, съпоставени със стандартните млека за кърмачета, базирани на протеини на кравето мляко, не е установена сигнификантна разлика в честотата на автоимунното заболяване диабет тип 1 (ДТ1), в зависимост от типа на приеманата храна.

Авторите не са идентифицирани никакви проучвания с храни, базирани на парциални белтъчни хидролизати, и евентуалното им влиянието върху развитието на ДТ1, нито за връзката между хидролизираните формули и други автоимунни заболявания.

Обсъждане

В този системен преглед на потенциала на храните за кърмачета, базирани на белтъчни хидролизати, да понижават риска за алергични или автоимунни заболявания, не са установени последователни данни в подкрепа на протективната им роля по отношение на тези патологични състояния.

Получените резултати са в противоречие с настоящите международни указания, в които храните, базирани на белтъчни хидролизати, широко се препоръчват за кърмачетата с фамилна обремененост за алергични заболявания. Това показва, че може да е необходимо указанията да бъдат преразгледани.

През 1936 година Grulee и Sanford са предположили, че използването при кърмачетата на храни, базирани на белтъка на кравето мляко, е възможно да бъде асоциирано с екзема, а по-съвременни проучвания сочат, че експозицията на кърмачетата на интактен протеин на кравето мляко може да повиши риска за ДТ1 поради имунологична кръстосана реактивност между говеждия серумен албумин и бета-клетките на панкреаса.

Чрез избягване на експозицията на казеин или на алергенни пептиди в храните за кърмачета, базирани на парциални или екстензивни хидролизати, на теория би могла да се предот-врати имунологичната сенсибилизация и развитието на асоциирани заболявания като ДТ1, АБКМ и екзема.

Изследователите, провели настоящия анализ, обаче, не са установили достатъчно убедителни данни от интервенционални проучвания в подкрепа на тази теза.

Авторите на указанията за хранене на кърмачетата, в които се препоръчва приложението на хидролизати за превенция на алергичните заболявания, признават, че доказателствата за такава препоръка са слаби и поради малкия брой на проучванията резултатите от тях не са достатъчно достоверни.

В публикувания през 2006 година преглед в Cochrane, Osborn и сътр. стигат до извода, че данните в подкрепа на ролята на храните, базирани на белтъчни хидролизати, за понижаване на честотата на АБКМ, са ограничени, и няма данни за други специфични алергични показатели.

В цитирания по-горе преглед, твърдението за ролята на тези храни за превенция на АБКМ е базирано на единично проучване, което не би могло да бъде репрезентативно. Освен това, в него се докладва за честота на АБКМ при контролната група от 40%, което не е реалистично, тъй като нейната честота е 2-7.5%.

В представения системен преглед и мета-анализ няма достатъчно данни, че храните, базирани на белтъчни хидролизати, водят до превенция на екземата при децата, както се твърди в международните препоръки.

Boyle и сътр. са установили, че в проучванията с по-ниско качество на дизайна (контролирани клинични проучвания и „почти“ рандомизирани контролирани проучвания) се получават повече позитивни крайни показатели, отколкото в истинските рандомизирани изследвания.

Открити са също така и пропуски в публикациите, които сочат, че е възможно да има малки непубликувани проучвания, демонстриращи повишен риск за атопичен дерматит или за рецидивираща бронхиална обструкция и други алергични реакции, които са асоциирани с приема на храни, произведени от белтъчни хидролизати.

Заключенията от независим преглед на FDA, който подкрепя данните за ограничените здравни ползи от суроватъчен хидролизат, който би могъл да понижи риска за екзема при високорисковите кърмачета, също не са оправдани.

В много от изпитванията за алергичния изход, включени в този преглед, е имало висок или неясен риск за повлияване на резултатите, както и данни за конфликт на интереси, често поради неадекватни методи на рандомизация и разпределяне на лечението, както и подкрепяне на проучването или на изследователите от производители на храни, базирани на белтъчни хидролизати.

В много от случаите участниците в изпитванията са били кърмачета, при които рано е прекратено храненето с майчина кърма, поради което резултатите не могат директно да бъдат екстраполирани за всички популации.

Има, също така, опасения за надценяване на ползотворните ефекти на храните, базирани на белтъчни хидролизати.

