Диагностика, лечение и профилактика на ротавирусния гастроентерит при децата



01/04/2017

Ротавирусите са водеща причина за развитието на тежки инфекциозни гастроентерити в детска възраст. Всяка година в света ротавирусите са отговорни за 25 милиона прегледа при педиатър, два милиона хоспитализации (38% от хоспитализациите на деца поради диария в световен мащаб) и между 180 000 и 450 000 смъртни случая при деца под пет години. Неблагоприятният изход от инфекциите е по-чест в развиващите се страни.

Диагностицирането на ротавирусните гастроентерити изисква изследване на фецес с наличните на пазара готови тестове. Много често, обаче, в клиничната практика тестуване не се извършва, тъй като резултатите не повлияват терапевтичното поведние, което е насочено към осигуряването на адекватна рехидратация.

Най-добрата превенция срещу ротавирусните (RV) инфекции е прилагането на живи атенюирани ваксини. От 2006 на фармацевтичния пазар има две лицензирани ротавирусни ваксини, които са включени в имунизационния календар на много страни.

Клинична картина

Клиничната симптоматика при RV гастроентерит варира от дискретни варианти, протичащи с лека бързопреходна водниста диария до тежки инфекции с профузна продължителна диария, с повръщане и с фебрилитет, водеща до дехидратация, хиповолемичен шок, електролитен дисбаланс и в част от случаите - до летален изход.

RV инфекция обикновено започва внезапно с висока температура и повръщане, като в следващите един-два дни се появява и диариен синдром (многократни воднисти изхождания).

Около 30-40% от децата имат фебрилитет (телесна температура над 39 градуса C). Повръщането продължава не повече от един-два дни. Общата продължителност на инфекцията е три до седем дни.

Въпреки че гастроентеритът е основна клинична изява, ротавирусните инфекции могат да протичат и с неврологична симптоматика (гърчове, енцефалит, енцефалопатия, церебелит).

Многоцентрово клинично проучване в Канада, включващо 1359 деца, хоспитализирани с диагностично потвърдена ротавирусна инфекция, установи, че 7% от пациентите са имали гърчове при приемането.

Други заболявания, асоциирани с RV, са синдромът на внезапна смърт на кърмачето, некротизиращ ентероколит, инвагинация, диабет тип 1, болест на Kawasaki. Описани са случаи с бързопреходно нарастване на серумните трансаминази.

Епидемиология

RV инфектират почти всички деца на възраст до пет години както в развитите, така и в развиващите се страни. Срещат се инфекции и в неонаталния период, но обикновено те са асимптомни или много леки, най-вероятно в резултат на преминалите майчини антитела. Най-висока заболеваемост се наблюдава във възрастовата група 4-23 месеца, при която инфекцията протича и най-тежко и изисква болнично лечение.

Въпреки че реинфекциите са чести (според резултатите от кохортно епидемиологично проучване в Мексико, 42% от децата до две години преболедуват три и повече пъти от RV гастроентерити), всяка следваща инфекция протича по-леко от предходната.

По тази причина, при възрастни, RV предизвикват асимптомно или много леко протичащо заболяване, освен в случаите на много възрастни или имунокомпрометирани пациенти, при които клиничната картина може да бъде изключително тежка. Ротавирусите са честа причина за вътреболнични инфекции.

Данните от няколко случай-контрола клинични изследвания в развитите страни показаха, че липсата на естествено хранене, недоносеността и интраутеринната хипотрофия, са рискови фактори за развитието на тежкопротичащи гастроентерити, изискващи хоспитализация (честота 1 на 50 инфектирани деца).

Протрахирани диарии с продължителна екскреция на RV, и (в редки случаи) със системна дисеминация, са наблюдавани при деца с тежък Т-клетъчен и комбиниран Т-В-клетъчен имунен дефицит.

Пациентите, подготвящи се за костномозъчна трансплантация с потиснат имунитет, също са сред рисковите популации за тежки, дори фатално протичащи ротавирусни гастроентерити.

В целия свят RV са водеща причина за хоспитализация поради тежко протичащ гастроентерит. Системен анализ на 131 обсервационни проучвания, публикувани в периода 2001-2011, установява, че между 33 и 49% от случаите на болнично лечение поради диариен синдром в различни географски региони, са резултат от ротавирусна инфекция, с вариращ процент детска смъртност.

В 90%, обаче, леталните случаи при деца са регистрирани в тропическа Африка (страните, разположени под Сахара) и Южна Азия, основно поради затруднен достъп до болнично лечение. Преобладаващата част от инфекциите в тези части на света, възникват при по-малки деца (почти 70% в кърмаческа възраст) и често като коинфекции (няколко ентеропатогена).

