Избор на оптимално лечение на AMD – преглед на наличните анти-VEGF терапии



01/02/2017

Ексудативната (наричана още „неоваскуларна” или „влажна”) възрастово-обусловена дегенерация на макулата (age-related macular degeneration - AMD) е водеща причина за тежка загуба на централна зрителна острота при хора над 50-годишна възраст (1).

Заболяването е комплексно и е свързано с нормални възрастови промени като намалена фоторецепторна плътност, ултразвукови промени в пигментния епител, формиране на липофусцинови гранули, кумулиране на базални ламинарни богати на липиди депозити, и прогресивни промени в хориокапилярите.

Тези промени нарушават мембраната на Bruch, като позволяват кръвоносни съдове от хориокапиляри да формират нови патологични фибросъдови комплекси. Фибросъдовите комплекси или хороидалната неоваскуларизация са ключови за ексудативната AMD.

Заболяването се развива билатерално, но често е и асиметрично. Пациентите с ексудативна AMD обикновено имат безболково прогресивно влошаване на централната зрителна острота, което може да е остро или незабелязано в началото.

Доказано е, че ключова роля в тези патологични процеси има съдовият ендотелен растежен фактор (VEGF), тъй като той индуцира ангиогенезата и повишава съдовия пермеабилитет. По тази причина, интравитреалното аплициране на медикаменти, насочени срещу VEGF, се превърнаха в стандарт за лечение на ексудативната AMD.

Има няколко анти-VEGF терапии, които се прилагат за лечение на това заболяване: pegaptanib, bevacizumab, ranibizumab и aflibercept.

1. Pegaptanib e първият VEGF инхибитор, одобрен за приложение при дегенерация на макулата. Той е модифициран олигонуклеотид, който се свързва само към VEGF-A изоформа 165, но не и към останалите изоформи или рецептори. Този медикамент постепенно бе изместен от по-новите и по-ефикасни bevacizumab (не е официално одобрен за лечение на AMD), ranibizumab и aflibercept.

2. Bevacizumab е напълно хуманизирано моноклонално антитяло (съдържа и Fc фрагмент), насочено срещу VEGF-A, което се състои от 93% човешка аминокиселинна последователност.

Образуван е чрез рекомбинантна ДНК технология (неговият размер е три пъти по-голям от този на ranibizumab). Fab фрагментът на bevaci-zumab се различава с шест аминокиселини от този на ranibizumab. Първоначално медикаментът е регистриран за лечение на колоректален карцином, тъй като инхибира туморния растеж чрез блокиране на ангиогенезата. Той не е одобрен за лечение на AMD от лекарствените агенции в Европа и САЩ, но се използва в сравнителни клинични проучвания при пациенти с това заболяване.

3. Ranibizumab е хуманизиран антитяло фрагмент (Fab), получен чрез рекомбинантна ДНК-технология. Медикаментът се свързва с VEGF-A, като инхибира всичките му форми и техните активни разпадни продукти.

4. Aflibercept* (Eylea®) e рекомбинантен слят протеин, който се свързва (по-висок афинитет) и инхибира естествените рецептори за активация на VEGF-А и плацентарния растежен фактор (PGF).

Eylea потиска субфовеалната хороидална неоваскуларизация (CNV) - формирането на мембрана от абнормни съдове с хороиден произход, които прорастват в субретинното пространство.

Aflibercept е разтворим протеин, който действа като „примамка” за VEGF. Той е слят протеин, комбиниращ лиганд-свързващи елементи от екстрацелуларните компоненти на VEGF рецепторите 1 и 2, като пенетрира във всички слоеве на ретината. Подобрява крайния изход от заболяването, като се прилага през по-продължителни периоди.

Клиничната ефикасност и безопасност на aflibercept за лечение на AMD е доказана в редица проучвания:

- VIEW 1 и 2 (VEGF Trap-Eye: Investigation of Efficacy and Safety in Wet AMD, VIEW 1 and 2) са фаза 3 клинични проучвания, които сравняват aflibercept с ranibizumab при лечението на влажна AMD (2).

