Диабетна невропатия – нови указания



01/04/2017

Американската диабетна асоциация (ADA) публикува нови указания за диагноза и лечение на диабетна невропатия (1) - най-честото хронично усложнение на захарния диабет.

Диабетната невропатия (ДН) представлява хетерогенна група заболявания, които засягат различни части на нервната система и имат разнообразна клинична картина. Ранната диагноза на ДН и мерките за превенция на раните и улцерациите на стъпалата са важни, тъй като около 50% от диабетните периферни невропатии могат да са асимптомни.

Сред различните форми на заболяването най-добре проучени са дистална симетрична полиневропатия (ДСП) и диабетни автономни невропатии (особено сърдечносъдовата автономна невропатия - САН). Има и няколко атипични форми на ДН.

Класификация на диабетната невропатия

А. Дифузна невропатия

1. Дистална симетрична полиневропатия (около 50% от всички случаи)

- засягаща първично тънките фибри

- засягаща предимно дебелите фибри

- смесена форма (най-честа)

2. Автономна невропатия

- урогенитална - диабетна цистопатия (неврогенен пикочен мехур), еректилна дисфункция и/или ретроградна еякулация при мъжете, сексуална дисфункция при жените (нарушена лубрикация)

- вазомоторна и судомоторна функция - ортостатична хипотония, дистална хипохидроза/анхидроза

- гастроинтестинална - гастропареза, нарушена перисталтика (диария, констипация)

- нарушена зенична зенична реакция на акомодация

B. Мононевропатия

- изолиран краниален или периферен нерв

- mononeuritis multiplex

C. Радикулопатия или полирадикулопатия

- радикулоплексусна невропатия (лумбосакрална полирадикулопатия, проксимална моторна амиоатрофия)

- торакална радикулопатия

- синдром на карпалния тунел

Превенцията на ДН е фокусирана върху гликемичния контрол и промените в начина на живот. Наличните данни са ограничени до ДСП и САН, като повечето проучвания оценяват ефекта на гликемичния контрол върху риска за развитие на усложнения.

Препоръки за превенция

- оптимизиране на гликемичния контрол възможно най-рано за превенция и забавяне на развитието на ДСП и САН при болни с диабет тип 1 (ДТ1)

- оптимизиране на гликемичния контрол възможно най-рано за превенция и забавяне на развитието на ДСП при болни с диабет тип 2 (ДТ2)

- мултифакторен подход за повлияване на гликемията сред другите рискови фактори за превенция на САН при болни с ДТ2

Дистална симетрична полиневропатия

ДСП е най-честата форма на диабетна невропатия, която се среща при около 75% от случаите. Тя се дефинира като наличие на симптоми на периферна нервна дисфункция при болни с диабет, след изключването на други възможни причини.

Заболяването е многофакторно, като в основата стоят оксидативният стрес и възпалителните реакции на фона на метаболитна дисфункция, които увреждат нервните клетки.

Основните патологични промени в тях са нарушаване на ДНК, промени в ендоплазматичния ретикулум, митохондриална дисфункция и необратимо клетъчно увреждане.

ДСП е най-важната причина за улцерации на стъпалото, които заздравяват трудно, и е фактор за развитието на невроартропатия на Charcot или за дълбоки инфекции на кожата и меките тъкани и за остър или хроничен остеомиелит. Тези усложнения на ДСП са свързани с високи медицински разходи, риск за ампутация и са предиктори за фатален изход.

ДСП е важен фактор за инцидентни падания и фрактури, поради напреднала дисфункция на тънките и дебелите нервни фибри, което е свързано с болка и нарушение на сензорните и проприоцептивните функции.

Скрининг и ранна диагностика на ДСП

- всички пациенти трябва да се изследват за наличието на ДСП, което започва с диагнозата на ДТ2 и до пет години след диагнозата на ДТ1

- обмисляне на скрининг на пациенти с предиабет, които имат симптоми на периферна полиневропатия

- оценката трябва да включва внимателно снемане на анамнеза и изследване на функцията на тънките и дебелите фибри

- при всички пациенти трябва да се оцени рискът за улцерации и ампутация на стъпалото

- насочване за електрофизиологично изследване и консултация със специалист се налага при атипични белези, неясна диагноза, бързо развитие на заболяването или асиметрично засягане

- пациентите с ДТ1 с давност над пет години и всички болни с ДТ2 трябва да се контролират годишно за ДСП, като се има предвид, че около 50% могат да са асимптомни

Най-честите ранни симптоми при ДСП се дължат на засягането на малките фибри и се проявяват като болка и дизестезия. Невропатната болка често пъти е първият симптом, който кара пациентите да се обърнат към лекар.