В заключение може да се обобщи, че съвременните указания за използване на храни, базирани на белтъчни хидролизати, вместо на такива, базирани на протеини на кравето мляко, за превенция на алергичните заболявания при високорискови кърмачета, трябва да бъдат преразгледани. Няма достатъчно достоверни данни и са налице значителни пропуски в проучванията, оценяващи изхода по отношение на алергичните заболявания.

Според авторите, бъдещите проучвания с храните, базирани на белтъчни хидролизати, трябва да бъдат проспективно регистрирани, с независимо финансиране и с адекватен надзор, за да бъде сигурно, че те не оказват негативен ефект върху кърменето при участниците.

В придружаваща редакционна статия, публикувана в същия брой на списанието, със заглавие „Без подкрепящо доказателство, указанията трябва да преустановят да препоръчват тези храни“, са направени следните заключения (3):

Според авторите (Boyle и сътр. doi:10.1136/bmj.i974), много от включените в техния анализ проучвания имат висок или неясен риск за предубеденост поради конфликт на интереси, породен от спонсорирането им от индустрията.

Храните, базирани на частично или екстензивно хидролизирани белтъци на кравето мляко (хидролизирани млечни формули), се препоръчват в момента от ръководства в Европа, САЩ и Австралия с надеждата, че те биха могли да предотвратят развитието на алергични заболявания при децата с повишен риск и не биха причинили вреда, въпреки липсата на достатъчно убедително доказателство, което да подкрепя подобна препоръка. Най-нежеланата последица от този подход е, че той може неволно да подкопае усилията за насърчаване на кърменето.

Приемането на позицията, че храните, базирани на частично или екстензивно хидролизирани белтъци, предпазват от алергични състояния, на базата на доказателства с лошо качество, пречи на усилията на производителите да подобрят качеството на своите продукти. Време е новите доказателства да бъдат използвани за осъвременяване и изясняване на съществуващите препоръки. (ЗВ)

* Храните за кърмачета, в зависимост от техния състав, могат да бъдат:

- произведени от белтъци на кравето мляко (CMF)

- произведени от белтъчни хидролизати

- произведени от белтъчни изолати от соя, самостоятелно или в смес от белтъци от краве мляко

Когато храните за кърмачета са произведени изцяло на базата на белтък от краве мляко, наименованията, под които се продават, са съответно “млека за кърмачета” и “преходни млека”.

„Преходни храни“ са храни, предназначени за специфична хранителна употреба от кърмачета при въвеждането на подходяща допълнителна храна, и които представляват основната течна храна от прогресивно увеличаващото се разнообразие на храните при тези кърмачета.

** Кърмачета/деца с един или двама родители и/или по-големи брат/сестра с анамнеза за алергично заболяване (хранителна алергия, атопична екзема/дерматит, астма или алергичен ринит).

Периодът от момента на раждането до 12-ия месец от живота се дефинира като кърмачески, а периодът от 1 до 3 години като ранна детска възраст. Честотата на алергичните заболявания при деца, които имат фамилна обремененост (роднини по първа линия с такива заболявания) достига 20-30%.

*** Неселектирани - кърмачета и деца от неселектирана популация, включително семейства с и без алергични заболявания - с нисък риск, както и високорискови кърмачета/деца. Честотата на тези заболявания при подобна популация е около 10%.

Използвани източници:

1. Boyle R,, Ierodiakonou D., Khan T. et al. Hydrolysed formula and risk of allergic or autoimmune disease: systematic review and meta-analysis. BMJ 2016;352:i974 www.bmj.com/content/352/bmj.i974

2. Du Toit G., Roberts G., Sayre P. et al. Randomized trial of peanut consumption in infants at risk for peanut allergy. NEJM 2015; 372: 803-813 www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1414850

3. Lodge C., Lowe A., Dharmage S. Do hydrolysed infant formulas reduce the risk of allergic disease? BMJ 2016; 352, March 2016 www.bmj.com/content/352/bmj.i1143

4. Osborn D., Sinn J., Jones L. Formulas containing hydrolysed protein for prevention of allergy and food allergy in infants. 15 March 2017 10.1002/14651858.CD003664.pub4 www.cochrane.org/CD003664/NEONATAL_formulas-containing-hydrolysed-protein-prevention-allergy-and-food-allergy-infants http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD003664.pub4/pdf