Хроничен сърбеж при липса на кожно заболяване – патофизиология, диагностика и лечение



01/02/2017

Преглед на системните, неврологични, психиатрични и соматоформни състояния, свързани с хроничен пруритус* при липса на дерматологично заболяване, както и патофизиологичните механизми и препоръките за диагностика и терапия с топикални и системни медикаменти, бяха публикувани в списание American Journal of Clinical Dermatology (1).

Патофизиология

Участие на периферната и централна нервна система. В случаите, когато липсва видимо дерматологично заболяване, кожата не е първично засегната, а е вторично ангажирана във водещите до хроничен сърбеж патологични процеси.

Използваните механични методи за облекчаване - разчесване и триене - могат да доведат не само до екскориации и тъканно увреждане, но и да причинят възпаление, което от своя страна активира нервните влакна и увеличава интензитета на сърбежа. Този порочен кръг е в основата на трайния цикъл сърбеж-разчесване.

В процеса на възпаление кератиноцити, фибробласти и определени клетки на имунната система (мастни клетки, макрофаги, еозинофили, неутрофили) освобождават пруритогенни вещества.

За някои от тях - хистамин, триптаза, невротрофини, левкотриени, нервен растежен фактор, интерлевкини и тумор некрозис фактор - е известно, че стимулират съставената от периферни кожни нервни влакна гъста сетивна мрежа.

Епидермалните и субепидермални, немиелинизирани, механични нечувствителни С-влакна (CMi-влакна) и чувствителните на топлина механични С-влакна (CMH-влакна) участват в предаването на сърбежа**.

CMi-влакната експресират Н1 (които могат да бъдат активирани от хистамина за сигнализиране на сърбеж), както и топлинни TrpV1 рецептори. CMH-влакната експресират TrpV1 и мукунаинови рецептори (протеиназа-активиран рецептор 2 - PAR2)***. CMH влакната имат важна роля в предаването на различни ноцицептивни и неноцицептивни усещания (парене, смъдене и изтръпване).

Сигналът за пруритус може да се предава от някои централни пътища на нивото на гръбначния мозък. Така например, експресиращите гастрин освобождаващи пептидни рецептори (GRPR) неврони, които се намират в страничните спиноталамични пътища участват в патофизиологията на сърбежа, но не и в предаването на болката. Интересно е, че неврокинин-1 рецепторите могат да предават както болката, така и сърбежа и се експресират от неврони в същия път.

Смята се, че потискането на сърбежа се предизвиква от интерневроните на гръбначно ниво (например Bhlbh5+ и Prdm8+ интерневрони, намерени при мишки). Увреждането на тези инхибиторни неврони може да доведе до хронифициране на пруритуса.

След достигането на аксоните от спиноталамичния тракт до таламуса, нервните сигнали се предават на кортикалните и субкортикални региони.

В експериментална пруритусна стимулация са активирани соматосензорните центрове и регионите в мозъка, отговорни за емоции, внимание и двигателна активност (например разчесване), което е довело до различни модели на активиране на мозъка в резултат от това по кои периферни нервни влакна е предаван сърбежа (CMi- и CMH-влакна).

Хроничен сърбеж при липса на кожно заболяване

Системни заболявания. Различни хематологични, метаболитни и ендокринни заболявания могат да предизвикат генерализиран или локализиран сърбеж без директно засягане на кожата.

Пруритусът е чест симптом при лимфопролиферативните заболявания като лимфом на Ходжкин. Обикновено е по-интензивен през нощта, като може да е генерализиран или да ангажира локално засегнатите лимфни възли, като показва тенденция да се развива върху нормално изглеждаща кожа.

Сърбежът често се проявява преди диагностициране на заболяването и продължава няколко седмици до месеци преди поставяне на диагнозата. Въпреки че патогенезата остава неясна, се предполага освобождаване на пруритогенни медиатори като интерлевкин-31, брадикинин и хистамин и повишено отлагане на IgE в кожата.

Неходжкиновият лимфом и лимфоцитната левкемия са други лимфопролиферативни заболявания, които се асоциират с хроничен сърбеж - тежък пруритус се наблюдава при CD4+ микозис фунгоидес и левкемичната му форма (синдром на Sezary), които представляват Неходжкинов Т-клетъчен лимфом с първична проява в кожата.