Болката е остра, пареща, стрелкаща, с характер на изтръпване и схващане. Тя може да се проявя с хипералгезия и алодиния и да е свързана с нарушения във всекидневната активност, психологически нарушения и влошено качество на живот.

Ангажирането на дебелите фибри предизвиква изтръпване, мравучкане и загуба на защитна чувствителност. Последната е показател за наличие на ДСП и е рисков фактор за диабетни улцерации и инфекции на стъпалото.

Диагнозата на ДСП се базира на клиничната картина: комбинация от типична симптоматика и симетрична дистална загуба на чувствителност при болни с диабет. Трябва да се има предвид, че около половината от засегнатите могат да са асимптомни, поради което от особена важност е периодичното проследяване.

Диференциална диагноза на диабетната невропатия

- метаболитни заболявания (бъбречни или на щитовидната жлеза)

- системни заболявания (системен васкулит, не-системен васкулит, парапротеинемия, амилоидоза

- инфекции (HIV, хепатит В, борелиоза)

- възпалителни заболявания (хронична възпалителна демиелинизираща полирадикулоневропатия

- токсични увреждания (хранителни, лекарствени, индустриални)

- наследствени (моторни, сензорни и автономни невропатии)

Препоръки за поведение

- стриктният гликемичен контрол и поддържане на стойностите на кръвната глюкоза в близки до референтните граници намалява значително честотата на ДСП при пациенти с ДТ1

- при болни с ДТ2 или такива с по-напреднало заболяване и множествени рискови фактори или съпътстващи заболявания интензивният гликемичен контрол е с ограничен ефект за превенция на ДСП

- за превенция на ДСП при пациенти с предиабет, метаболитен синдром и ДТ2, се препоръчват промени в начина на живот

Патогенетична терапия

Въпреки напредъка в установяване на точните патогенетични механизми на ДН, към момента липсва ефективна терапия, повлияваща хода на ДСП или нейното обратно развитие. Има няколко проучвания с патогенетична фармакотерапия, но данните от рандомизираните клинични проучвания са ограничени.

Терапия на болката

- като първоначална симптоматична терапия на невропатната болка при диабет могат да се приложат pregabalin или duloxetine

- трицикличните антидепресанти са ефективни при диабетна невропатна болка, но имат висок риск за сериозни странични ефекти

- като се има предвид рискът за пристрастяване и други усложнения, приложението на наркотични аналгетици (вкл. tapentadol или tramadol) не се препоръчва като първа или втора линия терапия на болката

Липсват убедителни данни, че гликемичният контрол или промяната в начина на живот са ефективно лечение за невропатна болка при диабет и предиабет, което определя медикаментозната терапия като ключова при заболяването. Към момента с успех се прилагат pregabalin и duloxetine (тези два медикамента са и единствените, които са одобрени да се прилагат при болезнена ДН за облекчаване на симптомите).

1. Антиконвулсанти

- pregabalin е лиганд на алфа2-делта субединицата на калциевите канали, който е ефективен за лечение на невропатна болка в резултат на ДСП. Той е най-често прилаганият медикамент, като повечето проучвания показват подобрение на симптоматиката в 30-50% от случаите.

Pregabalin, за разлика от duloxetine, има линеарна, дозо-пропорционална абсорбция при терапевтична дозировка (150-600 mg дневно). Освен това, той има по-бързо начало на действие и по-тесен дозировъчен режим, който изисква минимално титриране на дозата. Нежеланите странични ефекти са по-изразени при възрастни пациенти и могат да се намалят при по-ниски начални дози и внимателно титриране.

- gabapentin, подобно на pregabalin, се свърза с алфа2-делта субединицата на калциевите канали е ефективен за лечението на болка, свързана с ДСП. При прилагането му е необходима постепенно титриране на дозата, като дози от 1800-3600 mg дневно са клинично ефективни.

2. Антидепресанти. Селективните инхибитори на обратното залавяне на серотонина, както и селективните инхибитори на обратното залавяне на норадреналин и серотонин, повишават синаптичните нива на моноамините и повлияват директно активността на десцендентните неврони.

- duloxetine е селективен инхибитор на обратното залавяне на норадреналин и серотонин. В доза от 60-120 mg дневно е ефикасен за лечението на болка при ДСП. Медикаментът подобрява качеството на живот при диабетна невропатия. Подобно на pregabalin, нежеланите странични ефекти са по-изразени при възрастни пациенти и могат да се редуцират при по-ниски начални дози и внимателно титриране.

