Сравнение между европейските и американските препоръки за поведение при хронична уртикария



01/02/2017

Предлагаме ви сравнение между указанията за лечение на хронична уртикария/ангиоедем на Европейската академия по алергология и клинична имунология (EAACI)/Глобалната Европейска мрежа за алергия и астма (GA2LEN)/Европейския дерматологичен форум (EDF)/Световната алергологична организация (WAO)* и Американската академия по алергии, астма и имунология (AAАAI)** (1, 2).

Препоръки на EAACI/GA2LEN/EDF/WAО за лечение на хронична уртикария

Хроничната уртикария (CU) се определя като хронично състояние, при което определени стимули (в повечето случаи неизвестни - хронична спонтанна уртикария, CSU) предизвикват мастоцитна дегранулация с медиаторно освобождаване, което води до по-малък (уртики) или по-голям и по-дълбок (ангиоедем) оток на кожата.

Въпреки че класифицирането на различни подтипове е важно с оглед на избора на диагностичен подход, терапевтичното поведение е универсално и се основава на същите принципи като при другите мастоцит-зависими заболявания:

1. Елиминиране/избягване на причината или контакта с тригера/стимула

2. Симптоматично фармакологично лечение за намаляване на мастоцитното медиаторно освобождаване и/или на ефекта на медиаторите върху прицелния орган

3. Индуциране на имунологичен толеранс.

Препоръка 1. Целта на лечението на уртикарията е безопасно по отношение на терапията постигане на пълен контрол на симптомите

Идентифициране и елиминиране/избягване на стимула. Прилагането на този терапевтичен подход изисква поставяне на прецизна диагноза и идентифициране на етиологичната причина, което обаче, невинаги е възможно (така например наличието на инфекция може да бъде причина, агравиращ фактор или неасоциирано с уртикарията придружаващо заболяване).

При постигане на ремисия след елиминиране на подозираната причина, само рецидивирането на симптомите в двойно-сляп провокационен тест е категорично доказателство за етиологичната връзка, тъй като спонтанната ремисия на уртикарията може да бъде случайна и да съвпадне, а не да е резултат от елиминирането на предполагаемата причина или тригер.

Лекарства. Когато се подозира медикаментозна причина, лекарствата трябва напълно да се избягват или при необходимост да бъдат заменени с такива от друг клас. Медикаментите, предизвикващи неалергични реакции на свръхчувствителност (като нестероидните противовъзпалителни средства - НСПВС), могат не само да предизвикат, но и да влошат съществуващата CSU, така че избягването им в последния случай може да доведе само до подобряване на симптомите при някои пациенти.

Физикални стимули. Избягване на физикалните фактори (при физикална уртикария) е препоръчително, но не винаги възможно. Необходимо е предоставяне на подробна информация за тези стумили на пациентите, за да могат те да контролират експозицията си в своето всекидневие.

Така например, при уртикария/ангиоедем от забавен тип след натиск и при симптоматичен дермографизъм/urticaria factitia трябва да се разясни, че прости мерки, като например разширяване на дрехите или намаляване на триенето, може да са полезни за предотвратяване на симптомите.

Подобни елиминационни мерки могат да влязат в съображения и при другите видове индуцируема уртикария - студова, топлинна, слънчева... Въпреки това, някои пациенти са с нисък праг за съответния физикален стимул и избягването на симптомите е практически невъзможно.

Ерадикация на инфекциозните причинители и лечение на възпалителните процеси. CSU често се асоциира с различни възпалителни или инфекциозни заболявания (значението на които за етиологията и тежестта на уртикарията е противоречиво в различни проучвания).

Те трябва да се лекуват адекватно - например инфекцията с H. pylori (дори при липса на асоциация с уртикарията), тъй като е свързана с повишен риск за развитие на рак на стомаха или бактериалните инфекции на назофаринкса. Други редки възможни причини за CSU са чревните паразити и чревната кандидоза, които също трябва да бъдат лекувани.

