Биологична терапия в лечението на астма



01/04/2017

Д-р Елена Петкова

Клиника по алергология, УМБАЛ Александровска, Медицински университет - София. Е-mail: elli_petkova@yahoo.com

Преглед на наличните данни от клиничните проучвания за ефикасността и безопасността на настоящите и бъдещи биологични средства за лечение на тежка бронхиална астма с преобладаване на алергично или еозинофилно възпаление на дихателните пътища, недобре контролирана със стандартните терапии, беше публикуван в списание Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology (1).

Изборът на лечението на астма се основава на тежестта на заболяването и контрола на симптомите, като инхалаторните кортикостероиди (ICS) са златен стандарт за пациентите с персистиращо заболяване. При повечето болни, с утвърдените терапии се постига добър контрол, но 10-20% от пациентите са с тежка рефрактерна астма и са с повишен риск за заболеваемост и смъртност.

През последното десетилетие, откриването на специфични фенотипове и ендотипове на астмата, както и по-доброто разбиране на възпалителните модулатори доведе до създаването на таргетни терапии, като моноклонални антитела, които да покрият специфичните нужди на пациента.

Патогенеза на астмата

Астмата традиционно се разглежда като Th2-медиирано състояние, при което алергенното представяне от антиген-представящите клетки на наивните Т-лимфоцити води до Th2 клетъчна диференциация. Th2-лимфоцитите произвеждат цитокините интерлевкин-4 (IL-4), IL-5 и IL-13, които насочват В-клетките към секретиране на имуноглобулин Е (IgE) (2).

Разположеният върху мастоцитите IgE може да свързва специфични алергени, което води до дегранулация на мастните клетки и освобождаване на химични медиатори като хистамин, левкотриени и простагландини, които индуцират гладкомускулна бронхоконстрикция и допълнително стимулират възпалителния отговор. IL-5 действа също и като мощен регулатор на еозинофилната пролиферация, диференциация и активация.

Пациентите с алергично-медиирани фенотипове обикновено реагират добре на ICS. IgE, IL-4/13 и IL-5 също отдавна се проучват за създаване на таргетна биологична терапия.

Въпреки това, има подгрупа пациенти с тежко заболяване, при които лечението с ICS не е достатъчно ефективно. При тези болни може да има преобладаване на Th-17- възпалението, с високи нива на IL-17, което води до неутрофилно инфламиране, по-слабо обратима обструкция и по-малка бронхиална хиперреактивност при провеждане на метахолинова провокация.

Друга подгрупа от пациенти с астма имат нормални нива на еозинофили и неутрофили (paucigranulocytic asthma). Подобно на неутрофилната астма, тези болни не отговарят адекватно на инхалаторните кортикостероиди.

Имуноглобулин Е

IgE е един от ключовите фактори за задействане на проинфламаторната каскада при алергична астма. Алергените навлизат в дихателните пътища и са представени от антиген-представящите клетки на Т-лимфоцитите, които инициират клетъчномедииран имунен отговор. Впоследствие, Th2-клетките и свързаните с тях цитокини стимулират В-клетките да произвеждат IgE антитела и проалергенни цитокини като IL-4, IL-5, IL-9 и IL-13.

Свободният IgE, отделен от В-клетките, се свързва с рецептора с висок афинитет FCeRI на повърхността на мастоцити и базофили. Рецептор-асоциираният IgE след това се свързва кръстосано с алергена и предизвиква дегранулация и освобождаване на простагландини, левкотриени, хистамин, протеази и цитокини, които водят до ранната фаза на алергичния отговор.

Omalizumab

Omalizumab* е първото одобрено биологично средство за лечение на тежка астма. Той е хуманизирано анти-IgE антитяло, което специфично се свързва с Fc частта на несвързания IgE и формира omalizumab:IgE комплекси, което води до намаляване на нивата на свободния IgE и предотвратява свързването му с FC?RI, а оттам и мастоцитната дегранулация и освобождаването на възпалителни медиатори.