Полицитемия вера и есенциална тромбоцитоза са миелопролиферативни заболявания, като повече от половината от пациентите с полицитемия вера съобщават за сърбеж, а при много от тях се наблюдава аквагенен сърбеж. При него, контактът с вода предизвиква пруритус, както и чувство за парене или смъдене (аквадиния).

При аквагенния сърбеж се предполага, че повишената дегранулация на мастоцитите при контакт с водата, е основният пруритогенен механизъм. Допълнителни фактори могат да бъдат серотонини, простагландини и дефицит на желязо (например в резултат на загуба на кръв при терапевтични флеботомии).

Веднъж индуциран, аквагенният сърбеж обикновено продължава 30-60 минути след контакт с вода и често не води до предизвикани от разчесване екскориации. Може да се асоциира и с други фактори (например след прием на hydroxychloroquine) и трябва да се разграничава от аквагенната уртикария и влошаване на ксерозата след къпане.

Уремичният - асоцииран с хронично бъбречно заболяване пруритус (CKD-aP) засяга пациентите с напреднал стадий на CKD, особено тези на хемодиализа - 25-45% от тях страдат от CKD-aP. Въпреки че основните патологични механизми остават неясни, се предполага влияние на повишените нива на уремичен токсин и паратхормон, както и ксероза и субклинично възпаление на кожата.

Допълнително, ендогенната опиоидна система също играе роля в резултат на свръхекспресия на Mu- и потискане на Kappa-опиоидната активност, което обяснява поне частичната ефикасност на Mu-антагонисти и Kappa-агонисти за лечение на уремичен пруритус.

Освен това, скорошни експериментални данни показват централни невропатични и невропластични промени при пациентите с CKD-aP, обясняващи положителния отговор на GABA-ергичните лекарства.

Уремичният пруритус обикновено започва в рамките на три месеца от началото на хемодиализата, като повлиява в голяма степен качеството на живот. Рисковите фактори за диализа-асоцииран уремичен сърбеж включват мъжки пол и съпътстващи заболявания - застойна сърдечна недостатъчност, хепатит С, неврологични заболявания, депресия и по-високи нива на серумен калций/фосфор.

CKD-aP може да има дори при предиализни пациенти. При повечето болни кожата обикновено е нормална, въпреки че са чести и промените в цвета и наличието на ксероза. Може да има също и лезии от разчесване и екскориации с или без последваща импетигинизация, а в някои случаи и пруриго нодуларис.

Хроничните холестазни и нехолестазни хепатобилиарни заболявания също са придружени от хроничен пруритус (до 80% от болните с генетични и негенетични, особено тези с признаци на холестаза).

Холестазният сърбеж, свързан с първичен билиарен холангит (РВС), обикновено започва локализирано по палмарните и плантарни повърхности и след това обхваща и други части на тялото.

Пруритус може да възникне и в отсъствието на холестаза, като при пациентите с цироза от различен произход, алкохол-индуцирано увреждане на черния дроб или хроничен хепатит С.

Холестазният сърбеж е по-интензивен през нощта и не се облекчава от разчесването. Пациентите с пруриго нодуларис имат локализирани лихенификации, единични екскориации или видимо нормална кожа.

Изследванията показват, че нивата на автотаксин и лизофосфатидинова киселина са повишени при пациентите с хроничен сърбеж и хепатобилиарни заболявания и намаляват при успешна антипруригинозна терапия. Други предполагаеми пруритогенни фактори в патогенезата на холестазния сърбеж са жлъчните киселини, ендогенни опиоиди, серотонин и прогестеронови метаболити.

Други заболявания също причиняват хроничен сърбеж - например захарният диабет и свързания с него невропатен пруритус. При пациентите с хипертиреоидизъм, сърбежът се медиира от прекомерните количества щитовидни хормони, които активират кинини.

Хиперпаратиреоидизмът също се асоциира с хроничен пруритус, а цьолиакията, хроничните възпалителни заболявания на червата и желязодефицитна анемия са примери на малабсорбционни синдроми, свързани с хроничен сърбеж.

Медикаментозно-индуциран пруритус. Сърбежът е често срещан нежелан ефект при лекарствените екзантеми, въпреки че може да възникне и в отсъствието на обрив. Лекарствено-индуцираният хроничен сърбеж без видими симптоми е сериозен проблем поради все по-голямата полиморбидност и съответно полипрагмазия при пациентите в напреднала възраст.