- amitriptylinе е най-често прилаганият трицикличен антидепресант. Редица стандарти го препоръчват като първа линия терапия, поради значителното облекчаване на болката при ДСП. Тези му ефекти не са свързани с антидепресантната му активност.

Скорошен мета-анализ обаче постави под съмнение качеството на клиничните проучвания с amitriptyline и направи извода, че към момента липсват категорични данни за ползотворните му ефекти при лечението на болка, свързана с ДСП.

- nortriptyline и desipramine са вторични амини, които имат по-благоприятен профил на безопасност в сравнение с четвъртичните амини (amitriptyline и imipramine), поради което се предпочитат при по-възрастни пациенти.

- venlafaxine е селективен инхибитор на обратното залавяне на серотонин и норадреналин, който в доза 150-225 mg дневно има известна ефективност при лечението на болка, дължаща се на ДСП. Venlafaxine (както и duloxetine) нямат мускаринови, хистаминови и адренергични странични ефекти, характерни за трицикличните антидепресанти.

Няколко проучвания показаха, че трицикличните антидепресанти могат да повишат риска за миокардна исхемия и да предизвикат ритъмни нарушения, поради което трябва да се прилагат с повишено внимание при пациенти със сърдечни заболявания.

3. Наркотични аналгетици и атипични наркотични аналгетици. Въпреки ефикасността на наркотичните аналгетици в лечението на невропатната болка, поради висок риск от пристрастяване, злоупотреба, седиране и други усложнения, tramadol или tapentadol се прилагат само при липса на ефективност на другите медикаменти (и двата не се препоръчват като първа и втора линия терапия).

Диабетни автономни невропатии

Автономните невропатии засягат автономната (парасимпатикова и симпатикова) нервна система и са свързани с разнообразни по локализация симптоми. Основните прояви на диабетната автономна невропатия включват хипогликемия поради намален усет за нейното улавяне (нарушен катехоламинов отговор), тахикардия в покой, ортостатична хипотония, сърдечна аритмия, гастропареза, запек, диария, фекална инконтиненция, еректилна дисфункция, неврогенен пикочен мехур и судомоторна дисфункция с увеличено или намалено потене.

1. Сърдечносъдова автономна невропатия (САН) е рядка при новодиагностицирани пациенти с ДТ1, като честотата на заболяването се увеличава пропорционално с давността на диабета и достига 30% при 20-годишна продължителност.

При ДТ2, честотата на САН достига 60% при 15-годишна давност на диабета, като тя е най-висока при млади жени с повишени нива на гликиран хемоглобин (HbA1c). САН се диагностицира при пациенти с нарушен глюкозен толеранс, инсулинова резистентност и метаболитен синдром.

Навременната диагноза на САН е важна, тъй като тя е независим рисков фактор за сърдечносъдова смърт, ритъмни нарушения, „тиха” исхемия, миокардна дисфункция и значими неблагоприятни сърдечносъдови събития. Освен това, САН е независим предиктор за прогресията на диабетна нефропатия и хронично бъбречно заболяване.

Препоръки за диагнозата на САН:

- симптомите на автономна невропатия трябва да се изследват при пациенти с микросъдови и невропатни усложнения

- при наличието на симптоми на САН е необходимо да се изключат други съпътстващи заболявания или медикаментозни ефекти

- САН да се обмисли при пациенти с хипогликемия с неустановена причина

Най-честите симптоми на САН се проявяват в изправено положение и включват световъртеж, слабост, палпитации и синкоп. В началните фази, САН може да е асимптомна и да се проявява само с намалена сърдечна вариабилност при дълбоко дишане.

Изследването за вариабилност на сърдечната честота може да се извърши амбулаторно чрез запис на ЕКГ при преминаване от седнало в изправено положение или при дълбоко вдишване и издишване в продължение на 1-2 минути.

При напреднало заболяване, пациентите могат да са с тахикардия в покой и да не толерират физическо натоварване. Също така да са с епизоди на ортостатична хипотония (намаление на систолното или диастолното артериално налягане с >20 mmHg или 10 mmHg съответно, без съответно повишение на сърдечната честота при преминаване от седнало в изправено положение). В повечето случаи на САН, при хипотония липсва компенсаторно увеличение на сърдечната честота.

