Нови маркери за сърдечна недостатъчност при децата



01/02/2017

Новият биомаркер MR-proANP* може точно да идентифицира наличието на сърдечна недостатъчност (СН) при деца и подрастващи с вродени сърдечни малформации (ВСМ) и кардиомиопатия (КМП), дори и когато състоянието е компенсирано, като диагностичната му стойност е сравнима с тази на NT-proBNP*, независимо от подлежащото заболяване, показаха резултатите от проспективно изследване, в което са представени и референтни стойности за този показател (1).

СН при децата се отличава съществено от тази при възрастните, като се обуславя предимно от голямата и хетерогенна група на ВСМ, както и от КМП. Симптомите и анамнезата при малките деца често са неспецифични и могат да се повлияят от съпътстващите заболявания.

При много малките или при неспокойните деца е трудно извършването на функционални изследвания, като при комплексни ВСМ и засягане на дясната камера (ДК) ехокардиографията (EхоКГ) не е достатъчно достоверна.

Определянето на серумни биомаркери за СН може да улесни терапията на заболяването и да предостави обективна информация за тежестта, прогнозата и отговора към лечението.

Новите биомаркери типично отразяват различни компоненти на комплексната патофизиология на СН, като фибротично ремоделиране и миокардно възпаление, като те имат прогностично и диагностично значение.

При възрастните тези параметри обикновено са изучени и валидирани при относително хомогенни популации от пациенти с множество съпътстващи заболявания с левостранна недостатъчност или със СН с предимно исхемична етиология.

Получените при възрастните резултати не могат да се екстраполират при децата поради наличието на важни различия в патофизиологията и компенсаторните резерви.

Затова, авторите на настоящето изследване са оценили четири нови биомаркери за СН при децата с цел определяне на референтните стойности при здрави пациенти.

Изпитването е проспективно и е проведено в два третични центъра в Австрия и Великобритания. Участниците (n=114) са на възраст 0-24 години и са били хоспитализирани или амбулаторни пациенти, проследени през периода септември 2013-юли 2015. Включена е и подгрупа от пациенти с дилатативна кардиомиопатия (ДКМП), подложени на елективно магнитно резонансно изследване (MRI) на сърцето.

СН е дефинирана като наличие на симптоми на СН и абнормна систолна функция на камерите, или при клинично компенсираните болни без симптоми (функционален клас I) - анамнеза за структурно сърдечно заболяване и установяването на абнормна систолна функция на камерите чрез ЕхоКГ или MRI.

Абнормната систолна функция на камерите е дефинирана като фракция на скъсяване (fractional shortening - FS) <28% или фракция на изтласкване (ejection fraction - EF) <55% за лява камера (ЛК) и EF2 за позитивното систолно движение на трикуспидалния клапен пръстен (tricuspid annular positive systolic excursion - TAPSE) за ДК.

Пациентите с предшестващи оперативни интервенции по повод на ВСМ са изключени от проучването, ако нормалната сърдечна физиология е била напълно възстановена. Референтни стойности са получени при деца без сърдечно заболяване, при които е взета кръв за изследване преди елективна процедура (n=89).

Критериите за изключване от изследването са известни бъбречни, белодробни, автоимунни или малигнени съпътстващи заболявания, хемодинамична нестабилност.

Общият брой на участниците е бил 203, от които 114 пациенти със СН (59 момичета, средна възраст 5.9 години) и 89 контроли (36 момичета, средна възраст 8.9 години).

Установена е сигнификантна разлика между отделните групи за NT-proBNP и MR-proANP*. Сходни тенденции за sST2* и GDF-15* не са достигнали статистическа значимост. Проведен е ROC анализ за MR-proANP, sST2, GDF-15 и NT-proBNP при 114 пациенти и 89 контроли.

Изследването на NT-proBNP и MR-proANP е показало много добра точност, докато останалите параметри не са били достатъчно прецизни. Граничната (cut-off) стойност на NT-proBNP от 94 pg/ml е била асоциирана с чувствителност от 80% и специфичност 71% с позитивна предиктивна стойност (positive predictive value - PPV) от 78% и отрицателна предиктивна стойност (negative predictive value - NPV) от 74%.

За MR-proANP, граничната стойност от 48 pmol/l е била свързана с чувствителност от 75% и специфичност от 70% (PPV 76% и NPV 68%). Поради липсващите данни, добавянето на MR-proADM към директното сравнение е понижило броя на валидните случаи на 76 при групата със СН и на 51 при контролите.

Нивата на биомаркерите и възрастта не са се различавали съществено между пациентите с двукамерна и с еднокамерна физиология. NT-proBNP и MR-proANP са демонстрирали добра точност при детекцията на СН, докато резултатите с другите параметри не са толкова добри. Аналогични са и резултатите при пациенти с КМП.

В регресионен модел, комбинирането на NT-proBNP и GDF-15, MR-proANP и GDF-15, както и на трите показателя, е било добър предиктор за СН. Нито една комбинация, обаче, не е довела до статистически значимо повишаване на диагностичната стойност спрямо използването на NT-proBNP като самостоятелен параметър.

Обсъждане

Представеното проучване е първото, което демонстрира диагностичните ползи от MR-proANP при диагностицирането на СН при децата, независимо от подлежащата причина.

За разлика от този маркер, за MR-proADM, GDF-15 и sST-2 не са установени съществени ползи и дори, когато са използвани в комбинация със стандартния маркер NT-proBNP, нито един от новите параметри не е допринесъл съществено за повишаване на диагностичната му стойност.

