Хиперурикемия – сърдечносъдов и метаболитен риск



01/04/2017

Хиперурикемията е отдавна установен главен етиологичен фактор за развитието на подагра - хронично, прогресиращо, автовъзпалително заболяване, което се дължи на отлагане на кристали мононатриев урат (monosodium urate - MSU) в ставите и околните меки тъкани.

Тези кристали се образуват когато нивата на пикочна киселина надминат границата на разтворимостта й при физиологична температура и рН (около 0.4 mmol/l). Характерни са отлаганията на кристали MSU в тъканите и в синовиалната течност, където те обуславят възникването на възпаление и остър артрит (1, 2).

Подаграта може да е остра или хронична*, както с или без формиране на тофи (видими отлагания на уратни кристали). Заболяването е честа причина за инвалидизиращ артрит, което все още се диагностицира късно и не се лекува навреме.

Пикочната киселина съществува под формата на урати (йонизирана форма, pKa e 5.8) в неутрално рН. Тя е краен продукт от метаболизма на пурините.

Хиперурикемията (високото серумно ниво на урати) може да предизвика подагра и уролитиаза в резултат на отлагането на кристали на мононатриев урат.

Разтворимостта на уратите намалява с повишаване на локалната концентрация на натрий, намаление на температурата и рН. Последната е важен фактор за образуването на уратни камъни при болни с кисело рН на урината.

Нормалните серумни нива на урати варират между 0.2 и 0.4 mmol/l. Серумните нива зависят от приема на пурини с диетата, разграждането на ендогенни пурини, бъбречна и чревна екскреция на урати. Най-значимият фактор за хиперурикемия е намалената екскреция на урати с урината (урикозурия).

Освен възпалителното състояние, което отложените уратни кристали предизвикват в ставите (подагрозен артрит), неконтролираната хиперурикемия води до тъканно възпаление основно на съдовата стена и до ендотелна дисфункция.

Терапевтичните стратегии, използвани през миналите десетилетия, са насочени предимно за овладяване на пристъпите на острия подагрозен артрит, докато съвременният подход е фокусиран към намаление на високото ниво на пикочна киселина в кръвообращението и в периферните тъкани.

Контролът на хроничната хиперурикемия посредством блокиране на ендогенната продукция на урати (инхибиция на ензима ксантин оксидоредуктаза - ХО) води до понижаване на оксидативния стрес (свързване и превенция на акумулирането на генерирани от ХО реактивни кислородни радикали) и на свързаната с това ендотелна дисфункция, която участва в патофизиологията на атеросклерозата и сърдечносъдовите заболявания в резултат на каскадата от нарушения в микроциркулацията: вазоконстрикция, ремодемиране/фиброза, възпаление, пролиферация на гладкомускулните клетки, липидна пероксидация и повишена тромбоцитна агрегация.

ХО катализира двете финални реакции в биохимичния път, водещ до продукцията на пикочна киселина: превръщането на хипоксантин (междинен продукт в катаболизма на ксантините) в ксантин и на ксантина - в пикочна киселина (краен продукт).

Пикочната киселина се филтрира свободно в бъбречния гломерул, но 90% от нея се реабсорбират обратно. Главните транспортери, отговорни за процеса на реабсорбция в бъбречните каналчета, са URAT1 и GLUT9.

Съвременната терапия за контрол на хиперурикемията е насочена към модулиране на активността на двата ключови ензима, участващи в метаболизма и екскрецията на урати като XO и URAT1.

Медикаментите в тази област се разделят на два основни класа: урикостатични средства (XO инхибитори като allopurinol) и урикозурични средства (URAT1 инхибитори, включително и новият медикамент от този клас - lesinurad), които блокират реналната тубулна реабсорция на пикочна киселина.

Ново лекарство, с различен механизъм на действие, е pegloticase (пегилирана уриказа), която е подходяща за краткосрочно приложение (три-шест месеца) при рефрактерна на конвенционалните средства тежка форма на тофусна подагра. По-дългосрочното й приложение може да води до образуването на антитела, които са свързани с намалена ефикасност.

