Митове, свързани с антибиотиците



01/02/2017

След 80 години клиничен опит за антибиотиците се знае много. Но част от информацията е неточна. Ако перифразираме Ослер, половината от всичко, на което са ни учили, е грешно; проблемът е - коя половина? Ето някои от митовете за антибиотиците и резистентността към тях (1).

Мит 1: Хората са открили антибиотиците през ХХ век

Първото клинично полезно антибактериално средство, което е било безопасно и ефективно, е prontosil rubrum - медикамент, синтезиран през 1931 година. Рrontosil, обаче, не е бил първият антибиотик и хората не са първите откриватели.

Генетичен анализ сочи, че за първи път антибиотици и механизми на резистентност към тях са възникнали при бактериите преди 2-2.5 милиарда години.

Микроорганизмите са се убивали едни други чрез тези оръжия и са използвали механизмите на резистентност за протекция много преди хората да съществуват.

В подкрепа на тази теза, през 2011 година беше публикувано проучване на дълбока пещера в пещерната система в Карлсбад, Ню Мексико, САЩ - геологична формация, която е останала изолирана от повърхността на планетата в продължение на четири милиона години и непосещавана от хора.

Изследователите са култивирали много различни типове бактерии от стените на пещерата. Всеки бактериален щам е бил резистентен на поне един съвременен антибиотик, а повечето са били с множествена лекарствена резистентност.

Установена е резистентност не само към естествено срещащите се антибиотици, но и към синтетични медикаменти, които са създадени едва през периода 1960-1980 (включително флуорохинолони, daptomycin и linezolid).

Последствия от развенчаването на този мит. В продължение на два милиарда години на еволюция микроорганизмите са изобретили антибиотиците, за да отровят всеки възможен биохимичен път, както и механизми на резистентност, за да предпазят всеки един от тези пътища.

Следователно, в природата вече са широкоразпространени механизми на резистентност към антибиотици, които все още не са открити. Резистентността е неизбежна.

Мит 2: Неправилната употреба на антибиотици води до развитието на резистентност

Този мит често се повтаря, като се смята, че ако бихме могли да елиминираме неуместната употреба на антибиотици, то вече няма да се развива резистентност. Приемът на всички антибактериални средства, обаче, причинява селективен натиск чрез унищожаване на бактериите.

Правилната употреба е асоциирана със същия селективен натиск, както и неправилната. Разликата е, че можем и трябва да прекратим неуместното използване на антибиотици, тъй като то не води до никакви ползи. Правилното приложение на антибактериални средства е необходимо за понижаване на заболеваемостта и смъртността от бактериални инфекции.

Последствия от развенчаването на този мит. Приемаме, че винаги ще се наблюдава възникване на резистентност от неправилна употреба на антибиотици, но ползите от правилното им приложение за пациентите и обществото като цяло превишават общите вреди.

Мит 3: За превенция на резистентността, пациентите трябва да довършат всеки предписан им антибиотичен курс, дори и след като се чувстват по-добре

Смята се, че този мит е от 40-те години на миналия век. Въпреки че това твърдение е широко разпространено, няма доказателства, че продължаването на приема на антибактериални средства след преминаване на признаците и симптомите на инфекция води до понижаване на антибиотичната резистентност.

В клинични проучвания многократно е установявано точно обратното - по-кратките терапии е по-малко вероятно да доведат до антибиотична резистентност, което съответства на принципите на естествения подбор.

Във всяко рандомизирано клинично проучване, в което някога е сравнявана краткосрочната с по-продължителната терапия, при най-различни видове остри бактериални инфекции, е демонстрирано, че по-краткосрочните терапии са също толкова ефективни. Също така, се оказва, че по-краткосрочното лечение води до по-ниска честота на резистентност.

Последствия от развенчаването на този мит. Този мит трябва да бъде заместен от новия антибиотичен постулат: „По-кратко е по-добре!“ На пациентите трябва да им бъде обяснено, че ако се чувстват значително по-добре, с обратното развитие на симптомите на инфекция, те трябват да се свържат с лекаря, за да се информират дали антибиотичното лечение може да бъде спряно по-рано.

Клиницистите, от своя страна, трябва да бъдат отворени към този подход и да не се страхуват от адаптиране на продължителността на терапията.

Продължаването на приема на антибактериалните средства след преминаването на симптомите на остра бактериална инфекция (но не на хроничните инфекции като остеомиелит, туберкулоза или актиномикоза) не предлага никакво предимство за пациента и вероятно допринася за развитието на антибиотична резистентност.

Mит 4: Антибиотичната резистентност обикновено е следствие от нови мутации на мястото на инфекция

Този мит вероятно произлиза от правилното схващане, че резистентността при туберкулоза възниква в мястото на инфекция поради спонтанни мутации. Туберкулозата, обаче, има специфични особености, които я отличават от повечето остри бактериални инфекции.

Не съществува природен резервоар за туберкулоза и бактерията не е част от нормалната флора на човека. Следователно, резистентност може да се развие само в мястото на инфекция в тялото.

Туберкулозните кухини се характеризират с много висока плътност на микобактерии (над 1012 на грам), което предразполага към възникването на резистентност при провеждането на монотерапия, на базата на статистическата честота на спонтанни мутации към медикаменти като isoniazid и rifampin.

В повечето случаи резистентност настъпва не в мястото на инфекция в хода на лечението, но по-скоро сред бактериите в гастроинтестиналния тракт или върху кожата в резултат от генетично споделяне на съществуващи преди това механизми на резистентност (плазмиди, транспозони, фаги).