Патофизиологичните механизми зависят от специфичното лекарство. Сърбежът може да е свързан с конкретен медикамент и да отшуми бързо с преустановяване на приема (например аналгетиците на основата на морфин), но може и да хронифицира.

Предполагаеми патогенетични механизми на лекарствено-индуцирания сърбеж са наличието на лекарствени метаболити в кожата, холестазното увреждане на черния дроб, нарушение на периферната или централна нервна система, активиране на централните Mu-опиоидни рецептори и повишените нива на пруритогенни медиатори (брадикинин, левкотриени).

Неврологичен пруритус. Дисфункцията (невропатен сърбеж) или хиперстимулацията чрез пруритогени (неврогенен пруритус) в соматосензорната система също може да предизвика сърбеж.

Характеристиката на невропатния пруритус, като разпространение (локализиран или генерализиран), вид (чувство за парене или смъдене) и придружаващи симптоми (болка), се променя в зависимост от етиологията на дисфункцията на соматосензорната система, варираща от периферна до централна нервна система.

Увреждането на епидермалните С-влакна може да предизвика сърбеж, който често е придружен от други сензорни положителни (болка, смъдене, парене) или отрицателни (изтръпване) симптоми.

Различни заболявания, включително захарен диабет, инфекция с HIV, херпес зостер, лупус, кожна саркоидоза, болест на Фабри и ревматоиден артрит могат да предизвикат невропатия на малките влакна (невропатия на кожните С-влакна).

Локализирано увреждане на кожните С-влакна и сърбеж може да настъпят и при други заболявания като синдром на парене в устата и вулводиния. Други периферни механизми включват растеж на кожните нерви, като при абнормно заздравяване на рани и локализирано увреждане на периферни нерви, при постхерпесна невралгия, в която болката и сърбежът може да настъпят едновременно в засегнатия дерматом.

Компресията на спиналния нерв може да предизвика сърбеж по хода на засегнатия дерматом, както при брахиорадиалния пруритус. В тези случаи, обикновено има и други сетивни симптоми (парестезии). Компресията на цервикалния гръбначен мозък или гръбначните ганглии, дължаща се на анатомични промени в C5/6, може да причини сърбеж на предмишниците (C5/6 дерматом).

В засегнатите области може да има вторична лихенификация, ксероза и пруриго нодуларис, причинени от разчесването. Парестетичната болка в гръбнака е друг пример на синдром на компресия, при който сърбежът на скапулите се дължи на компресия на дорзалните коренчета на спиналните нерви на ниво Т2-T6.

Механичните реакции на сърбежа често водят до хиперпигментация в засегнатите зони. Тумори, хирургически процедури в обхванатата област, анатомични вариации и ортопедични промени могат също да доведат до компресионни синдроми. Туморните абсцеси и аневризми, както и лезии на гръбначния и главния мозък, могат да бъдат други фактори за сърбеж.

Трудно е да се определи дали при неврогенния пруритус сърбежът е резултат от невротрансмитерен дисбаланс, повишено свързване на пруритогените директно към нервните фибри или е резултат на промени в регулацията на определени рецептори, намиращи се в централната нервна система.

Соматоформен и психиатричен пруритус. Известен е също като функционален сърбеж, и може да съществува като основен симптом при липса на кожно заболяване. Психичните фактори и заболявания (депресия) играят централна роля в развитието на симптоматиката, а типичните симптоми включват начало на сърбежа по време на стресово или травматично събитие и нощни вариации на симптомите с преобладаване в спокойно състояние.

Сърбежът е чест симптом при психиатричните пациенти. Класически пример са налудните паразитози, при които пациентите вярват, че кожата им е заразена с паразити и докладват сетивни симптоми като сърбеж, ухапване или пълзене под кожата. В опита си за отстраняване на патогените, пациентите често увреждат кожата си, което води до екскориации и язви.

Смята се, че психиатричните състояния може да водят до повишен отговор на периферната и централна нервна система към пруритогенните стимули. Екзацербацията на симптомите в стресови ситуации най-вероятно се дължи на повишената дегранулация на мастоцитите, предизвикана от стрес хормоните.

От друга страна, пациентите с хроничен сърбеж често развиват психични съпътстващи заболявания (генерализирана тревожност, реактивна депресия), в резултат на нарушеното качество на живот, поради което е трудно да се определи дали съпътстващите психиатрични заболявания са причина за сърбежа или следствие от него.