В страните с умерен климат се наблюдава определена сезонност с пик на заболеваемостта през есенно-зимния период и по-малка активност през летните месеци. В тропическите страни RV инфекции възникват по всяко време на годината с лек превес през студените сухи месеци.

Патогенеза

Дозата, необходима, за да се развие инфекция е много ниска - 10 вирусни частици. Разпространението е по фекално-орален път, чрез контаминиране на ръце, повърхности и предмети, по-рядко чрез храна и вода. Вирусите атакуват зрелите диференцирани ентероцити, локализирани на върха на чревните власинки в лигавицата на тънкото черво.

Прикрепянето на вирусните частици към сиалогликопротеин- и интегрин-рецепторите се медиира от вирусния протеин 4 (VP4). Вирус-неутрализиращите антитела, насочени срещу VP4 или VP7 (или срещу двата протеина), могат да предотвратяват свързването и последващата пенетрация на RV в ентероцитите.

Инфектирането на клетката води до размножаването на вируса и освобождаване на голямо количество нови вирусни частици в чревния лумен след 10-12 часа.

Ротавирусите могат да инфектират съседни клетки, което се асоциира с продължителна вирусна репликация и излъчване. При децата, вирусното натоварване бързо намалява с преминаването на диарията, но вирусна РНК може да бъде открита в ниски нива през следващите няколко седмици.

Патоморфологично, ротавирусите предизвикват унищожаване на ентероцитите с последваща десквамация и загуба на абсорбтивните свойства на тънкото черво, както и пролиферация на секреторните клетки в криптите.

Малабсорбцията може да бъде резултат и от вирус-индуцирано потискане на чревните ензими, както и на междуклетъчен излив в резултат на функционални промени във връзките между ентероцитите, медиирани от NSP4 (вирусен неструктурен протеин 4).

Биопсични препарати показват атрофия на вилозния апарат и мононуклеарна инфилтрация на lamina propria. Повишената секреция на хлориди и последващата загуба на вода и електролити се медиира от NSP4, действащ като вирусен ентеротоксин. Той активира клетъчните калциеви канали и отключва секреторна диария.

Потискането на чревните ензими като изомалтаза и захароза води до натрупване на неразградени захари в чревния лумен, което увеличава осмотичния градиент и допълнително утежнява диарията.

Диагностика

Ротавирусите могат да бъдат открити в проби от фецес при деца с остра диария чрез няколко метода - електронна микроскопия, полиакриламидна гел електрофореза, антиген-идентифициращи тестове, обратна транскриптаза-полимеразоверижна реакция (RT-PCR) и вирусна изолация.

Първоначално идентифицирането на RV е ставало чрез електронна микроскопия. По време на острата фаза във фецеса попада голям брой вирусни частици (до 1011/g фецес) - колкото по-тежък е диарийният синдром, толкова по-голям брой вирусни частици се екскретират във фецеса на засегнатите деца.

Полиакриламидната гел електрофореза открива ротавирусната РНК, екстрахирана директно от проби от фецес. Днес, при необходимост, в клиничната практика се прилагат готови антиген-идентифициращи тестове, използващи ELISA (ензимно-свързан имуносорбентeн анализ) или имунохроматографска методика.

За научни изследвания се използва теста с RT-PCR (полимеразна верижна реакция с използване на обратна транскриптаза). Чрез него се осигурява информация за VP4 и VP7 генотиповете, които се използват в основата на бинарната класификация (P и G типове, съответно) на RV щамове.

Терапия

Съществуват различни, базирани на доказателствата, обзори и препоръки, насочени към оценка на дехидратацията и лечението на деца с остър гастроентерит. Наскоро публикуван системен анализ на осем ръководства с указания за терапевтично поведение, обаче, установява значителни разминавания в тяхното качество, несъотвтествие между препоръките и липсата на обобщени указания за клиничната практика.

Според авторите, са необходими нови клинични изпитвания, които да определят значимостта на клиничните симптоми при оценка на степента на дехидратация, оптималната доза от даден перорален разтвор за рехидратация за всяка степен на обезводняване и необходимостта от прием на други медикаменти.

Оценка на степента на дехидратация

Съществуват различни системи, с помощта на които се определя тежестта на обезводняването. В развиващите се страни се прилага основно скалата на СЗО, докато в развитите страни клиницистите предпочитат модифицираната скала на Gorelick и клиничната скала за оценка на тежестта на дехидратацията.