Изводи:

- Хиперурикемията и дължащата се на нея подагра са патологични състояния, които се дължат на свръхпродукция или на намалена екскреция на пикочна киселина - продукт на катаболизма на ксантините, които във физиологични условия се изхвърлят в урината

- И двете нарушения на ксантиновата обмяна са свързани с хронични заболявания като артериална хипертония, метаболитен синдром, хипергликемия/захарен диабет тип 2 (ДТ2), бъбречни и сърдечносъдови заболявания (ССЗ) - кардиометаболитен синдром

- Мониторирането на серумните нива на пикочна киселина и контролът на хиперурикемията са фундаментални. Поддържането на нива пикочна киселина </=0.36 mmol/l при хората с хронична хиперурикемия е важно, за да се предотврати отлагането на уратни кристали в ставите, тъканите и бъбречните пътища. За целта, се препоръчва диета, която е бедна на пурини, ограничена консумация на бира, повишен внос на зеленчуци и някои плодове (череши, лимони) и адекватен дневен прием на вода. Когато тези мерки не са достатъчни, се назначава фармакологична терапия.

- Инхибиторите на ксантин оксидоредуктазата (ХОI) намаляват свръхпродукцията на пикочна киселина, блокирайки активността на отговорния за това ензим - ХО. Това води до понижаване на активността на ХО, на свързаната с това хронична хиперурикемия и на повишения риск за хронични метаболитни, хемодинамични и системни патологични нарушения, водещи до исхемични и съдови увреждания.

В настоящата статия са изложени аргументи в подкрепа на връзката между хиперурикемията, като про-оксидант, който води до окисление на липидите, намалена бионаличност на азотен окис (NO) в ендотелните клетки, повишено образуване на реактивни кислородни радикали, и в резултат на това - увеличeн риск за сърдечносъдови и метаболитни заболявания.

Скорошни данни показват, че ензимът ХО играе важна роля за развитието на различни форми на исхемични и други тъканни и съдови увреждания, възпалителни заболявания и хронична сърдечна недостатъчност.

Установено е, че ХО инхибиторите allopurinol и неговият активен метаболит oxypurinol имат кардиопротективен ефект. Те могат да намаляват периодите на миокардна исхемия, поради потискане на активността на ХО (понижаване на ХО-медиираната продукция на супероксид и превенция на инхибицията на NO синтазата), която води до дисфункция на кардиомиоцитите. Наред с това, те притежават и неселективна способност да понижават оксидативния стрес, действайки като антиоксиданти, хелатори на металите и инхибитори на липидното оксидиране.

1. Артериална хипертония (АХ). Изследвания при опитни животни са показали, че рязкото повишение на урати предизвиква повишение на артериалното налягане (АН), а продължителният период на високи нива на уратите е свързан с необратимо съдово увреждане, промени в бъбречните гломерули и развитие на АХ.

В основата на тези патологични механизми е зависимата от системата ренин-ангиотензин-алдостерон (RAAS) артериолопатия, потискане на невроналната NO синтаза (nNOS), интерстициална фиброза и гломерулосклероза с албуминурия.

Мета-анализ на 11 клинични проучвания показа, че хиперурикемията води до повишен риск за АХ, независимо от традиционните рискови фактори. Този риск е по-изразен при млади хора (с пре-хипертония) и жени. При възрастни пациенти е често съчетанието от есенциална хипертония и хиперурикемия.

2. Хронично бъбречно заболяване (ХБЗ). Предизвиканата експериментално хиперурикемия води до формирането на урати в бъбреците, особено при наличието на предхождащо бъбречно заболяване.

Установена е пряка връзка между нивата на урати и намалението на степента на гломерулна филтрация (eGFR) или микроалбуминурия. Понякога тази интерпретация е трудна, тъй като ХБЗ само по себе си може да повиши нивата на урати и хиперурикемията да доведе до допълнително влошаване на заболяването.

Наличните данни показват, че серумните нива на уратите са независим рисков фактор на ХБЗ. В повечето случаи те са рисков фактор предимно за началото на ХБЗ, отколкото за прогресията до III-IV стадий на заболяването.

3. Застойна сърдечна недостатъчност (СН). Подаграта е свързана със застойна СН, суб-клинични данни за левокамерна систолна дисфункция и повишена смъртност.

Предполага се, че при СН е налице повишена активност на ХО, което най-вероятно се дължи на хипоксия и апоптоза на миокарда, което води до натрупване на прекурсорите на пикочна киселина (хипоксантин и ксантин).

Няколко проучвания доказват връзката между повишените серумни нива на урати, развитието на застойна СН и повишена сърдечносъдова заболеваемост и смъртност.