Хронични възпалителни процеси като гастрит, рефлукс езофагит или възпаление на жлъчните пътища или жлъчния мехур също са били идентифицирани като потенциална причина за CSU в миналото, въпреки че липсват доказателства от клиничните проучвания.

Намаляване на функционалните автоантитела. Все още е много малък опитът в лечението на CSU чрез пряка редукция на функционалните автоантитела чрез плазмафереза, което е показало временно облекчение на симптомите при тежко засегнати болни. Поради високата цена на лечението, тази терапия се препоръчва само при пациенти с автоантитела-положителна CSU, които не отговарят на нито една друга форма на лечение.

Спазване на определена диета. IgE-медиираната хранителна алергия рядко е подлежащата причина за CSU, но ако се докаже, спефичните хранителни алергени трябва да бъдат избягвани. При някои пациенти с CSU се наблюдават псевдоалергични реакции (не-IgE-медиирани реакции на свръхчувствителност) към естествено съдържащите се хранителни съставки или към различни добавки в храните.

Подобно на лекарствата, псевдоалергените могат едновременно да предизвикват и да влошат CSU, като в тези случаи се препоръчва опит с диета, съдържаща храни с ниско съдържание на естествени и изкуствени хранителни псевдоалергени, за най-малко 3-6 месеца.

Трябва да се подчертае, че избягването на тип I алергени повлиява уртикариалните симптоми в рамките на 24-48 часа ако съответните алергени се елиминират бързо, докато при псевдоалергия, положителен ефект от диетата се очаква най-рано след 3 седмици.

Препоръка 2. Пациентите с доказана сенсибилизация (позитивни специфични IgE/кожни проби) към храни трябва да ги избягват само, ако има релевантни данни - двойно-сляп орален провокационен тест или ясна анамнеза, доказващи че сенсибилизацията е от клинично значение за уртикарията. Диетите без псевдоалергени като част от разширения диагностичен подход при CSU се препоръчват само при пациенти с всекидневни или много чести симптоми.

Индуциране на толеранс. Може да бъде полезно при студова, холинергична и слънчева уртикария, където дори rush терапията с UV-A е ефективна в рамките на три дни. Въпреки това, постигнатият толеранс е с продължителност само от няколко дни, което изисква всекидневно подпрагово излагане на съответния стимул, което невинаги е възможно.

Симптоматично фармакологично лечение. Основният терапевтичен подход е насочен към намаляване на ефекта на мастоцитните медиатори (хистамин, PAF...) върху прицелните органи, тъй като повечето симптоми на уртикарията са резултат главно от действието на хистамина върху Н1-рецепторите, разположени върху ендотелните клетки (обрив) и сетивните нерви (неврогенен тласък и сърбеж).

Така, продължителното лечение с Н1-антихистамини (АН) е крайъгълен камък в терапията на уртикарията (има данни за безопасност при непрекъснато приложение за няколко години), като препоръките за употребата им се основават на резултатите от клиничните проучвания и на механизма им на действие като инверсни агонисти с преференциален афинитет към неактивното състояние на Н1-рецептора и стабилизирането му в тази конформация, което измества равновесието към неактивното състояние.

Въпреки това, в някои случаи (особено на CSU) участват и други мастоцитни медиатори (PAF, левкотриени, цитокини), като може да бъде наблюдаван и клетъчен инфилтрат с преобладаване на базофили, лимфоцити и еозинофили, като тези случаи отговорят пълно на кратък курс с кортикостероиди и са относително резистентни на АН.

В актуалните указания на GA2LEN се препоръчва да не се използват повече антихистамини от първо поколение (седативни) за лечение на алергии при възрастни и особено при деца. Настоящите указания не препоръчват седативните АН в рутинното лечение на хронична уртикария като първа линия медикаменти.

Тази препоръка се основава на достъпността на модерните АН от второ поколение на ниски цени, които са с по-висока ефективност, продължителност на действие и липса на значими странични ефекти, както и на убедителните доказателства за потенциални сериозни странични ефекти (докладвани са и летални свръхдози) на седативните АН, най-силно изразени при promethazine, diphenhydramine, ketotifen и chlorpheniramine.