IgE регулира собствения си рецептор и чрез намаляване нивата на свободен IgE, omalizumab също намалява експресията на FC?RI.

Няколко големи клинични проучвания, включващи възрастни, юноши и деца са показали клинични ползи от лечението с omalizumab при пациенти с тежка алергична астма - намаление на честотата на екзацербациите в сравнение с контролите или с лекуваните според съвременните препоръки за поведение при тежка астма.

Bousquet и сътр. разглеждат данните от седем от тези изследвания и установяват средно намаление на екзацербациите от 38% в групата на omalizumab в сравнение с плацебо, което се наблюдава въпреки редуцирането на ICS дозите. Няколко проучвания са показали възможност за намаляване на общата дневна стероидна доза с >/=50% при 72-79% от болните на омализумаб срещу 50-55% в плацебо групата.

Резултатите от други изследвания показват, че omalizumab е довел до намаление на честотата на непланирани посещения при лекар, в спешно отделение и на хоспитализациите поради изостряния в сравнение с плацебо.

Вече има данни и от изследвания от реалния живот (real life studies), като проучванията PERSIST и eXperience, които потвърждават резултатите от по-ранните клинични изследвания. PERSIST показва, че след една година лечение 65% от пациентите са били без тежки изостряния.

Резултатите от eXperience са подобни и показват, че честотата на клинично значимите екзацербации е намаляла с 54% за първата и 67% за втората година. Наблюдава се също >50% редуциране на симптомите и на нуждата от спасителни медикаменти в сравнение с изходните нива, а поддържащите дози на пероралните CS са намаляли в хода на лечението. Тези проучвания показват също, че пациентите на омализумаб са имали по-малко хоспитализации и посещения при лекар и в спешно отделение

Лечението с оmalizumab е дългосрочно и няма специфични указания относно продължителността на терапията.

Проучването INNOVATE изследва връзката между нивата на свободен IgE, omalizumab и клиничната прогноза. При започване на лечението, свободният IgE се потиска много бързо, но тоталният симптомен скор, върховият експираторен дебит (PEF) и употребата на спасителни медикаменти не достигат ново равновесие преди 12-16 седмици.

След прекратяване на лечението, нивата на свободен IgE се завръщат до изходните стойности за 18-20 седмици след последната доза при по-голямата част от пациентите, което корелира с рецидив на симптомите. Проучването XPORT се провежда за допълнителна оценка на ефикасността на продължително лечение с омализумаб, но резултатите от него не са публикувани все още.

Многоцентрово, ретроспективно проучване, проведено във Франция показа, че прекратяването на терапията с omalizumab не е било свързано с rebound ефект по отношение на екзацербациите на заболяването и контролът се запазва след шест месеца при почти половината от пациентите.

Няколко изследователски групи разглеждат данните от различни проучвания в опит да идентифицират специфични маркери при пациентите с умерена до тежка персистираща астма, които да предскажат отговора на лечението с омализумаб. Анализът на резултатите от INNOVATE показват, че нивата на общия серумен IgE и антиген специфичен-IgE не предсказват терапевтичен отговор.

Друга група анализира данните от EXTRA и оценява значението на Th2-възпалителните показатели FENO, периферната еозинофилия и серумния периостин** като потенциални биомаркери за положителен отговор. Hanania и сътр. установяват, че по-високите им нива се свързват с по-голям ефект от анти-IgE терапията и редуциране на изострянията, но са необходими допълнителни проучвания за приложимостта им в клиничната практика.

Няколко проучвания разглеждат противовъзпалителните ефекти на омализумаб. Djukanovic и сътр. показват, че при пациентите с лека стероид-наивна астма, които са получили omalizumab има намаляване на еозинофилите, IgE+ клетките, Fc?RI+, IL-4- секретиращите клетки и CD3+Т-лимфоцитите в епителните и субмукозни клетки в сравнение с тези, които са получавали плацебо.

