Избор на оптимална терапия при хроничен хепатит В



01/02/2017

Предлагаме ви в обобщен вид последните препоръки на Американската асоциация за изучаване на чернодробните заболявания (American Association for the Study of Liver Diseases - AASLD) и на Световната здравна организация (World Health Organization -WHO, СЗО) за избор на оптимална терапия на хроничен хепатит В в зависимост от стадия на заболяването (1, 2, 3).

Носителите на хепатит В вируса (HBV) в световен мащаб са около 350 млн., което води до 600 000 случаи на летален изход всяка година поради усложнения на хроничния хепатит В.

Всяка година се диагностицират около 560 000 нови случая на хепатоцелуларен карцином (HCC), като много от тях са асоциирани с хронична HBV инфекция. Като цяло, около половината от смъртните случаи поради HCC в световен мащаб са следствие на тази инфекция.

Данните от клинични проучвания показват, че идентифицирането и лечението на пациентите с хроничен хепатит В може да понижи честотата на усложнения като чернодробна цироза и HCC, поради което се смята за удачно провеждането на скрининг на пациентите с повишен риск за наличието на инфeкция с HBV.

Скрининг за HBV се препоръчва при следните групи:

- Родените в райони с висока честота на HBV-инфекция

- Хора с множество сексуални партньори

- Настоящи или бивши интравенозни наркомани

- Инфектираните с човешки имунодефицитен вирус (HIV) или с хепатит С вирус (HCV)

- Съпрузите и живеещите заедно с инфектирани с HBV

- Хора, имали сексуален контакт с HBV-инфектирани

- Пациенти с повишен риск, при които ще се наложи провеждането на химиотерапия или имуносупресивно лечение.

Патология и трансмисия

HBV е двойноверижен ДНК hepadnavirus (Orthohepadnavirus) с висока степен на мутации. Най-често срещана e т.нар. precore мутация, която води до HBeAg (hepatitis B envelope antigen)-негативно заболяване с продължаваща вирусна репликация. Могат да възникнат и базални core promoter мутации. Съществуват десет или повече генотипа на HBV.

HBV се предава парентерално чрез контакт на новороденото с майка-носителка на вируса и чрез сексуален или хематологичен контакт, като ползване на общи игли, диализа или кръвопреливане.

Дали инфектираният с HBV човек ще стане носител на вируса зависи отчасти от възрастта при придобиване на инфекцията. Ако това се случи в периода на новороденото, носителството достига до 95%.

Рискът за предаване на инфекцията от майката на новороденото зависи от майчините нива на циркулиращ HBV и е по-вероятно, ако те са >107 копия/ml.

30% от децата, заразени във възрастта между 1 и 5 години, стават носители, в сравнение с 5% от инфектираните възрастни.

Mного възрастни с нелекуван имунно-активен хроничен хепатит В и повишени нива на аланинаминотрансферазата (ALАT) и на циркулиращата HBV ДНК развиват свързана с тази инфукция цироза. Възникването на хепатоцелуларен карцином е по-вероятно при хората с трайно повишени нива на HBV ДНК (>2000 IU/ml), които са HBeAg-позитивни и имат асоциирана цироза.

Стратегии за ваксиниране

HBV ваксините са налични от 80-те година на миналия век и броят на имунизираните продължава да се увеличава. Рутинното ваксиниране на новородените, неваксинираните деца от други възрастови групи и на хората с повишен риск за HBV-инфекция има много важно значение за намаляване на честотата на инфекцията и на носителството.

HBV-ваксинация се препоръчва в следните случаи:

- Всички новородени деца

- Хората с повишен риск:

- Работещи в сферата на здравеопазването

- Имащите контакт с носители на HBV

- Хора с множество сексуални партньори

- Мъже-хомосексуалисти

- Интравенозни наркомани

- Пациенти на хемодиализа

- Хора, пребиваващи в институции

- Пациенти с хроничен хепатит С

При до 95% от ваксинираните възрастни се наблюдава адекватен антителен отговор към ваксината.