Създаването на съвременните АН - cetirizine (метаболит на hydroxyzine), loratadine и fexofenadine, някои от които са неседативни метаболити на по-старите седативни АН, както и на по-новите - acrivastine, azelastine, bepotastine, bilastine, desloratadine (активен метаболит на loratadine), ebastine, epinastine, levocetirizine (активен енантиомер на cetirizine), mequitanzine, mizolastine, olopatadine и rupatadine представлява значителен прогрес в лечението на алергичните заболявания.

Само седем от тях (cetirizine, desloratadine, fexofenadine, levocetirizine, loratadine, rupatadine и bilastine) са детайлно проучени при уртикария, а останалите не са тествани достатъчно, като има значителни клинични разлики (към момента липсват добре разработени клинични изпитвания, сравняващи ефикасността и безопасността на H1-антихистамините от второ поколение при CSU).

Препоръка 3. Настоящите указания препоръчват H1-антихистамините от второ поколение да бъдат предпочитани пред първо поколение АН в лечението на уртикария.

Препоръка 4. Препоръчва се второ поколение Н1-антихистамини да се предпочитат като първа линия на лечение на уртикария пред останалите регистрирани медикаменти.

Има множество изследвания, доказващи ползата от високите дози - до четирикратно по-високи от препоръчваните дози АН (bilastine, cetirizine, desloratadine, levocetirizine, fexofenadine и rupatadine) при отделни пациенти. Допълнително, едно скорошно проучване доказва ефикасността на четирикратно по-високите от конвенционалните дози desloratadine и levocetirizine при по-голямата част от изследваните пациенти.

Препоръка 5. Препоръчва се опит с до четирикратно по-високи дози от съвременните второ поколение Н1-антихистамини като втора линия (пред останалите терапии) в алгоритъма на лечение на уртикарията.

Препоръка 6. Препоръчва се пероралните Н1-антихистамини от второ поколение да се приемат редовно, за продължителен период от време в най-ниската ефективна доза, а не при нужда.

Препоръка 7. Предпочита се updose до четирикратно дозиране на перорален Н1-антихистамин от второ поколение, който не причинява седация, вместо комбиниране на различни АН по едно и също време.

Препоръка 8. При липса на подобрение, не се препоръчва по-нататъшно над четири пъти увеличаване на дозата на Н1-антихистамините

Други терапевтични възможности при антихистамин-рефрактерни пациенти

Omalizumab (анти-IgE) е с доказана ефективност при рефрактерна CSU, както в двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания, така и в клиничната практика. Има данни също (докладвани клинични случаи) за ефективност на оmalizumab при холинергична, студова, слънчева, топлинна, симптоматична дермографична уртикария и уртикария от забавен тип след натиск.

Omalizumab е ефективен в дози от 150 до 300 mg месечно, често независимо от нивата на общия серумен IgE.

Препоръка 9. Препоръчва се опит с omalizumab като add-on терапия към съвременните Н1-антихистамини от второ поколение като трета линия в алгоритъма на лечение на уртикария при пациентите, които не отговорят на високи дози АН.

Ciclosporin A също има умерен, директен ефект върху мастоцитното медиаторно освобождаване и е показал ефективност в двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания, като инхибира също и освобождаването на хистамин от базофилите.

Ефикасността на циклоспорин A в комбинация с H1-антихистамин от второ поколение е доказана в плацебо-контролирани и отворени проучвания, но не може да се прилага като стандартно лечение поради висока честота на нежелани ефекти.

Препоръчва се само при пациенти с тежка болест, рефрактерни на всяка доза АН, като циклоспорин А има много по-добро съотношение риск/полза в сравнение с дългосрочната употреба на кортикостероиди.

Препоръка 10. Препоръчва се опит с ciclosporin A като add-on терапия към H1-антихистамин от второ поколение като трета линия в терапевтичния алгоритъм на уртикарията.

Липсват достатъчно доказателства за ефикасността на левкотриен-рецепторните антагонисти при уртикария, като проучванията обхващат разнородни популации (например включване само на нетолерантни към ацетилсалицилова киселина или изключване на ASST-позитивните болни***), като най-много данни има за montelukast.