4. Метаболитен синдром (МетС), диабет тип 2 (ДТ2) и затлъстяване. Пациентите с МетС трябва да имат поне три от следните клинични критерии за това увреждане на обмяната: абдоминално затлъстяване; високи стойности на кръвната глюкоза на гладно; хипертриглицеридемия; нисък HDL-холестерол; повишени стойности на АН.

Увеличените серумни стойности на урати често се свързват с МетС. Макар до скоро това да се считаше като вторичен ефект, вече има данни, че хиперурикемията често предхожда инсулиновата резистентност, ДТ2 и абдоминалното (висцералното) затлъстяване.

Предполага се наличието на два основни патогенетични механизма:

- индуцирана от хиперурикемията ендотелна дисфункция, водеща до намалена предизвикана от NO вазодилатация в скелетната мускулатура, което намалява поемането на глюкоза от скелетните мускулните клетки

- възпалителни и оксидативни промени, предизвикани от повишени нива на урати в адипоцитите

Напоследък се установи двупосочна причинно-следствена връзка между хиперурикемията и хиперинсулинемията. Хиперурикемията намалява наличността на NO, а хиперинсулинемията намалява бъбречната екскреция на урати. Доказано е, че бъбречният клирънс на уратите е в обратна връзка с инсулиновата резистентност.

Хиперурикемията може да е рисков фактор за ДТ2, но към момента данните са противоречиви. Трябва да се има предвид повишената честота на нефролитиаза при пациенти с ДТ2.

При наличието на инсулинова резистентност, макар че нивата на урати в урината обикновено не са повишени (поради повишена тубулна реабсорбция), екскрецията на амониеви радикали е намалена и рН на урината е по-кисело, което повишава риска за кристализация на уратите.

5. Атеросклероза и сърдечносъдови събития. Резултатите от Framingham Heart Study показаха, че уратите не са рисков фактор за сърдечносъдови събития. Системен анализ върху 26 клинични проучвания с над 400 000 пациенти установи, че хиперурикемията повишава в лека степен риска за сърдечносъдови събития при исхемична болест на сърцето, което е независимо от традиционните рискови фактори. В тези случаи, с по-висок риск са жените.

Подобно, анализ за връзката между хиперурикемия и мозъчен инсулт (16 проучвания с над 230 000 пациенти) установи, че тя повишава в лека степен риска, независимо от традиционните рискови фактори и без разлика между двата пола.

Потенциалната връзка между хиперурикемията и сърдечносъдовите събития би трябвало да е АХ, но също така включва директна връзка с ендотелната дисфункция в резултат на намалена продукция на NO (инхибиция на NOS) поради повишена активност на ХО.

Ендотелната дисфункция играе ключова роля в ранното развитие на атеросклерозата и предхожда образуването на атеросклеротични плаки и развитието на атеросклероза.

Извод:

Наличните данни показват връзка между серумните нива на уратите от една страна, и вероятността за развитие на АХ, ХБЗ, СН, МетС и ДТ2. Комбинацията от тези шест нарушения при един и същи пациенти се определя като „разстроен секстет“ или „кардиометаболитен синдром“, който повишава риска за сърдечносъдови и мозъчносъдови събития.

Обсъждане

Хиперурикемията е резултат от свръхпродукцията на урати или, по-често, от намалената им екскреция от бъбреците (повишена тубулна реабсорбция).

1. Хиперурикемия, дължаща се на повишена продукция на пикочна киселина:

- първична (идиопатична) - свързва се с аномалия в Х хромозомата, дължи се на частичен или пълен дефицит на хипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазата, повишена активност на 5-фосфорибозил 1-пирофосфат-синтетазата

- вторична - повишена консумация на храни с високо съдържание на пурини и неадекватен дневен прием на вода, повишен оборот на нуклеотиди при различни болестни състояния (псориазис, лимфо- и миелопролиферативни заболявания, хемолиза, туморен разпад)

2. Хиперурикемия, дължаща се на нарушена екскреция на пикочна киселина:

- първична (идиопатична)

- вторична - намалена бъбречна функция, потисната тубулна екскреция на урати, повишена тубулна реабсорбция на урати

Най-честата причина за хиперурикемията е повишена продукция (частичен или пълен дефицит на хипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазата, повишена активност на 5-фосфорибозил 1-пирофосфат-синтетазата) или нарушена екскреция на пикочна киселина. Високото ниво на пикочна киселина има директен увреждащ ефект върху функцията на бъбреците и участва в развитието на хипертония.

Инхибиторите на ХО, урикозуричните медикаменти и пегилираната уриказа са трите класа медикаменти, одобрени за намаляване стойностите на пикочната киселина.