В настоящите указания на СЗО не се препоръчва приложението на бустерни дози при имунизирани преди това възрастни. Ваксинираните, при които липсват антитела срещу HBV след високорискова експозиция на вируса, трябва да получат доза от ваксината заедно със серум, съдържащ висок титър на антитела срещу повърхностния натиген на хепатит B (anti-HBs).

Оценка на новодиагностицирани пациенти

При новооткрито заболяване е необходимо снемането на подробна анамнеза, включваща сексуалните практики, предишни хемотрансфузии и операции, професия, вредни навици като тютюнопушене и употреба на алкохол и определяне на фамилната анамнеза за чернодорбно заболяване. Трябва да се извърши и физикален преглед.

Лабораторните изследвания включват тестове за хепатит B (HBsAg, HBV ДНК, HBeAg, anti-HBc и anti-Hbe антитела), HCV-антитела, HIV-антитела, чернодробни ензими, албумин, пълна кръвна картина, тромбоцитен брой и INR (international normalized ratio).

Установяването само на anti-HBc имуноглобулин G (IgG) може да сочи прекарана HBV-инфекция. Tази находка може да идентифицира също така пациентите с повишен риск за рекативация на хроничния хепатит B след имуносупресия или химиотерапия. Някои anti-HBc IgG-позитивни хора могат да имат установима HBV ДНК в серума си.

Чрез ехография на черния дроб се осъществява скрининг за хепатоцелуларен карцином, могат да се идентифицират усложнения на цирозата, например асцит, и се осигурява първоначална оценка на евентуалното наличие на чернодробна фиброза или цироза.

Стадии на инфекцията

HBV не е директно цитопатичен и чернодробното увреждане е резултат от имунния отговор към вируса от инфектираните хепатоцити. Този имунен отговор може да бъде причина за фулминантен хепатит В, а субоптималният T-клетъчен отговор може да е отговорен за хронична HBV инфекция.

Дали инфектираният човек може да елиминира вируса зависи отчасти от възрастта (и съответно от имунния статус) в момента на инфектиране. При повечето възрастни се развива аниктеричен хепатит и отстраняване на вируса от тялото.

Наблюдават се три фази на хроничната HBV-инфекция: имунотолерантна, имуноактивна и инактивен хроничен хепатит B. Пациентите могат да прогресират от една фаза към следващата или да се върнат обратно към предшестващия стадий.

Перинаталното инфектиране често води до имунно-толерантен хроничен хепатит B, с прогресиране към имунно-активна фаза на по-късен етап от живота. Възрастните, които не могат да елиминират HBV, могат да развият имунно-толерантен или имунно-активен хроничен хепатит B и в крайна сметка - неактивен хроничен хепатит.

Хората с неактивно заболяване могат да се върнат обратно към имунно-активна фаза след имуносупресия, химиотерапия или спонтанно изостряне.

Имунно-толерантен хроничен хепатит B

При новородените е по-вероятно да се развие имунно-толерантен хепатит В след инфектиране с HBV, което се характеризира с високи нива на HBV ДНК (>200 000 IU/ml), наличие на HbeAg и нормални нива на ALАT.

Тази фаза на инфекцията може да продължи 20-40 години, когато е придобита в неонатална възраст, но обикновено е по-кратка при заразяване на възрастните.

Чернодробно увреждане обикновено не се установява при хората с имунно-толерантно заболяване, а хистологичното изследване може да бъде нормално или да е с данни за минимални възпаление и фиброза. Възможно е евентуалното трансформиране към имунно-активно заболяване.

Лечение

AASLD не препоръчва провеждането на антивирусна терапия при възрастни с имунно-толерантен хроничен хепатит B. Този стадий се дефинира чрез нива на ALАT</=30 U/l при мъжете и </=19 U/l при жените.

Наличните към момента данни са недостатъчни, за да се приеме, че антивирусното лечение на тази група болни може да понижи риска за цироза или хепатоцелуларен карцином.

Препоръчаният подход е проследяване с определяне на нивата на ALАT на всеки 4-6 месеца, за да може навреме да се установи трансформирането към имунно-активно заболяване.