Препоръка 11. Препоръчва се опит с montelukast като add-on терапия към H1-антихистамин от второ поколение като трета линия в терапията на уртикарията.

Топикалните кортикостероиди (CS) нямат ефект при уртикария. Ако се използват системни кортикостероиди, най-често са необходими дози между 20 и 50 mg/ден. Не се препоръчва продължителната им употреба извън специализираните клиники (в някои страни CS не са лицензирани за хронична, а само за остра уртикария).

При остра уртикария и остра екзацербация на CSU, краткият курс с перорални CS, за максимум до 10 дни, обаче, може да бъде полезен за намаляване продължителността/активността на заболяването.

Препоръка 12. Не се препоръчва дългосрочната употреба на системни кортикостероиди при уртикария. Може да се направи опит с кратък курс като трета линия терапия или като решение при остра екзацербация.

Лечението с антихистамини в до четирикратно по-високи от препоръчителните дози води до постигане на контрол на симптомите при повечето пациенти с уртикария, но за останалите болни, които не отговарят на терапията, са необходими алтернативни подходи.

Преди да се премине към друго лечение, е необходимо да се изчака 1-4 седмици, за да разгърнат медикаментите пълния си ефект. Тъй като тежестта на уртикарията може да варира, както са възможни и спонтанни ремисии, се препоръчва да се прави периодична преоценка на необходимостта от продължаване или преминаване на алтернативна терапия на всеки 3-6 месеца.

С изключение на omalizumab и ciclosporin A, чиято употреба е ограничена, поради високата им цена, за останалите алтернативни методи на лечение (H2-антихистамини, dapsone, sulfasalazine, methotrexate, interferon, плазмафереза, фототерапия, интравенозни имуноглобулини - IVIG) няма достатъчни доказателства за ефективност.

Антагонистите на TNF-алфа и IVIG, които са прилагани при отделни докладвани случаи, се препоръчва да се използват само в специализирани центрове като последен избор (например анти-TNF-алфа за забавена уртикария след натиск и IVIG за CSU).

Фототерапията се използва успешно при мастоцитоза, а при пациенти с CSU и симптоматичен дермографизъм, лечението с UV-A, PUVA и UV-B (nb-UVB) за 1-3 месеца може да се добави към антихистаминовата терапия.

От друга страна, някои алтернативни терапии - tranexamic acid и sodium cromoglicate при CSU, nifedipine при симптоматичен дермографизъм/urticaria factitia и colchicine и indomethacin при забавена уртикария от натиск, не са показали ефективност в двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания и не трябва да се използват при уртикария.

Препоръки на AAAAI за лечение на хронична уртикария

Лечението на CU включва нефармакологични и фармакологични подходи. НСПВС, експозицията на топлина и тесни дрехи могат да изострят CU при някои пациенти и в тези случаи избягването на посочените фактори може да бъде от полза.

Ефикасността на бедната на псевдоалергени (хранителни добавки, вазоактивни вещества, плодове, зеленчуци и подправки) диета не е доказана и не се препоръчва. Мощните локални кортикостероиди може да подобрят симптомите при уртикария от забавен тип след натиск, но не и при дифузна CU.

AAАAI също предлага стъпаловиден подход за лечение на CU, според който Н1- антагонистите от второ поколение са първа терапевтична линия медикаменти, тъй като са безопасни и ефективни при повечето пациенти с CU, но с тях не може да се постигне пълен контрол при всички болни (стъпка 1).

При пациенти, които не отговарят на монотерапия с второ поколение антихистамин в одобрените от FDA**** дози, има няколко варианта (стъпка 2) - по-високи дози неседативни АН, добавяне на H2-блокери или левкотриен-рецепторни антагонисти или АН от първо поколение преди лягане. При болните, които въпреки това са лошо контролирани, може да влезе в съображение лечението с hydroxyzine или doxepin (Стъпка 3).

