Основни събития в кардиологията през 2016 година: антидиабетни медикаменти подобряват сърдечносъдовата прогноза



01/02/2017

Въпреки добре известната връзка между степента на гликемичния контрол и микроваскуларните усложнения, като нефропатия, невропатия и ретинопатия, за нито едно антидиабетно лекарство не бе доказано в специално проектирано проучване за сърдечносъдови крайни резултати, че понижава сърдечносъдовата смъртност, миокардния инфаркт или сърдечната недостатъчност при пациенти с диабет тип 2 (ДТ2) (1).

Някои глюкозо-понижаващи медикаменти дори увеличават риска за тези сърдечносъдови събития - особено неблагоприятно при диабетиците, при които сърдечносъдовите заболявания (ССЗ) са най-честа причина за смърт.

Няколко клинични проучвания сравняват интензивния спрямо стандартния глюкозопонижаващ режим и не само не успяват да докажат сърдечносъдови ползи, но дори, в едно от тези изследвания (ACCORD*), интензивното понижение на глюкозата увеличава смъртността с 22% за средно 3.5 години, без да понижава значимо честотата на значимите сърдечносъдови събития.

В началото на 2008 година американската FDA постави изискване за всеки нов глюкозопонижаващ медикамент (поне) да бъде изключена сърдечносъдова вреда. Това доведе до стартиране на голям брой проучвания за сърдечносъдова безопасност (т.нар. CVOT - cardiovascular outcome trials), в които се включват повече от 200 000 участници с ДТ2 (2).

Първата вълна от клинични изпитвания доказва безопасността на инхибиторите на дипептил пептидаза 4 (DPP4) - saxagliptin (3), alogliptin (4) и sitagliptin (5) - и на един от глюкагоно-подобните пептид-1 (GLP-1) агонисти - lixisenatide.

Изненадата дойде от резултатите от клиничното проучване EMPA-REG OUTCOME*, което показа много съществени ползи от empagliflozin в сравнение с плацебо при 7020 пациенти с ДТ2 и ССЗ (6).

Empagliflozin значително понижава риска за първичната крайна цел (сърдечносъдова смъртност, миокарден инфаркт или инсулт) с 14%, сърдечносъдовата смъртност с 38% и хоспитализациите по повод на сърдечна недостатъчност с 35%. Освен това, empagliflozin забавя прогресията на бъбречното увреждане.

Потенциалният механизъм, който би могъл да обясни наблюдаваните ползи от empagliflozin, не е ясен, но най-вероятно не се дължи на глюкозопонижаващия ефект, а по-скоро на допълнителните благоприятни въздействия на инхибицията на натриево-глюкозния котранспортер 2 (SGLT2) върху артериалното налягане, теглото, пикочната киселина, сърдечния метаболизъм и симпатиковия тонус.

На базата на резултатите от EMPA-REG OUTCOME, FDA одобри приложението на empagliflozin за първична превенция на сърдечносъдовата смъртност при пациенти с ДТ2 и ССЗ - първа по рода си индикация за глюкозопонижаващ медикамент (7).

Скоро след това, проучването LEADER* с 9340 участници показа, че в сравнение с плацебо GLP-1 агонистът liraglutide съществено понижава първичната крайна цел (сърдечносъдова смъртност, миокарден инфаркт или инсулт) с 13%, сърдечносъдовата смърт с 22% и общата смъртност с 15% (8). Както и при SGLT2 инхибитора, точният механизъм на ползите от агонизма на GLP-1 остава неясен.

GLP-1 агонистите са едни от най-мощните глюкозопонижаващи медикаменти след инсулина, които намаляват телесното тегло и не са свързани с риск за хипогликемия, а може да имат и други директни и индиректни положителни кардиометаболитни ефекти.

В друго по-малко изследване (SUSTAIN-6*) друг дългодействащ GLP-1 агонист - semaglutide също значително понижава сърдечносъдовите събития в сравнение с плацебо (9).

