PCSK9 инхибитори – нов клас медикаменти за лечение на дислипидемия



01/11/2016

Откриването на механизмите на липидните нарушения и създаването на терапии за лечението им непрекъснато се усъвършенстват. Първият медикамент в тази област е създаден преди почти 100 години (cholestyramine), а първият статин (lovastatin) бе регистриран от американската FDA през 1987.

В момента разполагаме с няколко групи холестерол-понижаващи средства, които имат различни механизми на действие и клинични ефекти. Най-новите и най-мощните от тях са инхибиторите на пропротеин конвертаза субтилизин/кексин 9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 - PCSK9).

PCSK9 инхибиторите като evolocumab се прилагат еднократно месечно (или на всеки две седмици) под формата на подкожни инжекции. Те са моноклонални антитела (mAbs) на PCSK9, които намаляват нивата на холестерла в липопротеините с ниска плътност (low-density lipoprotein cholesterol - LDL-C), но имат различен от статините механизъм на действие (1, 2).

Еволокумаб се свързва селективно с PCSK9 и предотвратява свързването на циркулиращия PCSK9 с рецептора за липопротеините с ниска плътност (LDL-R) върху повърхността на хепатоцитите, като по този начин предотвратява медиираното от PCSK9 разграждане на LDL-R. Повишаването на нивата на LDL-R в черния дроб води до свързано намаляване на серумния LDL-C.

Експресията на LDL-R и PCSK9 е динамичен процес, който се влияе от серумните концентрации на LDL-C. Статините могат да увеличат синтеза на PCSK9 като част от отговора на организма за понижаване на LDL-C.

PCSK9 инхибиторите са одобрени като добавка към диета и максимално толерирана доза статин за лечението на възрастни пациенти с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия (HeFH) или клинично атеросклеротично сърдечносъдово заболяване (CCЗ), при което се налага допълнително намаляване на LDL-C с цел допълнителна превенция (намаляване на риска за остри сърдечносъдови събития). Те са подходящи и при пациенти, които имат установено ССЗ (висок сърдечносъдов риск), но не могат да толерират терапията със статин или не могат да постигнат таргетното ниво на LDL-С (редукция на изходното ниво =/>50%), въпреки прилаганата максимална доза статинова терапия.

Профилът на безопасност и ефикасност на представители на тази група нестатинови средства (evolocumab, alirocumab) бе доказана в няколко фаза 3 клинични изпитвания:

- ODYSSEY COMBO II включва пациенти с висок сърдечносъдов риск и повишени нива на LDL-C, въпреки приема на високи дози статини (3). Пациентите са разделени в две групи: alirocumab или ezetimibе (липидо-понижаващ медикамент, който намалява абсорбцията на холестерола в тънките черва) в допълнение към терапията със статини. След наблюдение от 24 седмици, намалението на стойностите на LDL-C в групата с alirocumab е било 50.6 срещу 20.7% при ezetimibe.

- GAUSS-2 включва хора с висок сърдечносъдов риск, които не толерират прием на статини (4), разделени в две групи: evolocumab (140 mg на всеки две седмици или 420 mg веднъж месечно) или ezetimibe. Резултатите на 12-ата седмица показват, че намалението на LDL-C е било 53-56% (в групата с evolocumab) срещу 37-39% (в групата с ezetimibe).

- ODYSSEY FH I включва пациенти с HeFH, които не постигат адекватен контрол на LDL-C на фона на максимално толерирана терапия със статини (4). Данните сочат намаление с 51.4% на LDL-C в групата с evolocumab на 24-та седмица, което се е задържало до 78-ата седмица.

- RUTHERFIRD-2 установява намаление на нивата на LDL-C с 60% при терапия с evolocumab при болни с HeFH, които са приемали статини (6)

- DESCARTES допълнително потвърди високата ефикасност на PCSK9 инхибиторите. По време на това 52-седмично, плацебо-контролирано проучване, в групата на evolocumab е постигната редукция на LDL-C с 57% в сравнение с понижението от 48% при пациентите, получавали през същия период от време максимална доза atorvastatin 80 mg дневно + ezetimibe 10 mg дневно (7)

- MENDEL-2 - терапията с evolocumab постига по-голяма редукция в изходното ниво на LDL-C с 55-57% в сравнение с плацебо и с 38-40% в сравнение с ezetimibe, като освен това е добре толерирана (8).