AASLD предлага провеждането на антивирусна терапия при подбрана група възрастни >40 години с нормални нива на ALАT и с повишени стойности на HBV ДНК (>1 млн. IU/ml) и когато чернодробната биопсия е с данни за значителна некроза, възпаление или фиброза.

Рискът за чернодробно увреждане при хроничния хепатит B нараства с напредване на хронологичната възраст и при високи нива на циркулираща HBV-ДНК. За пациентите с умерено тежко до тежко хепатално възпаление и/или фиброза влиза в съображение провеждането на лечение.

Имунно-активен, HBeAg-позитивен хроничен хепатит B

Загубата на имунна толерантност с регулация нагоре на имунния отговор може да доведе до имунно-активна, HBeAg-позитивна фаза на хроничния хепатит B. При хората, които са придобили инфекцията в неонатална възраст, това може да настъпи във възрастта между 20 и 50 години. За тези с HBV-инфекция в по-късното детство и в по-напреднала възраст имунно-толерантната фаза е по-кратка.

Имунно-активният хроничен хепатит B се характеризира с повишаване на нивата на циркулиращата HBV-ДНК (>20 000 IU/ml), позитивен серумен HBeAg, и двукратно или по-голямо повишаване на стойностите на ALАT.

При хистологично изследване може да се установи чернодорбно възпаление със или без значима фиброза. При до 20% от тези пациенти се елиминира циркулиращият HBeAg и се образуват аnti-HВe антитела в рамките на една година от навлизането в имуноактивна фаза. Това често се последва от преминаване към неактивен хроничен хепатит В.

AASLD препоръчва провеждането на антивирусна терапия при възрастните с имунно-активен хроничен хепатит B (HBeAg-негативен или HBeAg-позитивен) с цел понижаване на риска за усложнения от страна на черния дроб.

Имунно-активният хроничен хепатит B се дефинира чрез повишаване на ALАT до повече от два пъти над горната граница на нормата или наличие на данни за значимо хистологично засягане в комбинация с повишени нива на HBV ДНК >2000 IU/ml (HBeAg-негативни) или > 20 000 IU/ml (HBeAg-позитивни).

Стойностите на ALАT са често >60 U/ml при мъжете и >38 U/ml при жените. Освен това, наличието на цироза при хората с имунно-активен хроничен хепатит B в комбинация с нива на HBV ДНК >2000 IU/ml е показание за антивирусно лечение, независимо от нивата на ALАT.

Като първоначална терапия на възрастните с имунно-активен хроничен хепатит В AASLD препоръчва приложението на пегилиран интерферон, entecavir или tenofovir. Тези медикаменти са асоциирани с по-малка вероятност за вирусна резистентност след дългосрочна употреба.

Продължителността на лечението с пегилиран интерферон е обичайно 48 седмици, а на това с нуклеозидни/нуклеотидни аналози (нуклеозидни/нуклеотидни инхибитори на обратната транскриптаза) варира в зависимост от задържащото се наличие на HBeAg и адекватността на потискане на нивата на HBV ДНК.

Въпреки че в указанията на AASLD не се препоръчва комбинирането на пегилиран интерферон (peg-INF) с нуклеозидни/нуклеотидни аналози (NA), резултатите от наскоро проведено проучване показаха, че лечението с пегилиран интерферон плюс тенофовир в продължение на 48 седмици води до по-висока честота на елиминиране на HbsAg, отколкото терапията с всеки един от двата медикамента поотделно.

Терапията с пегилиран интерферон е свързана с по-голяма вероятност за клирънс (загуба) на HBeAg и HbsAg, отколкото приложението на нуклеоз(т)идни аналози. Те, от своя страна, имат по-висока антивирусна активност отколкото peg-INF.

AASLD предлага при HBeAg-позитивните възрастни с хроничен хепатит В без цироза, при които настъпи сероконверсия към anti-Hbe, да се прекрати лечението с нуклеозидни/нуклеотидни аналози след период на консолидиране на лечението.

Консолидирането включва терапия в продължение на поне 12 месеца със задържащи се нормални нива на ALАT и неустановими стойности на HBV ДНК. Данните от клинични изпитвания сочат, че продължителното потискане на HBV ДНК понижава честотата на релапс на инфекцията.