Това се подкрепя от даниите от проучване, което показва, че омализумаб понижава нивото на циркулиращите Т-лимфоцити и еозинофили. Hoshino и сътр. демонстрират също, че омализумаб значително намалява дебелината на стената на дихателните пътища в сравнение с плацебо.

Omalizumab обикновено е с много добра поносимост и общата честота на нежелани събития е подобна на тази в контролната група. Най-честите странични ефекти при възрастни и деца са назофарингит, главоболие, инфекции на горните дихателни пътища и синузит. Анафилаксията е много рядка - при 0.14% от пациентите в сравнение с 0.07% в плацебо групата, като може да настъпи по всяко време в хода на лечението.

По отношение на повишаване на риска за злокачествено заболяване, първоначалните данни от фаза I-III клинични проучвания показват честота на неоплазиите при плацебо 0.18% и при омализумаб - 0.5%, но честотата в групата на омализумаб е сравнима с тази в общата популация.

Резултатите от EXCELS*** - постмаркетингово проспективно кохортно проучване, обаче, не показват увеличаване на риска за първично злокачествено заболяване при дългосрочна употреба на омализумаб.

Анализът на данните от EXCELS показват повишена честота на преходни исхемични атаки и исхемичен инсулт при болните на омализумаб. В резултат на това, FDA изисква задълбочен анализ на артериалните тромбоемболични събития (ATE) във всички проучвания с омализумаб, но сборните данни не подкрепят повишаване на риска за АТЕ.

Интерлевкин-4/интерлевкин-13

IL-4 и IL-13, експресирани от Th2-клетките и мастоцитите, са ключови цитокини в патогенезата на атопична астма. Излишъкът в IL4/IL-13 пътищата е резултат от комплексната рецепторна система, която споделя IL-4 рецептор ? (IL-4R?).

Свързването на този рецептор медиира сигнализацията чрез активиране на транскрипционен фактор 6 (STAT-6), което води до възпаление на дихателните пътища чрез:

- активиране на еозинофили, макрофаги и дендритни клетки

- ремоделиране на дихателните пътища чрез пролиферация и активиране на фибробластите

- активиране на В-клетките, с изотипно превключване към IgE клас

- стимулиране на епителните и Гоблетовите клетки на дихателните пътища, с резултат повишена мукусна секреция и активиране на гладкомускулните клетки, което води до хиперреактивност на дихателните пътища (AHR).

Lebrikizumab

Lebrikizumab е имуноглобулин G4 (IgG4) хуманизирано моноклонално антитяло, което блокира IL-13. В рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване при пациенти с лошо контролирана астма въпреки оптималната ICS терап ия, lebrikizumab се свързва с подобряване на белодробната функция. След 12 седмици, средният форсиран експираторен обем за 1 секунда (FEV1) е с 5.5% по-висок в активната, в сравнение с плацебо групата.

Интересното е, че подобрението на белодробната функция е по-изразено при пациентите с по-високи изходни серумни нива на периостин, което предполага, че може да бъде важен серумен биомаркер за пациентите с IL-13-индуцирана астма и да помогне за идентифициране на болните, които ще отговорят на анти-IL-13 лечението.

Въпреки това, по-скорошно проучване, оценяващо подкожното приложение на lebrikizumab 125, 250 или 500 mg в сравнение с плацебо при пациенти с астма, които не са на ICS, показва, че въпреки че FEV1 е повишен във всички lebrikizumab групи в сравнение с плацебо, това увеличение не е статистически или клинично значимо.

Допълнително, за разлика от предишните проучвания, резултатите не са показали значимо различие във FEV1 при пациентите с висок спрямо тези с нисък серумен периостин, като са необходими допълнителни проучвания в тази насока.

Tralokinumab

Tralokinumab е IgG4 моноклонално антитяло срещу IL-13, което инхибира бронхиалната хиперреактивност и еозинофилията в дихателните пътища в предклинични изпитания. В едно скорошно фаза II проучване при умерена до тежка астма, tralokinumab се асоциира с подобряване на белодробната функция, измерена чрез FEV1, както и с намалена употреба на краткодействащи бета2-агонисти (SABA).

