Значение на MR-proadrenomedullin в определяне на тежестта и прогнозата на пневмония придобита в обществото



01/02/2017

Д-р Дарина Митева, дм1*; доц. д-р Йордан Радков, дм1; Доц. д-р Лилия Иванова, дм2; доц. д-р Трифон Червенков, дм3; д-р Bаня Костадинова1

УНС по белодробни болести и алергология - Медицински университет - Варна1; e-mail: dari.miteva@abv.bg

УНС по микробиология и вирусология - Медицински университет - Варна2

УНС по медицинска генетика - Медицински университет - Варна3

Различни биомаркери се използват за определяне на тежестта и прогнозата на пневмония придобита в обществото (ППО). Един от най-обещаващите е MR-proadrenomedullin (MR-proADM).

Проспективно са изследвани 92 пациенти в Клиниката по пневмология и фтизиатрия на МБАЛ Св. Марина - Варна през 2015 година. MR-proADM е определен при хоспитализацията по стандартна ELISA методика. Тежестта на ППО е определена по CURB-65 и PSI. MR-proADM е бил сигнификантно по-висок при починали пациенти и при тези, лекувани в интензивно отделение. Той показва умерена корелация с CURB-65 и PSI.

Считаме, че повишената стойност на MR-proADM може да се използва не само като предиктор на смъртност, но и като предиктор на необходимостта от интензивно лечение.

Адреномедулинът е открит е през 1993 от Kitamura, като първоначално е изолиран от феохромоцитом (1). Както прокалцитонин, той спада към CALC-1 генната фамилия. Представлява пептид, състоящ се от 52 аминокиселини.

Произвежда се основно от кардиоваскуларната тъкан, но също така и от медулата на надбъбрека, белите дробове, бъбреците, невроните. Той е един от най-силните ендогенни вазодилататори. Намалява периферното съдово съпротивление и понижава артериалното налягане. Едновременно с това повишава сърдечната честота и сърдечния обем и има инотропен ефект като подобрява сърдечния контрактилитет.

Bъвлечен е в карценогенезата, където проявява митогенен ефект като активира тирозин-киназо-зависимата каскада. Адреномедулинът има и ендокринни ефекти - повлиява синтезата на алдостерон, потиска синтезата на АКТХ. Освен това притежава имуномодулаторни и бактерицидни функции. Намалява оксидативния стрес и апоптозата на ендотелните клетки.

Нивото му се покачва при редица заболявания като сърдечносъдови болести (артериална хипертония, остър миокарден инфаркт, хронична застойна сърдечна недостатъчност, кардиогенен шок), цереброваскуларни болести (субарахноидален кръвоизлив), бъбречни заболявания (гломерулонефрити, хронична бъбречна недостатъчност), тумори (бял дроб, гастроинтестинален тракт), хеморагичен шок, пулмонална хипертония, васкулити (грануломатоза на Вегенер) и сепсис.

Повишените му нива при сепсис се свързват както с повишената му синтеза, така и с намаления му клирънс на очистване през бъбреците (2). Нивата му се покачват при синдром на системен възпалителен отговор, дължащ се не само на инфекция, но също и на изгаряния, травма, травматичен шок, панкреатит (3).

Директното му измерване е трудно поради краткия му полуживот (22 минути), поради свързване с плазмените протеини и поради технически трудности. Прекурсорът на адреномедулина - рreproadrenomedullin се състои от 185 аминокиселини.

Освен адреномедулин, от него се отделят и други биологично активни молекули: рroadrenomedullin N-terminal 20 peptide (PAMP), който също има вазоактивно действие; COOH-край на молекулата (proADM 153-185) и една средна част от молекулата (proADM 45-92), известна още като midregional pro-adrenomedulin (MR-proADM).

В клиничната практика се измерва именно този фрагмент от молекулата - midregional pro-adrenomedulin (MR-proADM). Той няма биологично активни действия за разлика от другите фрагменти, но по неговото ниво може да се съди за нивата на адреномедулина и PAMP (4).

При здрави хора нормалните стойности на MR-proADМ са 0.10-0.64nmol/l без разлика между половете (5). Нормалните стойности на АДМ при здрави хора са многократно по-ниски 2.7-10.1pmol/l (6).