Алтернатива на прекратяване на лечението с нуклеотидни/нуклеозидни аналози при сероконверсия към anti-HBe е продължаване на терапията, докато изчезне циркулиращият HBsAg.

Когато лечението се прекрати, пациентът трябва да се проследява с определяне на нивата на ALАT и оценка за рецидивираща виремия или клинично влошаване на всеки три месеца за период от поне една година.

Според AASLD е удачно провеждането на безкрайна антивирусна терапия при HBeAg-позитивните възрастни с цироза и хроничен хепатит B, при които настъпи сероконверсия към anti-HBe след лечение с нуклеозидни/нуклеотидни аналози.

Прекратяване на терапията може да влезе в съображение при пациенти с цироза, при които е елиминиран HBsAg, като при тях трябва да се изследва периодично ALАT.

Имунно-активен, HBeAg-негативен хроничен хепатит B

При някои пациенти настъпва рецидивираща виремия след прекратяване на антивирусната терапия. При до 20% от болните се наблюдават повишени нива на HBV ДНК с абнормни стойности на аминотрансферазите след сероконверсия, със загуба на циркулиращия HbeAg.

В някои случаи може да има мутация на HBV. Precore мутациите и мутациите на базалния core promoter са най-често срещани и могат да се наблюдават както при HBeAg-позитивно, така и при HBeAg-негативно заболяване. Налице е повишен риск за развитие на цироза и хепатоцелуларен карцином при хората със задържаща се активност на заболяването.

AASLD предлага провеждането на безкрайна антивирусна терапия при възрастните с имунно-активен, HBeAg-негативен хроничен хепатит B, освен в случаите, в които има индикации за прекратяване на лечението.

Продължителното приложение на противовирусни медикаменти може да понижи риска за рецидив на инфекцията. Пациентите, при които се постигне елиминиране на HbsAg, влизат в съображение за спиране на терапията.

След това, те трябва да бъдат наблюдавани на всеки три месеца за реактивация на заболяването - повишаване на ALАT, рецидивираща виремия или клинични признаци и симптоми.

Пациентите с имунно-активен, HBeAg-негативен хроничен хепатит B, които имат съпътстваща цироза, трябва да получават нуклеозидни/нуклеотидни аналози за неопределен период от време.

Въпреки че такава терапия може да понижи нивата на циркулиращата HBV ДНК, тя може да не елиминира вирусната ДНК, която се намира в хепатоцитите или е интегрирана в генома на гостоприемника. Дългосрочното антивирусно лечение може да понижи виремията и риска за прогресивно заболяване или хепатоцелуларен карцином.

AASLD предлага хората с персистираща нискостепенна виремия (<2000 IU/ml), които получават entecavir или tenofovir, да продължат монотерапията, независимо от нивата на ALАT.

Според AASLD трябва да се предприеме една от следните две стратегии при пациентите с вирусологичен пробив („virologic breakthrough“) по време на лечение с entecavir или tenofovir: преминаване към друга антивирусна монотерапия с висока бариера за развитие на резистентност или добавяне на втори антивирусен медикамент, който е лишен от кръстосана резистентност.

Вирусологичният пробив се дефинира като > 1-log повишаване на HBV ДНК, в сравнение с най-ниската стойност, или задържащи се нива на циркулиращата HBV ДНК >100 IU/ml по време на терапия. Тук се включват пациенти с персистираща виремия след 48 седмици на първоначално лечение.

Неактивен хроничен хепатит B

Загубата на HBeAg с понижаване на нивата на HBV ДНК и нормализиране на чернодробните ензими могат да бъдат индикатор за преход към неактивен хроничен хепатит В. Чернодробното възпаление може да бъде минимално или да липсва и при някои болни се наблюдава подобрение на фиброзата.

От тези болни, при 0.7% ще се елиминира HBsAg всяка година; това е най-вероятно да се наблюдава при хората с много ниски нива на HBV ДНК. Изглежда загубата на HBsAg понижава риска за последваща цироза и хепатоцелуларен карцином.