Интересно е, че увеличаването на FEV1 е по-високо в групата с повишен спутумен IL-13, лекувана с tralokinumab в сравнение с пациентите без IL-13 в храчките. В допълнение, увеличаването на FEV1 се задържа в продължение на 12 седмици след прекратяване приема на tralokinumab. Изследването обаче не показва подобрение на резултатите от ACQ**** в групата на tralokinumab в сравнение с плацебо. Като цяло, tralokinumab се понася добре и е с приемлив профил на безопасност.

Pitrakinra

Pitrakinra е рекомбинантен човешки IL-4 вариант, който конкурентно инхибира комплекса IL-4R?, като по този начин пречи на сигналната IL-4 и IL-13 каскада. При пациенти с атопична астма, pitrakinra намалява късния астматичен отговор след алергенна провокация, което се установява по по-слабото понижение на FEV1 в групата на pitrakinra, в сравнение с плацебо.

При фармакогенетично изследване на пациенти с умерена до тежка астма, тези със специфичен единичен нуклеотиден полиморфизъм в 3` нетранслираната област на IL-4R? са били със значително намалена честота на екзацербациите при лечение с pitrakinra 10 mg в сравнение с плацебо, което предполага, че тази подгрупа от пациенти може да бъдат по-чувствителни към лечението с pitrakinra.

Dupilumab

Dupilumab е изцяло човешко моноклонално антитяло срещу субединицата на IL-4R?, което инхибира действието на IL-4 и IL-13. В рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване фаза IIA, приложеният подкожно веднъж седмично dupilumab 300 mg значително намалява изострянията при пациенти с умерена до тежка астма и повишени нива на еозинофилите.

Допълнително, dupilumab е довел до значително подобрение на FEV1, резултатите от ACQ, намаляване на симптомите, нощните събуждания, както и употребата на SABA. Освен това, dupilumab намалява биомаркерите, свързани с Th2-възпаление, включително FENO, еотаксин-3, TARC***** и серумния IgE.

Интерлевкин-5

Еозинофилите играят важна роля в патогенезата и тежестта на астмата, като няколко проучвания са показали намаление на острите изостряния когато спутумните еозинофили се поддържат ниски чрез дозиране на ICS. IL-5 е провъзпалителен цитокин, който се секретира от Т-лимфоцити, мастни клетки и еозинофили и активно участва в регулацията на еозинофилите диференциация, пролиферация и активиране.

Mepolizumab

Mepolizumab****** е хуманизирано моноклонално антитяло срещу IL-5, което селективно инхибира еозинофилното възпаление и намалява броя на еозинофилите в спутума и в кръвта. Въпреки това, първоначалните проучвания не са показали подобрение на резултатите с меполизумаб при пациенти с астма. По-новите таргетни изследвания, обаче, показват полза при пациентите с фенотип на тежка еозинофилна астма.

Nair и сътр. оценяват стероид-спестяващия ефект на mepolizumab при пациенти със спутумна еозинофилия и наличие на симптоми, въпреки лечението с prednisone и високи дози ICS и откриват, че mepolizumab, в сравнение с плацебо намалява броя на еозинофилите в кръвта и храчките и позволява редуциране на преднизона без развитие на екзацербация.

Mepolizumab води до намаляване на броя на изострянията при пациенти с рефрактерна еозинофилна астма и анамнеза за повтарящи се тежки екзацербации въпреки високите дози кортикостероиди.

Проучването DREAM******* е голямо, мултицентрово, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, което изследва ефекта на меполизумаб върху честотата на екзацербациите при пациенти с анамнеза за повтарящи се тежки астматични пристъпи и данни за еозинофилно възпаление.

След една година лечение, меполизумаб намалява честотата на клинично значимите изостряния, като се понася добре при тази популация. Интересно е, че честотата на намаляването на екзацербациите варира само според изходната еозинофилия в периферна кръв и броя изостряния през предходната година. В допълнение, концентрацията на IgE и изходния атопичен статус не са свързани с отговор към меполизумаб.