Най-често предписваният инхибитор на ксантин оксидазата е allopurinol. Започва се с начална доза от 100 mg дневно, която се увеличава само при липса на добър отговор от страна на серумните нива на уратите. При повечето болни се прилага доза от 300 mg дневно. При нарушена бъбречна функция се предписват по-ниски дози (100 mg).

Наличните данни показват, че XO играе важна роля в различни форми на исхемични и други видове тъканно и съдово увреждане, възпалителни заболявания и хронична сърдечна недостатъчност. Инхибиторите на ХО като allopurinol и oxypurinol (активният метаболит на allopurinol), имат ползотворни ефекти при лечението на тези състояния.

При опитни животни е доказано, че allopurinol има благоприятно влияние при индуцирани от реперфузията ритъмни нарушения и размера на миокарден инфаркт.

Няколко проучвания установиха, че инхибирането на ХО повишава миокардния контрактилитет, в резултат на повишена сенситизация към калциеви йони и подобрява ефективната работа на миокарда чрез намаление на миокардната кислородна консумация при хронична СН.

Интересно е, че дефицитът на nNOS (но не и ендотелна NOS - eNOS), е свързан с увеличение на ХО-медиираната продукция на супероксид, който води до потискане на контрактилитета на кардиомиоцитите.

Супероксид-медиираната кардиомиоцитна дисфункция се повлиява от приложение на allopurinol, което предполага че nNOS - чрез потискане на активността на ХО - намалява ХО-зависимата продукцията на супероксиди.

ХО извлеченият супероксид допълнително допринася за развитието на диабетна кардиомиопатия, а инхибирането на ХО чрез allopurinol подобрява миокардната дисфункция при диабет чрез намаляване на оксидативния стрес. В резултат, allopurinol инхибира пътищата на оксидативния стрес и фиброза, което предполага различни предимства в лечението на диабет.

Извод:

Allopurinol може да повлияе благоприятно различни форми на исхемични и други видове тъканни и съдови увреждания, възпалителни заболявания и хронична сърдечна недостатъчност (3). (ИТ)

* Стадии на подаграта:

Стадий 1. Асимптомна хиперурикемия. При нива на серумни урати/пикочна киселина >0.4 mmol/l, започва отлагането на уратни кристали, които могат директно да доведат до органни увреждания.

Стадии 2 и 3: Остър подагрозен артрит (остър подагрозен пристъп) и междупристъпни периоди (интермитентни фази). Акумулиране на уратни депозити около ставите и в синовиалната течност или травма/остро състояние, което активира освобождаването на кристали в ставната цепка, могат да отключат появата на остър подагрозен пристъп, придружен от eксплозивна болка и други признаци на остро ставно възпаление. Проявите и симптомите на остър артрит се самоограничават, но са склонни да рецидивират. През интермитентните фази, също са налице отлагания от уратни кристали в периартикуларната тъкан и в синовиалната течност, които представляват субстрат са бъдещ остър пристъп - рецидив на подаграта.

Стадий 4: Напреднала и тофусна подагра. Ако продължи акумулирането на уратни депозити и ерозията на костите, пациентите развиват хроничен инвалидизиращ артрит. Наблюдава се също натрупване на видими отлагания на уратни кристали в меките тъкани (тофи) и уратна нефролитиаза. Съвременната терапия е насочена към спиране на прогресията на заболяването и избягването на този напреднал стадий на ставно, бъбречно и ССЗ.

За допълнителна информация:

Нови препоръки на EULAR за лечение на подагра. MD, ноември 2016; бр. 8 www.spisaniemd.bg

Поведение при хиперурикемия и подагра. MD, юли 2016, бр. 4

Подагра. MD, април 2016, бр. 2

Използвани източници:

1. Gliozzi M., Malara N., Muscoli S. et al. The treatment of hyperuricemia International Journal of Cardiology 2016; 213: 23-27 www.internationaljournalofcardiology.com/article/S0167-5273(15)30317-X/pdf

2. Gustafsson D., Unwin R. The pathophysiology of hyperuricaemia and its possib le relationship to cardiovascular disease, morbidity and mortality MNC Nephrology 2013; 14: 164 www.biomedcentral.com/1471-2369/14/164

3. Pacher P., Nivorozhkin A., Szabo C. Therapeutic effects of xanthine oxidase inhibitors: renaissance half a century after the discovery of allopurinol. www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2233605/pdf/nihms38131.pdf