VIEW 1 (n=1217) e проведено в САЩ, а VIEW 2 - в Европа, като и двете изследвания показват, че aflibercept е не по-малко ефикасен от ranibizumab при всички дозировъчни режими (включително 2 mg на всеки два месеца, след три месечни натоварващи дози).

Пропорцията пациенти, които са имали задържане или подобрение на зрението за период от 52 седмици, е била съответно 96, 95 и 95% при aflibercet 0.5 mg и 2 mg веднъж месечно, и 2 mg на два месеца.

За ranibizumab стойностите са били 94% при стандартна доза от 0.5 mg месечно. По отношение на зрителната острота (вторичен показател за краен изход), на 52-та седмица от проследяването, приложението на aflibercept в доза 2 mg месечно е довело до подобрение с 10.9 букви, в сравнение с 8.1 букви при ranibizumab (р<0.01).

Намалението на размера на хороидалната неоваскуларизация и на дебелината на ретината се задържат и през втората година (от 52 до 96-та седмица) от проучванията. Терапиите с aflibercept (2 mg на всеки два месеца) и ranibizumab (0.5 mg веднъж месечно) имат равностойна ефикасност за подобряване и поддържане на зрението (загуба <15 букви) на 96-ата седмица (при средно 92% от третираните очи), показаха данните от продължителното наблюдение (до 96-та седмица) на пациентите от двете проучвания (3).

Подобряването на зрението на 96-та седмица в групата на aflibercept е със средно 7.9 букви спрямо 7.6 букви при групата, получавала ranibizumab. При лекуваните с aflibercept тези клинично еквивалентни резултати са постигнати с приложението на средно пет инжекции по-малко отколкото при ranibizumab.

Според дан-ните от проучванията VIEW, aflibercept може да бъде прилаган със седем инжекции през първата година с възможност за удължаване и продължаване през втората година на всеки три месеца (четири инжекции), въпреки че медикаментът е одобрен да се инжектира шест пъти годишно след първата година.

Предимствата на aflibercept спрямо rani-bizumab (и двата използвани за лечение на пациенти с AMD), са: намалена честота на приложение и съответно на междинно проследяване на резултатите, което е свързано с удобство за пациента и с по-ниски финансови разходи.

- Kogiantis и сътр. са провели едногодишно ретроспективно проучване при 10 пациенти с влажна AMD, резистентни на предходна терапия ranibizumab (4). Всички болни са получили преди това поне седем апликации на ranibizumab интравитреално на всеки четири седмици.

Най-добра коригирана зрителна острота (best corrected visual acuity - BCVA) и дебелината на централната ретина (central retinal thickness - CRT) са измерени в началото на изследването и четири месеца след първата апликация на aflibercept.

Резултатите показват подобрение на ВСVA при 70% от случаите, влошаване - при 20%, и стабилизиране на състоянието - при 10%. Средната CRT в началото и в края на четвъртия месец е била съответно - 396.9 mcm (293-602) и 321 mcm (220-523). Отчетено е намаление в CRT (при 80%), увеличение (при 10%) и стабилизиране в рамките на 5 mcm (при 10%).

- Abou и сътр. са обобщили данни от проспективни клинични серии, резултатите от които показват благоприятни анатомични промени при 17 пациенти с неоваскуларна AMD, резистентни на терапия с ranibizumab (5).

CRT след еднократно инжектиране на alfibercept е била 324.32 mcm (222-585), а след четири апликации - 294 mcm (184-640). На петата визита, 47% (8/17) пациенти са имали необходимост от допълнителна терапия, поради персистиращ ексудат или рецидив. На шестата (и последна) визита, 23.5% (4/17) са имали необходимост от допълнително лечение.