Диагностика

Според определената от Международния форум за изследване на сърбежа (IFSI)**** класификация, пациентите могат да бъдат разделени на три клинични групи след първоначалния клиничен преглед:

- При наличие на дерматоза (IFSI група I: хроничен сърбеж на възпалена кожа), диагностиката и терапията се провеждат според дерматологичните насоки и стандарти

- Системните, неврологични и психиатрични заболявания, както и невидимите дерматози (мастоцитоза), влизат в съображение при сърбеж на привидно нормална кожа (IFSI група II: хроничен сърбеж на нормална кожа)

- Третата клинична група (IFSI III: хроничен пруритус с лезии от разчесване) се състои от пациенти с лезии, дължащи се на хронично разчесване, които се наслагват върху групи I и II. Тази група, включваща пруриго нодуларис и лихен симплекс, е диагностично най-трудна поради подлежащите системни, неврологични и психиатрични заболявания.

Детайлната анамнеза е много важна за диференциалната диагноза между група II и III. Често сърбежът започва локализирано, но може да генерализира в хода на заболяването, което е типично за дерматологичните, системни и психиатрични заболявания.

За невропатни болести (брахиорадиален сърбеж, парестетична болка в гръбнака и невропатия на малките влакна) може да се мисли при трайно засегнати, ограничени области.

Важно е да се определи продължителността на симптомите - така например честотата на откриване на карцином (хепатоцелуларен карцином) и хематологични заболявания е най-висока в рамките на първите 12 месеца след появата на сърбежа.

Национално кохортно проучване в Дания изучава паранеопластичния сърбеж и установява зависимост между пруритуса и карцином на черния дроб, лимфом и лимфом на Ходжкин.

При жените е намерена връзка с повишен риск за карцином на външните гениталии и ануса. Допълнително е докладвана увеличена честота на сарком на Капоши и други кожни карциноми (немеланомен рак на кожата, базоцелуларен карцином).

Продължителността на сърбежа показва възможна терапевтична резистентност. Пруритусът <6 седмици (остър пруритус) е относително лесен за повлияване, докато хроничната проява на симптомите обикновено се развива след няколко месеца, в зависимост от тежестта, разчесването и етиологията, и обикновено изисква различна от симптоматичната терапия на ранните симптоми.

Преди определяне на пациентите към групите на хроничен сърбеж при нормална кожа или с хронични лезии от разчесване, трябва да се проведат лабораторини и образни диагностични процедури в съответствие с препоръките. Препоръчва се постепенна клинична диагностика и отстраняване на възможните пруритогенни фактори.

Лечение

Общи препоръки. Терапията се разделя на различни групи в съответствие с различните симптоми, етиология и индуцирани състояния като нарушения на съня или депресивни разстройства, но независимо от основното заболяване, облекчаването на симптомите е най-важната цел за пациентите.

Симптоматичната терапия, която е първоначално относително неспецифична и независима от подлежащите механизми, трябва да се започне паралелно с търсенето на причината, като се препоръчва да се избягват факторите, които водят до ксероза и увреждане на кожата и да се използват възстановяващи, хидратиращи емолиенти и антипруригинозни средства съдържащи урея, полидоканол и ментол.

Въпреки че е известно, че хистамин-зависимите механизми са единствената причина за сърбежа при уртикария, антихистамините (АХ) допринасят за облекчаване на симптомите и при други болести, при които са описани увеличаване на мастните клетки (пруриго нодуларис) или дегранулацията им (аквагенен сърбеж).

Специалистите предлагат също да се обмисли ранно включване на терапия за придружаващите заболявания (сънотворни лекарства, седативни антидепресанти и леки невролептици за нарушения на съня; консултация с психосоматични специалисти при ментални симптоми).

Ако симптомите продължават въпреки адекватните мерки, се приема че състоянието е хронично, което изисква специфична топикална и системна терапия за предотвратяване на допълнителното хронифициране на симптома. Препоръчват се локалните вещества като капсаицин и калциневринови инхибитори, които имат ефект върху кожните неврони, и служат за потискане на хроничния сърбеж.

Преди провеждане на системно лечение, може да се назначи ултравиолетова терапия (PUVA, UVB311, широколентова UVB), която е ефективна не само при пруриго нодуларис и сърбеж, свързан с дерматози, но и при пруритус на нормална кожа (уремичен сърбеж).