По-новите проучвания MENSA******** и SIRIUS********* отчитат полза с меполизумаб при пациенти с еозинофилна астма. MENSA сравнява процентът на изостряния при пациенти с повтарящи се екзацербации на астма и доказателства за еозинофилно възпаление въпреки високите дози ICS при пациенти на интравенозно или подкожно лечение с mepolizumab и плацебо.

Резултатите показват, че в сравнение с плацебо, честотата на изострянията на пациентите, получаващи интравенозен меполизумаб е била намалена с 47%, а при подкожно приложение - с 53%, а екзацербациите, изискващи посещение в спешно отделение или хоспитализация са редуцирани с 32% за интравенозния и 61% за подкожния mepolizumab.

В допълнение, и при двата вида приложение, пациентите са били със значително подобрение в качеството на живот и контрола на астмата, оценен чрез SGRQ********** и ACQ-5.

Проучването SIRIUS оценява стероид-спестяващия ефект на меполизумаб в сравнение с плацебо при пациенти с тежка астма и периферна кръвна еозинофилия на поддържащо лечение със системни CS и установява, че вероятността за намаляване на CS доза е 2.39 пъти по-голяма в групата на меполизумаб в сравнение с плацебо, със средно намаление на дозата на CS с 50%.

Важно е да се отбележи, че прекратяването на терапията с mepolizumab е довело до завръщането на изходните нива на кръвна и спутумна еозинофилия в рамките на три месеца от спирането му и е свързано със загуба на контрола на астмата, като пациентите са възвърнали изходните нива на екзацербации в рамките на 3-6 месеца след прекратяване на терапията.

В допълнение, въпреки обещаващите данни за намаляване на екзацербациите при пациенти с тежка еозинофилен астма, в по-голямата част от проучванията меполизумаб не показва значителен ефект върху по-традиционните маркери за контрол на астмата, като FEV1, PEF, AHR и ACQ.

Reslizumab

Reslizumab*********** е алтернативно хуманизирано моноклонално IL-5 антитяло, което неутрализира циркулиращия IL-5, като предотвратява свързването му към еозинофилите. Castro и сътр. оценяват 15-седмичната ефективност на реслизумаб при пациенти с еозинофилна астма, лошо контролирани с високи дози ICS.

Резултатите показват, че в сравнение с плацебо, пациентите, получаващи реслизумаб имат значителни подобрения в белодробната функция и тенденция към по-голям контрол на астмата, измерен чрез ACQ. Интересно е, че тези ефекти са най-силно изразени при пациентите с астма и назална полипоза, която се смята за еозинофил-медиирано състояние.

Резултатите от скорошни две мултицентрови, двойно-слепи, плацебо-контролирани фаза III проучвания, показват ефикасност на reslizumab при пациенти с астма и еозинофилия, които не са добре контролирани на терапия с ICS. В тези проучвания, реслизумаб в сравнение с плацебо, значително намалява честотата на екзацербациите на астмата.

Benralizumab

Benralizumab е хуманизирано моноклонално антитяло, насочено към човешкия IL-5 рецептор алфа (IL5R?), който се намира върху еозинофили и базофили. In vitro, липсата на фукоза в олигозахаридното му ядро подобрява афинитета на свързване на benralizumab и подобрява антитяло-зависимата клетъчно-медиирана цитотоксичност, което води до апоптоза на прицелните клетки.

В едно проучване, оценяващо пациенти с лека атопична астма е установено, че еднократната интравенозна доза benralizumab намалява броя на еозинофилите в периферната кръв. Впоследствие, фаза I изследване за оценка на безопасността и ефикасността на benralizumab при пациенти с еозинофилна астма, показа че benralizumab е безопасен и намалява броя на еозинофилите в лигавицата на дихателните пътища, спутума, костния мозък и периферната кръв.

По-скорошно, едногодишно, фаза IIb дозоопределящо проучване установи, че benralizumab 100 mg води до намаляване на изострянията и подобряване на белодробната функция и качеството на живот при пациенти с неконтролирана, еозинофилна астма.