Трябва да се има предвид, че подобрението в анатомичните структури не е корелирало с подобрение на функциите при всички пациенти, което се е дъл жало на необратимото увреждане на макулата, настъпило преди започване на терапията с aflibercept.

Според авторите, за постигането на по-добър ефект, лечението с медикамента трябва да се започне рано, след установяването на резистентност към ranibizumab, за избягване на увреждането на зоната на фовеата.

- Gkountelia и сътр. са приложили aflibercept за терапия на неоваскуларна AMD. От включените в проучването 30 пациенти, 30% са имали предходно лечение с ranibizumab (6).

Резултатите показват, че след тримесечно приложение на aflibercept, при 76.7% от изследваните е имало подобрение в ВСVA с пет букви, а при 23.3% - намаление с пет букви. Отчетено е намаляване на CRT при 80% от изследваните очи, със средна редукция от 137 mcm (1-332); увеличение в 20% (средно с 114 mcm) и средна дебелина от 114 mcm (54-188).

Препоръчваната доза на aflibercept за лечение на пациенти с неоваскуларна AMD е една инжекция 2 mg, прилагана интравитреално на всеки четири седмици за три последователни месеца, следвани от една инжекция на всеки два месеца (през осем седмици) след това (7). (ИТ)

* Eylea® на фирма Bayer e регистриран в България (www.bda.bg)

За допълнителна информация:

Аflibercept е с предимства пред bevacizumab и ranibizumab при диабетен макулен едем. МД, бр. 2, април 2016 www.spisaniemd.bg

Дългосрочна ефикасност и безопасност на aflibercept при DME - нови данни. МД, бр. 1, февруари 2016

Eylea е одобрен за лечение на зрителни нарушения в резултат на миопична хороидална неоваскуларизация. МД, бр. 1, февруари 2016

Нови терапии при диабетна ретинопатия. МД, бр. 6, декември 2015

Нови данни за клиничната ефикасност на Eylea. МД, бр. 1, февруари 2015

Aflibercept за лечение на диабетен оток на макулата. Доктор Д, бр. 3 (есен), 2014

Aflibercept за лечение на влажна възрастова дегенерация на макулата. МД, бр. 4, юли 2014

Aflibercept за лечение на макулна дегенерация, свързана с възрастта. МД, бр. 3, май 2014

Eylea (aflibercept) за лечение на влажна възрастовообусловена дегенерация на макулата и оток на макулата след оклузия на централната ретинална вена. МД, бр. 1, февруари 2014

Използвани източници:

1. Finding the Optimal Treatment Plan for Exudative AMD A Review of Current Anti-VEGF Regimens 2016 http://emedicine.medscape.com/article/1226030-overview

2. Heier J., Brown D., Chong V., еt al. VIEW 1 and VIEW 2 Study Groups. Intravitreal aflibercept (VEGF trap-eye) in wet age-related macular degeneration Ophthalmology 2012; 119 (12): 2537-2548 www.aaojournal.org

3. Schmidt-Erfurth U., Kaiser P., Korobelnik J. et al. Intravitreal aflibercept injection for neovascular age-related macular degeneration: ninety-six-week results of the VIEW studies Ophthalmology 2014; 121 (1): 193-201 www.aaojournal.org/article/S0161-6420(13)00729-X/pdf

4. Kogiantis A. et al. Aflibercept treatment for exudative age-related macular degeneration in patients who exhibited incomplete response to multiple ranibizumab injections Watford General Hospital, London www.euretina.org

5. Abou Ltaif S. et al. Anatomical and visual effect of aflibercept on exudative AMD patients resistant to six consecutive ranibizumab injections Southend University Hospital, Essex

6. Gkountelia A. et al. Aflibercept therapy for neovascular ARMD (outcomes in a clinical setting) West Hertfordshire Hospitals NHS, WGH

7. EMA Eylea (aflibercept) www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Summ ary_for_the_public/human/002392/WC500135745.pdf