Материал и методи: Проспективно са изследвани 92 пациенти. MR-proADM е определен при хоспитализацията по стандартна ELISA методика. Тежестта на ППО е определена по CURB-65 и PSI. Статистическата обработка на данните бе извършена с програма SPSSv20.0. Използван е сравнителен анализ и корелационен анализ. Количествените променливи са отразени като средна стойност и стандартно отклонение (mean+/-SD), а качествените променливи са отразени като брой и относителен дял (%).

Резултати: Изследваните пациенти са на средна възраст 59.2+/-16.8 години, 63 (68.5%) са мъже. В интензивно отделение са лекувани 22 пациенти (23.9%). По време на болничното лечение са починали седем пациенти (7.6%). Средният MR-proADM е 0.437ng/ml+/-0.293ng/ml. При починалите пациенти той е сигнификантно по-висок в сравнение с оцелелите пациенти (0.918+/-0.045 ng/ml срещу 0.397+/-0.269 ng/ml, р<0.001).

При пациентите, лекувани в интензивно отделение, MR-proADM също е сигнификантно по-висок в сравнение с тези, лекувани в общоболнично отделение (0.509+/-0.336 ng/ml срещу 0.414+/-0.28 ng/ml, р<0.05).

Определихме тежестта на пневмонията по двете основни скали - CURB-65 и PSI. Средните стойности на MR-proADM в различните групи на тежест нарастват с нарастване тежестта на пневмонията и по двете скали.

MR-proADM показва умерена корелация с CURB-65 (r=0.33, p<0.01) и PSI (r=0.29, p0.05). Той не корелира с болничния престой (r=0.10, p>0.05).

Обсъждане: Установихме сигнификантно по-високи стойности на MR-proADM при починали пациенти в сравнение с оцелелите. Подобни данни съобщават и редица други автори (7, 8, 9, 10, 11).

Техните резултати показват добра предиктивна стойност на MR-proADM по отношение на смъртност от ППО, като предиктивната му стойност е по-добра от други изследвани маркери като прокалцитонин и С-реактивен протеин, и е съизмерима с тази на основните скали.

При пациенти с необходимост от интензивно лечение също установихме сигнификантно по-високи стойности на MR-proADM, поради което считаме, че той може да се използва не само като предиктор на смъртност, но и като предиктор на необходимостта от интензивно лечение.

Renaud и сътр. също установяват сигнификантно по-високи стойности на MR-proADM при пациенти с ранно развила се тежка пневмония (12). Авторите дефинират тежката пневмония като такава, при която са необходими механична вентилация или вазопресори, или е настъпила смърт в рамките на три дни от хоспитализацията. По този начин MR-proADM е в състояние да идентифицира пациентите с риск за развитие на потенциално фатална пневмония.

В нашето проучване установихме нарастване на MR-proADM във високорисковите групи и по двете основни скали CURB-65 и PSI. Тези данни съвпадат с резултатите на други автори, които също набюдават такова нарастване във високорисковите групи (7, 9, 13).

Huang и сътр. установяват, нарастване на MR-proADM с увеличаване на тежестта на ППО, определена по PSI. Според тях, в нискорисковите групи според PSI, смъртността остава ниска, независимо от нивата на MR-proADM, докато във високорисковите групи по PSI IV-V смъртността се покачва с покачване на нивата на MR-proADM.

Това показва, че маркерът е особено полезен, както за идентифициране на високорисковите пациенти, така и за предвиждане на повишена смъртност именно сред високорисковата популация (9).

Нашето проучване установи умерена корелация на MR-proADM с CURB-65 (r=0.33, p<0.01) и PSI (r=0.29, p<0.01). Някои автори съобщават за по-добри коефициенти със скалите за тежест - Bello установява корелационни коефициенти с PSI r=0.562 и с CURB-65 r=0.561 (14), а Courtais съобщава за корелационен коефициент с PSI r=0.584, р<0.01 (15).

Считаме, че установените от нас по-ниски карелационни коефициенти, най-вероятно се дължат на сравнително малкия брой изследвани пациенти, голяма част от които попадат в нискорисковите групи по двете скали.