В две по-рано проведени изследвания е оценена потенциалната роля на MR-proANP при сърдечносъдовите заболявания при децата. При възрастните е демонстрирано, че този маркер превъзхожда NT-proBNP при диагностицирането и прогностичното стратифициране на СН при болни с наднормено тегло, при които NT-proBNP е по-малко достоверен.

В настоящето проучване ползите от NT-proBNP леко са превъзхождали тези от MR-proANP. Повишаването и на двата маркера се отдава на тясно свързани физиологични механизми, като за причините за нестъответствието в диагностичната им сила може само да се спекулира.

Нивата на MR-proANP типично нарастват в резултат на разтягане на предсърдните стени, докато стойностите на NT-proBNP се увеличават предимно в отговор на разтягане на камерните стени. Освен това, са установени цитокини, които повлияват експресията и секрецията на NT-proBNP, докато тази на MR-proANP не се повлиява.

Възрастови особености в наляганията на пълнене, разтягането на предсърдните стени и активността на цитокините могат да бъдат отговорни за разликите в диагностичната стойност на двата показателя в представеното проучване.

СН при възрастните се причинява предимно от исхемична болест на сърцето (ИБС) - състояние, което типично е свързано с хронично състояние на системно възпаление и в крайна сметка - фибротично ремоделиране на миокарда.

При децата, при които ВСМ са водеща причина за СН, важността и разпространеността на такива фибротични процеси при различни лезии все още не е достатъчно добре проучена. Това може отчасти да обясни липсата на диагностична стойност на sST2 - една от пилотните разработки в областта на СН.

Клиничните ползи от този показател са добре установени - както като самостоятелен параметър, така и в комбинация с NT-proBNP, при остра и хронична СН, както и при ИБС. При децата е демонстрирано, че той е повишен при болестта на Kawasaki, където е асоцииран с нарушена диастолна функция.

sST2, обаче, е измерван в контекста на остро възпаление и ИБС, което ограничава приложимостта му при СН при децата и подкрепя тезата, че възпалението е важен фактор в биологията му.

Наскоро беше демонстрирано, че при възрастни с ВСМ, GDF-15 е в независима асоциация с повишени пулмонални налягания, лош функционален статус и сърдечна дисфункция. За разлика от възрастните, данните при децата са ограничени.

В смесена популация от деца и възрастни с циркулацията на Фонтан, изследователи са установили, че повишените нива на GDF-15 са свързани с лош функционален статус и нарушена хемодинамика. Тези резултати, обаче, не могат директно да се екстраполират към общата педиатрична популация със СН, която е предимно с двукамерна циркулация.

Сходни данни при болни с циркулацията на Фонтан бяха публикувани за MR-proADM.

Получените в настоящето изпитване резултати са сходни с представените от Norozi и сътр. данни, които са установили, че GDF-15 е асоцииран с понижен функционален капацитет и лоша миокардна функция при пациентите с ВСМ.

Но участниците в тяхното изследване са били предимно възрастни, като не са положени усилия за идентифициране на съпътстващи състояния, които биха могли да повлияят нивата на GDF-15 (например бъбречни заболявания).

Освен това, авторите са изключили хората с КМП от анализа и не предоставят референтни стойности от здрави контроли. Способността на GDF-15 да разграничава пациентите със СН от контролите не е била голяма в настоящето изпитване, въпреки че е наблюдавана връзка между този показател и нарушената сърдечна функция при ДКМП, аналогично на MR-proADM.

GDF-15 и MR-proADM могат да бъдат повишени при множество състояния и се експресират в различни тъкани. В кардиомиоцитите GDF-15 се секретира при наличие на абнормни условия на натоварване и метаболитен стрес, като исхемия, докато един от факторите за продукция на MR-proADM е в отговор на миокардно разтягане.

За отбелязване е, че в представеното изпитване двата параметъра са били сигнификантно по-ниски, отколкото по-рано е описано при възрастните. Възрастови различия в компенсаторните механизми, приеманите медикаменти, съпътстващите заболявания, условията на натоварване на сърцето и подлежащата патология са възможни обяснения на този феномен.

Докато наскоро бяха публикувани референтни стойности за GDF-15 и sST2, такива данни липсват за MR-proANP и MR-proADM отвъд неонаталния период. В референтната популация MR-proANP е бил сигнификантно по-висок през първата година от живота, в съответствие с доказаното в предишни изпитвания върху B-тип натриуретичните пептиди.

В представеното изследване е установено, че нивата на sST2 са били по-високи при момичетата и при по-големите деца, което не съответства на наскоро публикуваните данни при по-голяма кохорта.

Тъй като останалата част от резултатите от двете проучвания съвпадат, вероятно тази находка е случайна.

Изследването на биомаркерите може да бъде от полза при детекцията на СН, при определяне на тежестта на заболяването и при оценка на отговора към лечението при пациенти с нееднозначни симптоми, което е от особено голяма полза при малки деца или при пациенти с комплексни лезии, при които е трудно получаването на достатъчно точна информация от образните изследвания.

Получените референтни стойности в настоящето изследване ще бъдат от полза за бъдещи проучвания, както и за приложение в клиничната практика. (ЗВ)

* Използвани съкращения на биомаркери:

Methods Midregional (MR) pro-atrial natriuretic peptide (proANP); soluble ST2 (sST2); growth differentiation factor-15 (GDF-15); MR-pro-adrenomedullin (proADM); N-terminal pro-B natriuretic peptide (NT-proBNP)

Използван източник:

1. Hauser J., Demyanets S., Rusai K. et al. Diagnostic performance and reference values of novel biomarkers of paediatric heart failure. Heart 2016;102(20):1633-163 9 http://heart.bmj.com