За пациентите с дълготрайно имунно-толерантно заболяване, при които настъпи сероконверсия към anti-HBe след 40-годишна възраст, има по-силно изразена асоциация с цироза и хепатоцелуларен карцином, докато сероконверсията на по-ранна възраст е свързана с по-нисък риск за тези усложнения.

При някои болни настъпва трансформация към имунно-активно заболяване от неактивен хроничен хепатит В. Реактивацията може да последва химиотерапия или имуносупресия.

Хората с неактивен хроничен хепатит B или тези с изолирани anti-HBc-антитела, които са подложени на химиотерапия или на продължителна имуносупресия, влизат в съображение за лечение с нуклеозидни/нуклеотидни аналози по време на такава терапия и допълнително в продължение на 6 месеца след приключването й.

Ако тези болни не се лекуват с антивирусни медикаменти по време на химиотерапията, те трябва да бъдат проследявани с периодично определяне на нивата на ALАT и лекувани, когато има данни за релапс на HBV-инфекцията. В Китай, 70% oт случаите на остра при хронична чернодробна недостатъчност са резултат от „тиха“ HBV-инфекция.

Като цяло, при пациентите с неактивен хроничен хепатит В, характеризиращ се с нормални стойности на аминотрансферазите и ниски нива на HBV ДНК (<2000 IU/ml), не е показано лечение.

Тези болни трябва да бъдат оценявани периодично с определяне на серумните стойности на ALАT с цел определяне на евентуалната реактивация на HBV. Тъй като предшестващата терапия с антивирусни медикаменти няма напълно да елиминира риска, е необходимо провеждането на ултразвуков скрининг за хепатоцелуларен карцином на всеки шест месеца.

Хроничен хепатит В с цироза

При около 20% от пациентите с хроничен хепатит В и нормални стойности на аминотрансферазите се установява сигнификантна фиброза. Рискът за цироза е най-голям при продължително или често повишаване на чернодробните ензими, в комбинация с трайното наличие на циркулиращ HBeAg. Вероятността за това усложнение е най-голяма при хората с циркулираща HBV ДНК.

Според AASLD, възрастните с компенсирана цироза и с нискостепенна виремия (< 2000 IU/ml) трябва да бъдат лекувани с антивирусни медикаменти с цел понижаване на риска за декомпенсация, независимо от нивата на ALАT. Препоръчва се приложение на нуклеозидни/нуклеотидни аналози.

Хепатоцелуларен карцином

Факторите, асоциирани с повишен риск за цироза и хепатоцелуларен карцином при хроничния хепатит В, включват напреднала възраст, мъжки пол, цироза, увеличени стойности на HBV ДНК, затлъстяване или захарен диабет, фамилна анамнеза за хепатоцелуларен карцином, консумация на алкохол, базална core promoter HBV мутация, тютюнопушене, експозиция на афлатоксин и същевременна инфекция с HCV или HIV.

Други обстоятелства, свързани с по-голяма вероятност за развитие на хепатоцелуларен карцином, са придобиването на инфекцията в ранна възраст и продължителното персистиране на циркулиращ HBeAg. Пациентите с хронична HBV-инфекция могат да бъдат с повишен риск за карцином на панкреаса.

Въпреки че антивирусните средства не елиминират напълно риска за хепатоцелуларен карцином при хроничен хепатит В, приложението на нуклеоз(т)идни аналози след първоначална куративна терапия на хепатоцелуларен карцином може да понижи вторичните рецидиви. (ЗВ)

Използвани източници:

1. Zetterman R. Deciding on the best treatment in patients with various types of hepatitis B. Medscape Gastroenterology www.medscape.com/viewarticle/861857

2. Terrault N., Bzowej N., Chang K.еt al. AASLD guidelines for treatment of chronic hepatitis B. Hepatology 2016;63:261-283 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.28156/epdf

3. World Health Organization. WHO issues its first hepatitis B treatment guidelines. March 12, 2015 www.who.int/mediacentre/news/releases/2015/hepatitis-b-guideline/en/Accessed February 29, 2016