Не установихме разлика в стойностите на MR-proADM при доказан бактериален причинител на пневмонията в сравнение с пневмония без установен конкретен причинител.

Подобни данни съобщават и Bello и сътр. в цитираното по-горе проучване (14). Те разделят пневмониите в три групи според етиологичния причинител: бактериални, вирусни/атипични и смесени, и не установяват разлика в нивата на маркера в различните етиологични групи.

В нашето проучване сме разграничили пневмониите само на такива с доказан бактериален причинител и без установен причинител. Много малкият брой пациенти с установен атипичен причинител не ни позволява да направим статистически значими изводи в това отношение, което е ограничение на проучването.

Заключение: MR-proADM е сигнификантно по-висок при починали пациенти и при тези, лекувани в интензивно отделение. Той показва умерена корелация с CURB-65 и PSI. MR-proADM е обещаващ маркер за преценка на тежестта и риска от смъртност при пневмония.

Използвани източници:

1. Kitamura K., Kangawa K., Kawamoto M et al. Adrenomedullin: a novel hypotensive peptide isolated from human pheochromocytoma. Biochem Biophys Res Commun, April 1993 30;192(2):553-60

2. Hirata Y., Mitaka C., Sato K. et al. Increased circulating adrenomedullin, a novel vasodilatory peptide, in sepsis. J Clin Endocrinol Metab, 1996;81:1449-1453

3. Ueda S., Nishio K., Minamino N. et al. Increased plasma levels of adrenomedullin in patients with systemic inflammatory response syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160:132-136.

4. Gumusel B., Chang J., Hyman A., Lippton H. Adrenotensin: an ADM gene product with thе opposite effects of ADM. Life Sci 1995;57:PL87-PL90

5. Morgenthaler N., Struck J., Alonso C., Bergmann A. Measurement of midregional proadrenomedullin in plasma with an immunoluminometric assay. Clinical Chemistry, October 2005 vol. 51 no. 10 ;1823-1829

6. Lewis L., Smith M., Yandle T. et al. Adrenomedullin (1-52) measured in human plasma by radioimmunoassay: plasma concentration, adsorption, and storage. Clin Chem, 1998;44:571-577

7. Christ-Crain M., Morgenthaler N., Stolz D. et al. Pro-adrenomedullin to predict severity and outcome in community-acquired pneumonia Crit. Care, 2006 10, R96-R103

8. Christ-Crain M., Morgenthaler N., Struck J. et al. Mid-regional pro-adrenomedullin as a prognostic marker in sepsis: an observational study. Crit Care, 2005;9(6):R816-24.

9. Huang D., Angus D., Kellum J. et al. Midregional proadrenomedullin as a prognostic tool in community-acquired pneumonia. Chest, 2009 Sep;136(3):823-31

10. Kruger S., Ewig S., Giersdorf S. et al. Cardiovascular and inflammatory biomarkers to predict short- and long-term survival in community-acquired pneumonia. Results from the German competence network CAPNETZ. Am. J. Respir. Crit. Care Med, 2010; 182, 1426-1434

11. Suberviola B., Castellanos-Ortega A., Llorca J. et al. Prognostic value of proadrenomedullin in severe sepsis and septic shock patients with community-acquired pneumonia. Swiss Med Wkly, March 2012, 19;142:w13542

12. Renaud B., Schuetz P., Claessens Y. et al. Proadrenomedullin improves risk of early admission to ICU score for predicting early severe community-acquired pneumonia. Chest, 2012;142:1447-54

13. Lacoma A., Bas A., Tudela P. et.al. Correlation of inflammatory and cardiovascular biomarkers with pneumonia severity scores. Enfermedades Infecciosas y Microbiologia Clinica, 2014, Vol. 32, Issue 3, 140-146

14. Bello S., Lasierra A., Minchole E. et al. Prognostic power of proadrenomedullin in community-acquired pneumonia is independent on etiology. Eur Respir J, 2012; 39: 1144-1155

15. Courtais C., Kuster N., Dupuy A. et al. Proadrenomedullin, a useful tool for risk stratification in high Pneumonia Severity Index score community acquired pneumonia. The American Journal of Emergency Medicine Vol. 31, Issue 1, P 215-221, January 2013