Препоръки за лечението на САН:

- ранно оптимизиране на гликемичния контрол за превенция или забавяне на развитието на сърдечносъдова автономна невропатия при пациенти с ДТ1

- мултифакторен подход за повлияване на гликемията и други рискови фактори при пациенти с ДТ2

- промени в начина на живот за превенция на САН при хора с предиабет

Лечението на ортостатичната хипотония е трудно, като състоянието обикновено се подобрява с комбинация от фармакологична и не-фармакологична терапия. Препоръчва се повишена физическа активност, достатъчен прием на течности и соли, както и ниски дози fludrocortisone.

Тъй като неврогенната ортостатична хипотония се дължи основно на намалено освобождаване на норадреналин от симпатиковите неврони, приложението на симпатомиметици е от особена важност при неповлияване на симптоматиката с други средства.

2. Гастроинтестиналните невропатии засягат различни отдели на гастроинтестиналния тракт, като проявите включват езофагеален дисмотилитет, гастропареза, запек, диария и фекална инконтиненция. Честотата на заболяването е по-високо при ДТ1 (5%), отколкото при ДТ2 (1%).

Гастропарезата директно повлиява гликемичния контрол и може да е причина за широко вариране на стойностите на кръвната глюкоза или за неясна хипогликемия в резултат на дисоциация между абсорбцията на глюкозата и фармакокинетичния профил на инсулина и другите глюкозо-понижаващи медикаменти.

Препоръки за скрининг, диагноза и терапия на диабетната гастропареза:

- оценка за гастропареза при пациенти с диабетна невропатия, ретинопатия и/или невропатия на основата на симптоми като широко вариране на стойностите на кръвната глюкоза, подуване на корема, гадене, повръщане и бързо засищане

- изключване на други причини за забавено стомашно изпразване, като приложение на наркотични аналгетици, агонисти на глюкагон-подобния пептид 1 или органични обструкции

- измерване скоростта на стомашно изпразване чрез сцинтиграфия

- краткосрочно приложение на прокинетика itopride за лечение на диабетна гастропареза

3. Урогенитални невропатии. Диабетната автономна невропатия може да предизвика генитоуретрални нарушения, включително сексуална дисфункция или дисфункция на пикочния мехур. Еректилната дисфункция е три пъти по-честа при мъже с диабет, в сравнение с тези без заболяването.

За поставянето на диагнозата е необходима оценка на симптомите от долния уринарен тракт, като инконтиненция и дисфункция на пикочния мехур (никтурия, често уриниране, неотложност, слаба струя).

Изследване на функцията на пикочния мехур се налага при хора с диабет и наличие на рекурентни уроинфекции, пиелонефрит, инконтиненция или палпиращ се пикочен мехур.

4. Судомоторната дисфункция може да се прояви със суха кожа, анхидроза или нетолериране на топлина. Рядка форма на заболяването е ексцесивното потене, ограничено в зоната на главата и шията, предизвикано от консумация на пикантни храна (густаторна хиперхидроза).

Топикалното приложение на антимускариновия медикамент glycopyrrolate е с доказана в рандомизирани клинични проучвания ефективност по отношение на облекчението на симптоматиката.

Атипични невропатии

1. Мононевропатиите се развиват по-често при пациенти с диабет, отколкото при тези без заболяването, и могат да засегнат медианния, улнарния, радиалния и общия перонеален нерв.

Краниалните невропатии са редки и обикновено се развиват остро. Най-често засягат III, IV, VI и VII нерв и отзвучават спонтанно в рамките на няколко месеца. Най-често диагнозата се поставя с електрофизиологични изследвания.

2. Диабетна радикулоплексусна невропатия. Известна още като диабетна амиотрофия или диабетна полирадикулоневропатия, тя засяга типично лумбосакралния плексус. Това усложнение е най-често при мъже с ДТ2. Клинично се проявява със силна унилатерална болка в бедрото и загуба на телесно тегло, последвани от мускулна слабост.

Електрофизиологично изследване се налага за изключване на друга етиология, като дегенеративно дисково заболяване, неопластично, възпалително или инфекциозно спинално заболяване. Обикновено отзвучава с времето и се повлиява от медикаментозна и физикална терапия.

3. Индуцирана от терапията невропатия при диабет, известна и като инсулинов неврит, е рядко ятрогенно заболяване на тънките фибри, предизвикано от рязко подобрение в гликемията при болни с хронична хипергликемия, особено при пациенти с лош гликемичен контрол. Честотата и рисковите фактори за това нарушение са неясни. (ИТ)

Използван източник:

1. Diabetic Neuropathy: A Position Statement by the American Diabetes Association Diabetes Care 2017; 40: 136-154 http://care.diabetesjournals.org/content/diacare/40/1/136.full.pdf