Pioglitazone също стана обект на дискусии през 2016 година с проучването IRIS*, което сравнява медикамента с плацебо при болни с преддиабетно състояние и скорошен инсулт. Pioglitazone намалява риска за миокарден инфаркт или инсулт с 24%, подкрепяйки хипотезата за наличие на директни съдово-протективни ефекти (10).

Вероятно е резултатите от тези проучвания да променят традиционните лечебни алгоритми при диабет тип 2.

Мetformin е глюкозо-понижаващо средство на първи избор за начална терапия - първа стъпка в алгоритъма за подобряване на гликемичния контрол, според обединените указания на Европейската асоциация за изследване на диабета (EASD) и на Американската диабетна асоциация (ADA).

В проучването UKPDS* при пациенти с наднормено тегло и новодиагностициран ДТ2, терапията с този медикамент постига статистически значимо понижение на общата смъртност и на свързаната с диабета смъртност, както и на всяка, свързана с диабета крайна точка, включително и несигнификантна редукция на миокардния инфаркт с 39%, както и на смъртността поради исхемична болест на сърцето с 50%.

В последвалото наблюдение след UKPDS (UKPDS-Follow up), в групата на метформин, е регистрирана персистираща редукция на всяка, свързана с диабета, крайна точка с 21%, на миокардния инфаркт с 33% и на смъртността от всяка една причина с 27%.

Изборът на следващ медикамент, който да се добави към метформин, досега беше ръководен основно от цената, страничните ефекти и индивидуалните предпочитания.

В светлината на цитираните проучвания от типа CVOT, лечението на пациентите с ДТ2, и особено на тези със ССЗ или с висок риск, трябва да се промени, отразявайки новите доказателства за намаляване на сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност в тази популация.

Доц. д-р Яна Симова,

Абжибадем Сити Клиник - Сърдечносъдов център

Университетска болница, София

Акроними на клинични проучвания:

ACCORD - Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes

EMPA-REG OUTCOME Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes trial

LEADER - Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results

SUSTAIN-6 - Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes

IRIS - Insulin Resistance Intervention after Stroke

UKPDS - UK Prospective Diabetes Study

**CVOT означава, че за всяко ново глюкозо-понижаващо сдредство трябва да се докаже, че е поне толкова ефективно (noninferiority) за намаляването на честотата на предварително заложени СС крайни точки, колкото е и стандартното лечение. Първичен краен показател в тези проучвания са трите категории главни неблагоприятни СС събития (MACE) - сърдечносъдова смърт, нефатален миокарден инфаркт (МИ) и нефатален инсулт, като в някои от изпитванията се оценява и честотата на нестабилната ангина.

Допълнителна информация:

Кардиологична перспектива в лечението на диабет тип 2. Доктор Д, брой 3/есен 2016 www.spisaniemd.bg

Използвани източници:

1. www.practiceupdate.com/content/2016-top-stories-in-cardiology-at-last-diabetes-drugs-improve-cardiovascular-outcomes/45214

2. Food and Drug Administration (Center for Drug Evaluation and Research). Guidance for industry: Diabetes mellitus - evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. 2008 www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf

3. Scirica B., Bhatt D., Braunwald E. et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2013; 369:1317-1326 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1307684

4. White W., Cannon C., Heller S. et al. Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2013; 369:1327-1335 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1305889

5. Green J., Bethel M., Armstrong P. et al. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015; 373(3):232-242 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1501352

6. Zinman B., Wanner C., Lachin J. et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015; 373(22):2117-2128 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1504720#t=abstract

7. www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm531517.htm

8. Marso S., Daniels G., Brown-Frandsen K. et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016; 375(4):311-322 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1603827

9. Marso S., Bain S., Consoli A. et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016; 375(19):1834-1844 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1607141

10. Kernan W., Viscoli C., Furie K. et al. Pioglitazone after ischemic stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med. 2016; 374(14):1321-1331 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1506930#t=abstract