Подобрението на екзацербациите, FEV1 и ACQ-6 скора са по-значими при пациентите с повишени кръвни еозинофили, в сравнение с тези без периферна еозинофилия, което предполага, че това може да бъде полезен маркер за идентифициране на тези болни, които ще се повлияят най-добре от benralizumab.

Интерлевкин-17

Th17-клетките са подгрупа на CD4+Т-клетките, които се асоциират с по-тежък фенотип на астма, който е по-малко чувствителен на кортикостероиди и са отговорни за секрецията на цитокините IL-17A, IL-17F, IL-22 и IL-21.

Проучванията показват повишени нива на IL-17A, IL-17F и IL-22 в бронхоалвеоларния лаваж (BAL) и бронхиалните биопсии на пациенти с умерена и тежка астма. IL-17A, IL-17F и IL-22 се свързват с увеличеното неутрофилно възпаление на дихателните пътища, метаплазия на мукозните клетки и пролиферация на гладката мускулатура.

Secukinumab и brodalumab

Secukinumab е моноклонално антитяло, насочено срещу IL-17A, което показва намаляване на клиничните симптоми при други Th17-медиирани заболявания, като псориазис и ревматоиден артрит. Завършено е фаза II клинично изпитване при пациенти с неконтролирана астма, но резултатите все още не са обявени.

Brodalumab е моноклонално антитяло, насочено срещу IL-17RA, което наскоро беше тествано във фаза II клинично изпитване при пациенти с умерена до тежка астма. Резултатите не показват разлика в AQC скора между болните, лекувани с brodalumab и тези на плацебо, но се наблюдава клинично значим отговор по отношение на бронходилататорната обратимост.

Заключение

Биологичните средства са обещаваща терапевтична възможност, тъй като позволяват специфично инхибиране на съответните патогенетични механизми, имат дълга продължителност на действие, което позволява редки схеми на дозиране, имат добри профили на безопасност и осигуряват персонализирано лечение.

От друга страна, те са свързани със значителни разходи, предлагат само специфично инхибиране на конкретни пътища, техният спектър на ефикасност е по-тесен от стандартните терапии и се налага идентифицирането на прогностични биомаркери за адекватното им практическо приложение.

* Xolair (omalizumab www.xolair.com) на Novartis е одобрен за лечение на умерена до тежка персистираща алергична астма, включително при деца на възраст от 6 до <12 години (разширено показание)

** Периостинът е протеин, секретиран от бронхиалните епителни клетки в отговор на IL-13

*** EXCELS - The Epidemiologic Study of Xolair

**** ACQ - Asthma Control Questionnaire

***** TARC - thymus and activation-regulated chemokine

****** Nucala (mepolizumab, www.nucala.com) на GSK е одобрен за add-on поддържащо лечение на пациенти над 12 години с тежка еозинофилна астма

******* DREAM - Dose Ranging Efficacy and Safety with Mepolizumab in Severe Asthma

******** MENSA - Mepolizumab as Adjunctive Therapy in Patients with Severe Asthma

********* SIRIUS - Steroid Reduction with Mepolizumab Study

********** SGRQ - St. George`s Respiratory Questionnaire

*********** Cinqair (reslizumab) на Teva e одобрен за за add-on поддържащо лечение на пациенти >/=18 години с тежка еозинофилна астма

За допълнителна информация:

В уебсайта на списание МД (www.spisaniemd.bg) можете да намерите повече от 20 статии свързани с тежката бронхиална астма и нейното лечение

Използвани източници:

1. McCracken J., Tripple J., Calhoun W. Biologic therapy in the management of asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2016;16(4):375-382 http://journals.lww.com/co-allergy/Abstract/2016/08000/Biologic_therapy_in_the_management_of_asthma.14.aspx

2. Bice J., Leechawengwongs E., Montanaro A. Biologic targeted therapy in allergic asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2014; 112: 108-115