Последствия от развенчаването на този мит. В повечето случаи не осъзнаваме кога се развива резистентност при пациентите. Фактът, че инфекцията преминава без необходимост от продължителна или ненужно широка антибиотична терапия не означава, че сме избегнали индуцирането на резистентност.

Точно обратното - много вероятно е след експозиция на антибиотици да се стимулира растежът на щамове от нормалната флора, които са резистентни към антибактериални средства. Тези щамове могат да причинят бъдещи инфекции или да се разпространят към други хора в обществото или в болнична среда.

Mит 5: Бактерицидните антибиотици са асоциирани с по-добър клиничен изход и с по-нисък риск за резистентност, отколкото бактериостатичните

Toва е друго широкоразпространено клинично схващане, което не се базира на доказателства. Противно на общоприетото, бактериостатичните антибиотици убиват бактериите, но са необходими по-високи концентрации, за да се достигнат специфичните прагови стойности за потискане на микроорганизмите.

Формалната дефиниция на бактерициден антибиотик е средство, за което минималната бактерицидна концентрация (minimum bactericidal concentration - MBC) на медикамента е четири пъти или повече над минималната му инхибиторна концентрация (minimum inhibitory concentration - MIC).

MBC е концентрацията на лекарственото средство, която води до 1000-кратно понижение на бактериалната плътност на 24-ия час. MIC е концентрацията, която инхибира видимия растеж на 24-ия час.

Тези определения са условни: Защо трябва намаляването на бактериалната плътност да бъде точно 1000-кратно, а не 100-, 500-, 5000- или 10 000-кратно? Защо 24 часа? Защо трябва MBC да не бъде повече от четири пъти над MIC, а не 2, 16 или 23 пъти?

И накрая, антибиотик, който достига повече от 1000-кратно понижение на бактериалната плътност, но при концентрация, която е осем пъти над MIC за медикамента, се приема за бактериостатичен, въпреки че унищожава бактериите.

Тези термини са дефинирани на базата на общоприета конвенция и не се базират на специфични научни принципи, затова не е изненадващо, че липсват клинични доказателства за предимствата на бактерицидните антибиотици спрямо бактериостатичните.

В системен литературен преглед са идентифицирани 28 рандомизирани контролирани проучвания, сравняващи директно ефикасността на бактериостатичните спрямо бактерицидните антибиотици, при пациентите с инвазивни бактериални инфекции.

Само в три изпитвания е установена разлика в ефикасността на бактериостатичните спрямо бактерицидните антиобиотици, в които бактериостатичното средство linezolid е превъзхождало по ефикасност бактерицидния медикамент vancomycin.

В едно проучване е демонстрирано, че бактерицидните антибиотици превъзхождат по ефикасност бактериостатичните. В изследването са сравнени tigecycline с imipenem при лечението на асоциирана с апаратна вентилация пневмония, като се е оказало, че tigecycline е по-малко ефективен.

Според фармакологичния анализ, обаче, използваната в изпитването доза на tigecycline е била прекалено ниска, което е довело до неадекватни нива на медикамента спрямо чувствителността на причиняващите инфекции бактерии.

Когато е проведено последващо изследване с двойна доза tigecycline, се е оказало, че ефикасността му е била сходна с тази на imipenem при лечението на същото заболяване.

Tака че, липсват данни, че бактерицидните антибиотици са клинично по-ефективни от бактериостатичните. Точно обратното - в повече проучвания е демонстрирано, че бактериостатичните средства превъзхождат по ефикасност бактерицидните.

Последствия от развенчаването на този мит. Въпреки че клиницистите продължават да предпочитат бактерицидни антибиотици, няма доказателства, че те водят до по-добър клиничен изход, отколкото бактериостатичните, нито че предотвратяват развитието на резистентност. Дали един антибиотик е бактериостатичен или бактерициден не бива да бъде определящ фактори при избора на терапия.

Какви са изводите за клиницистите?

Ние никога няма да спечелим войната срещу бактериите и никога няма да разполагаме с „gorilla-cillin“, който да ни спаси от развитието на антибиотична резистентност. Резистентността е неизбежна.

Поради това, е от изключително значение да не пропиляваме антибиотиците. Те не трябва да се предписват на хора, които нямат бактериална инфекция. Когато това е показано, трябва да се предписва средството с най-тесен спектър на действие за възможно най-кратък период от време.

Болните не бива да бъдат инструктирани да приемат всяка предписана доза, дори след като вече се чувстват по-добре. По-скоро, фокусът трябва да бъде върху базирани на доказателства, кратки терапевтични курсове и ако симптомите на пациента преминат преди завършването на терапевтичния курс, се препоръчва пациентите да се свържат с лекуващия лекар и да обсъдят с него възможността за по-ранно прекратяване на лечението.

Също така, не бива да имаме измамното чувство на безопасност от липсата на резистентност на мястото на инфекцията. Когато се предписва антибиотик, е неизбежно възникването в микробиома на пациента на резистентни бактерии, които могат да причинят бъдещи инфекции, трудно поддаващи се на лечение с антибактериални средства.

Когато се избира терапевтичен режим, видът на антибиотика - бактериостатичен или бактерициден, няма важно клинично значение. (ЗВ)

Използван източник:

1. Spellberg B. Antibiotics: 5 myths debunked. Medscape Infectious Diseases, October 2016 www.medscape.com/viewarticle/870145