Счита се, че с помощта на клиничната скала за дехидратация може да се предвиди продължителността на болничния престой и необходимостта от венозна рехидратация.

Скалите на Vesikari и Clark се използват за оценка на тежестта на гастроентерита в клиничните изпитвания за ефикасността на ротавирусните ваксини, но не са подходящи в условията на клиничната практика за избор на терапевтично поведение.

Перорална и венозна рехидратация

Пероралната рехидратация е подходяща за деца с лека до умерена степен на обезводняване. Пациентите, които са с нарушено съзнание, трудно приемат течности, и повръщат, трябва да се рехидратират чрез венозни инфузии. Пероралната рехидратация не е подходяща при деца със съмнение за илеус, както и при доказана малабсорбция на глюкоза.

Стандартният разтвор на СЗО за перорален прием съдържа 90 mmol/l хлор, 111 mmol/l глюкоза и има общ осмолалитет 311 mmol/l. Данните от няколко проучвания показаха, че в сравнение с разтвора на СЗО, тези с по-нисък осмолалитет, са асоциирани с по-нисък риск за хипонатриемия, намаляване на честотата на диарията, по-малко повръщане и по-малка вероятност за преминаване към венозна рехидратация.

Поради тази причина, през 2002 СЗО предложи прилагането на разтвор, съдържащ 75 mmol/l хлор, 75 mmol/l глюкоза и с общ осмолалитет 224 mmol/l при нехолерна диария.

За поддържане на хидратацията при деца без изявена степен на обезводняване, СЗО препоръчва прием на 50-100 ml течности за всяко изхождане на деца под две години и 100-200 мл течности за деца над две години. При лека до умерена степен на обезводняване, пациентите трябва да приемат 75 ml/kg тегло течности за период от четири часа.

Експертите препоръчват при деца на естествено хранене, възстановяване на кърменето възможно най-рано. Счита се, че кърменето намалява продължителността и тежестта на диарията без да увеличава риска за повръщане или развитие на протрахирана диария.

Въпреки че безлактозните формули могат да намалят продължителността на гастроентерита при деца с лека до умерена степен на дехидратация, няма данни, че млеката за кърмачета, съдържащи лактоза, са вредни за тази популация пациенти.

Рандомизирани клинични изпитвания доказват, че пробиотиците, цинкът, ondansetron, nitazoxanide, както и някои биологични компоненти, са ефективни в терапията на острия гастроентерит.

Препоръките за приложението на този вид лечение, обаче, варира изключително много между отделните страни и няма единно становище за тяхната роля в тирапията на вирусните чревни инфекции.

Профилактика на ротавирусния гастроентерит

Резултатите от наблюдателни проучвания показват, че кърменето осигурява защита срещу RV гастроентерит, въпреки, че според едно случай-контрола изследване, то само отлага във времето появата на инфекцията.

Кохортни проучвания демонстрират, че независимо от това, че едно дете може да се реинфектира до четири-пет път през първите две години след раждането, всяка последваща ротавирусна диария протича по-леко и за по-кратко време.

Това дава основание за разработването на живи, атенюирани ваксини, които имитират ефектите на естествената вирусна инфекция и осигуряват защита срещу тежките гастроентерити.

Към настоящия момент са лицензирани две живи атенюирани ротавирусни ваксини за перорално приложение - моновалентната Rotarix (на фирма GSK), съдържаща човешки щам G1P, и петвалентната RotaТeq на MSD, разработена на базата на говежди щам и съдържаща човешки серотипове G1-G4P.

Ефикасността срещу тежък гастроентерит в проучванията варира между 85 и 98%, включително и срещу щамове, които не са включени във ваксините (хетеротипен имунитет).

В края на декември 2016 година, общо 83 страни са включили ротавирусните ваксини в имунизационната си програма и още 6 страни в субнационални и регионални програми (http://rotacouncil.org/resources/ROTA_Council_Rotavirus_Vaccine_Introduction_Status_Jan2017.pdf).

Системен анализ на проучвания от осем страни съобщава за 49-89% намаляване на лабораторно-потвърдените случаи на тежък гастроентероколит, наложили хоспитализация, както и 17-55% понижаване на случите на болничен прием поради диария при деца под пет години, независимо от инфекциозния причинител в рамките на две години след навлизане на ваксините.

Приложението на ротавирусните ваксини е довело и до намаляване на инфекциозните диарии при неваксинирани, при по-големи деца и дори при възрастни. Този феномен, известен като популационен имунитет, е резултат от намалена трансмисия на вирусите в общността. Отчетено е и понижаване на честотата на вътреболничните ротавирусни инфекции.