Системните кортикостероиди са често използвани при пациенти с рефрактерна CU (чиито симптоми не са адекватно контролирани на максимална антихистаминова терапия - стъпка 3), въпреки че няма контролирани проучвания, доказващи ефикасността им.

При някои пациенти, краткосрочната употреба (1-3 седмици) може да е необходима за постигане на контрол на заболяването преди да се премине към другите терапии. Поради риска за нежелани ефекти, дългосрочната им употреба при пациенти с CU трябва да се избягва, доколкото е възможно.

При рефрактерна CU са изследвани различни алтернативни терапии (стъпка 4), като за оmalizumab, който е одобрен от FDA в дози от 150 и 300 mg за лечение на пациенти с CU над 12 години, неотговарящи на лечението с H1-антагонисти и cyclosporine, има най-много публикувани данни за ефикасност.

Терапевтичната полза от оmalizumab е доказана в големи двойно-слепи, рандомизирани контролирани проучвания и е свързана с относително ниска степен на клинично значими нежелани реакции.

За cyclosporine данните са основно от обсервационни изследвания (включително дългосрочни), като липсват достатъчно доказателства от двойно-слепи, рандомизирани контролирани проучвания, поради което трябва да се преценява индивидуално стартирането и продължаването на терапията от гледна точка на балансирането ползи/рискове.

Другите алтернативни терапии, които са били използвани при пациенти с рефрактерна CU, но нямат доказан ефект включват: противовъзпалителни средства - дапсон, сулфасалазин, хидроксихлороквин, колхицин; теофилин, атенюирани андрогени, антикоагуланти, НСПВС, бета-агонисти, циклофосфамид, златни соли, плазмафереза, кромолин и нифедипин.

Други недоказани терапии за CU, които не се препоръчват, са алергенната имунотерапия, билкови терапии, витамини, хранителни добавки и акупунктура.

Няма доказателствата, че ерадикацията на H. рylori води до подобряване на симптомите, поради което не се препоръчва в рутинната практика, както и предписването на хормонална заместителна терапия на еутиреоидни пациенти с автоимунен тиреоидит.

Много ограничени са и данните, подкрепящи използването на антивирусни терапии при пациенти с CU и съпътстващи херпесни инфекции или положителни вирусни серологични изследвания. (EП)

За допълнителна информация:

Петкова Е. Нови препоръки на BSACI за лечение на хронична уртикария и ангиоедем. МД, бр. 4, юли 2016 http://www.spisaniemd.bg

Петкова Е. Хронична уртикария и автоимунитет. МД, бр. 1, февруари 2014

Петкова Е. Терапия на хроничната спонтанна уртикария. МД, бр. 3, юли 2013

Василева З. Уртикария. МД, бр. 4, юни 2010

* EAACI - The European Academy of Allergy and Clinical Immunology http://www.eaaci.org/

GA2LEN - Global Allergy and Asthma European Network http://www.ga2len.net/

EDF - The European Dermatology Forum http://www.euroderm.org/edf/

WAО - The World Allergy Organization http://www.worldallergy.org/

**AAАAI - The American Academy of Allergy, Asthma & Immunology https://www.aaaai.org/

***ASST - автоложен серумен кожен тест, се извършва като проба от серума на пациента се инжектира интрадермално на предмишницата. Контролите са физиологичен разтвор и хистамин. Чувствителността на теста е 65-81%, а специфичността - 71-78%.

****FDA - Food and Drug Administration http://www.fda.gov/

Използвани източници:

1. Zuberbier T., Asero R., Bindslev-Jensen C. et al. The EAACI/GA2LEN/EDF/WAO Guideline for the definition,classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update. Allergy Jul;69(7):868-87 http://www.ga2len.net/PDF/Guideline.pdf

2. Bernstein D., Blessing-Moore J., Cox L. et al. The diagnosis and management of acute and chronic urticaria: 2014 update. J Allergy Clin Immunol 2014;133:1270-7 https://www.aaaai.org/Aaaai/media/MediaLibrary/PDF%20Documents/Practice%20and%20Parameters/Urticaria-2014.pdf