Въпреки това, трябва да се има предвид, че ултравиолетовата терапия може да увеличи риска за рак на кожата и освен това не трябва да се препоръчва на пациенти, които могат да претърпят трансплантация поради хронична бъбречна недостатъчност или хронично хепатобилиарно заболяване на по-късен етап.

Препоръчват се също вещества като опиоидни рецепторни антагонисти (перорален naltrexone, интравенозен naloxone), антиконвулсанти (gabapentin, pregabalin), селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRI - paroxetine) и трициклични (doxepin) и тетрациклични (mirtazapine) антидепресанти.

Трябва да се отбележи, че медикаментите за лечение на хроничен сърбеж често се използват off-label, с някои изключения (антидепресанти за съпътстващи психиатрични симптоми, антиконвулсанти за едновременни парестезии или невропатия). Симптоматичната терапия не трябва да се спира или променя твърде рано, тъй като ефективността може да не бъде оценена.

Така например, обикновено се приема, че антиконвулсантите и антидепресантите са с начало на действие съответно след максимум 8 и 12 седмици, с което около 65% от пациентите с хроничен сърбеж в момента са лечими. Въпреки това, за останалите 35%, терапията остава незадоволителна и има нужда от нови специфични лекарства.

В случаите на недостатъчен терапевтичен ефект, могат да се прилагат антиконвулсанти в комбинация с антидепресанти, като трициклични антидепресанти или инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRI).

Установено е, че mirtazapine - тетрацикличен антидепресант с допълнителни антихистаминови и серотонинергични ефекти, осигурява облекчение при уртикария и сърбеж с неизвестен произход.

Paroxetine показва положителни противосърбежни свойства, когато се приема всекидневно за лечение на сърбеж при полицитемия вера, паранеопластичен и соматоформен сърбеж.

Адювантна терапия: Прекъсване на цикъла сърбеж-разчесване

Включва различни поведенчески терапии, прилагани успешно при атопичен дерматит, образователни програми за преодоляване на порочния цикъл на сърбеж и разчесване и предоставяне на консултации за релаксация и управление на стреса, както и методи и техники за преодоляване на рецидивите. (ЕП)

* Сърбежът (пруритус) се описва като неприятно усещане, водещо до силна нужда от разчесване, което оказва голямо влияние върху качеството на живот на пациентите. Пруритусът е най-честия симптом в дерматологията.

Важно е да се прави разлика между остър сърбеж, например след освобождаване на хистамин при контакт с определени растения или животни или алергична реакция след приложение на лекарство или стимул и хроничните форми на пруритус (>6 седмици), които могат да бъдат причинени от много клинични състояния.

До половината от пациентите са с хроничен сърбеж без първични кожни лезии, най-вече с екстракутанен произход, като при лимфопролиферативни или неврологични заболявания. Много от тези пациенти са с вторични кожни симптоми, вариращи от суха, раздразнена кожа до тежки лезии от разчесване.

** С-влакната са бавнопроводими (скорост на предаване на импулсите <1.3 m/s) поради липса на миелинова обвивка. Те съставляват 60-70% от първичните аферентни неврони, които инервират кожата, като се активират от механични и термични стимули, както и капсаицин (някои отговарят само на механични стимули).

С-ноцицепторите, които отговарят на механични и термични стимули включват чувствителните на топлина механични С-влакна (С-mechanoheat - С-МН), чувствителните на студ механични С-влакна (C-mechanocold - С-MC) и чувствителните на топлина и студ механични С-влакна (С-mechanoheatcold - С-МНС). С-ноцицепторите, които отговарят само на механични стимули се наричат С-механоноцицептори (C-M).

Други групи C-влакна включват механорецепторите с нисък праг (C-LT), които участват в недискриминативното усещане и механично нечувствителните окончания (MIA), които са известни още като “тихи” или “спящи” ноцицептори. С-влакната, наречени C-механично нечувствителни, нечувствителни към топлина (C-MiHi) съставляват около 15-25% от всички C-влакна.

*** Активират се и от вещество, съдържащо се в тропическото растение кадифен боб (Mucuna pruriens).

**** International Forum for the Study of Itch (IFSI; www.itchforum.net)

Използван източник:

1. Pereira M, Kremer A., Mettang T. et al. Chronic pruritus in the absence of skin disease: pathophysiology, diagnosis and treatment. Am J Clin Dermatol. 2016;17(4):337-348 www.medscape.com/viewarticle/867123_1