Епидемиологични проучвания в Мексико и Бразилия, демонстрират съответно 35% и 22% редуциране на смъртните случаи в резултат на тежка диария, като тези резултати се запазват и през следващите четири години в Мексико. Тази информация е от изключителна важност, тъй като тези показатели не са били изследвани в проучванията, проведени преди лицензиране на ваксините.

Проучвания, проведени в САЩ, Австралия, Мексико и Бразилия, след официалното одобрение на ваксините, не установяват повишен риск за инвагинация.

Те са изпитани в рандомизирани клинични изследвания с участието на 70 000 деца от Европа и САЩ, за да се оцени рискът за инвагинация (до 6 на 100 000 ваксинирани).

Анализът на резултатите не показва повишен риск за развитие на инвагинация между 42-ия и 30-ия ден след приложението на трите дози на RotaTeq и двете дози Rotarix, съответно.

Установено е, че ефикасността на пероралните ваксини срещу заболявания като полиомиелит, холера и тиф, е много по-ниска в развиващите се страни, съпоставена с тази в развитите държави.

Възможни обяснения на този феномен са евентуални взаимодействия на ваксините с по-голямо количество майчини антитела, наличие на конкурентни чревни инфекции, както и намален имунен отговор при децата поради съпътстващи заболявания и недохранване.

Предвид посочените обстоятелства, насочено в Азия и Африка са проведени рандомизирани клинични изпитвания за ефикасността на Rotarix и RotaTeq. Резултатите демонстрират умерена ефикасност на ваксините (50-64%) срещу тежките ротавирусни инфекции.

В допълнение, ползите от RV ваксини се изразяват в по-голям брой предотвратени тежки диарии на 100 деца в развиващите се страни, съпоставени с икономически развитите държави. Ето защо през 2009 СЗО изиска от някои страни задължителното включване на ротавирусните васкини в имунизационните им програми.

Изводи за клиничната практика:

- Ротавирусите са водеща причина в световен мащаб за развитието на тежки инфекциозни диарии при деца и са отговорни за 35-40% от хоспитализациите поради гастроентерит (два от всеки пет случая на свързани с диария хоспитализации при деца)

- Всяка година между 180 000 и 450 000 деца на възраст под пет години умират в резултат на тежка ротавирусна инфекция, като над 90% от случаите са регистрирани в развиващите се страни

- Тъй като почти всички деца се инфектират с ротавирус до навършване на пет години, адекватните хигиенни мерки не са достатъчни за превенцията на инфекцията

- Най-добрата защита срещу ротавирусни гастроентерити са живите атенюирани перорални ваксини - до декември 2016 общо 83 страни са включили ротавирусните ваксини в имунизационните си програми и на национално и 6 държави - на суб-национално и областно ниво

- Приложението на ротавирусните ваксини се асоциира със значимо намаляване на заболеваемостта и смъртността от чревни инфекции

- Рискът за развитие на инвагинация е пренебрежимо нисък, съпоставен със значимите здравни ползи от приложението на ваксините (КД)

* Обект на бъдещи проучвания са:

- Изследване ролята на ротавирусите и точните патогенетични механизми при тежки усложнения като гърчове, енцефалопатия, некротизиращ ентероколит

- Оценка на значимостта на клиничните симптоми при определяне тежестта на дехидратация, особено в клиничната практика

- Определяне на оптималната рехидратираща доза за всяка конкретна степен на обезводняване

- Разработване на нови терапевтични възможности, включително противовирусни медикаменти

- Оценка на фактора полза/риск от рутинното приложение на ротавирусните ваксини в различни географски и социалноикономически региони

- Изследване на ефикасността и значимостта на имунизационната програма с ротавирусни ваксини в страните с нисък икономически статус

- Разработване на нови имунизационни схеми (допълнителни дози, добавяне на микронутриенти) или внедряване на алтернативни подходи (имунизиране и на родителите), които да подобрят ефикасността на ротавирусни ваксини в страните с нисък икономически статус

За допълнителна информация:

На нашия уебсайт www.spisaniemd.bg може да намерите над 80 статии, ако търсите на ключови думи: ротавирус, ротавирусен, ротавирусни ваксини

Използван източник:

1. Parashar U., Nelson E., Kang G. Diagnosis, management, and prevention of rotavirus gastroenteritis in children. BMJ 2013; 347: f7204 www.bmj.com