- OSLER-1 и OSLER-2, обединени в OSLER STUDY DATA, показват, че приложението на evolocumab, плюс стандартна терапия, намалява LDL-C с 61% за период от 11 месеца, в сравнение със самостоятелното приложение на стандартна терапия (9). Допълнителен анализ сочи, че редукцията на LDL-C е свързана с намалена честота на сърдечносъдови събития (миокарден инфаркт, сърдечна недостатъчност, налагаща хоспитализация, и фатален изход).

OSLER-1 включва 1324 пациенти, а OSLER-2 - 3141 болни на средна възраст 58 години, разделени в две групи: стандартна терапия (n=1489) или evolocumab в доза 140 mg на всеки две седмици или 420 mg веднъж месечно* плюс стандартна терапия (n=2976).

Първичен показател за краен изход е честотата на свързаните с лечението нежелани странични ефекти. Вторични показатели са промените в LDL-C спрямо изходните нива и крайният сърдечносъдов изход (експериментално).

- ODYSSEY LONG TERM STUDY установи, че при високорискови пациенти с хиперхолестеролемия приложението на alirocumab плюс статин за период от 78 седмици намалява значително стойностите на LDL-C в сравнение с плацебо плюс статин, което е било съпроводено със значително намаление на честотата на неблагоприятните сърдечносъдови събития (9).

Честотата на нежеланите странични ефекти е 69.2% (в групата с evolocumab) и 64.8% (в групата със стандартна терапия).

Най-честите нежелани странични ефекти от приложението на evolocumab (честота <2% за 12 седмици проследяване - данни от проучването LAPLACE-2) са: болки в гърба; артралгия; главоболие и мускулни спазми.

Към момента се провеждат още няколко клинични проучвания с alirocumab, evolocumab и bococizumab, които ще дадат отговор доколко PCSK9 инхибиторите подобряват сърдечносъдовия изход.

В най-напреднала фаза е проучването FOURIER с над 27 500 пациенти, резултатите от което се очакват през 2017. То изследва дългосрочните сърдечносъдови ефекти и влиянието върху смъртността на тази група медикаменти.

ODYSSEY OUTCOME изследва alirocumab при над 18 000 пациенти след остър коронарен синдром и ще бъде завършено през 2018.

Наличните резултати показват ограничен брой нежелани странични ефекти, които основно се изразяват в локална реакция на мястото на аплициране, мускулни оплаквания и назофарингит; не са отчетени промени в наблюдаваните лабораторни показатели.

Загриженост при интензивната липидопонижаваща терапия е потенциално негативния ефект върху когнитивната функция. Неврокогнитивни нарушения са съобщени при <0.2% от пациентите на терапия с evolocumab във фаза 2 и 3 изпитвания. За проследяването на този риск, FDA препоръчва мониториране на когнитивната функция при пациенти на дългосрочна терапия с PCSK9 инхибитори. (ИТ)

* Еvolocumab се инжектира подкожно от самия пациент с предварително напълнена спринцовка в доза 140 mg в 1 ml разтвор на всеки 2 седмици. През юни тази година Американската FDA одобри и инфузер за веднъж месечно прилагане на PCSK9 инхибитор.Той се прилепва към кожата и осигурява еднократна доза от 420 mg evolocumab, която се съдържа в пълнителя на устройството (www.amgen.com/media/news-releases/2016/07/fda-approves-first-and-only-single-monthly-injection-for-a-pcsk9-inhibitor). Дозата от 420 mg веднъж месечно е клинично еквивалентна на дозата от 140 mg на всеки две седмици.

В клиничните изпитвания, evolocumab намалява несвързания PCSK9, LDL-C, общия холестерол (TC), аполипопротеин(Apo)B, не-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C (холестерола в липопротеините с много ниска плътност), триглицеридите (TG) и липопротеин - Lp(a), и повишава HDL-C (холестерола в липопротеините с висока плътност) и аполипротеин (Apo)A1 при пациенти с първична хиперхолестеролемия и смесена дислипидемия.

В Европа evolocumab e одобрен за лечение на (10):

- първична хиперхолестеролемия (хетерозиготна фамилна - HeFH и нефамилна хиперхолестеролемия) и смесена дислипидемия, успоредно с диета, в комбинация със статини или с други липидопонижаващи медикаменти, при възрастни пациенти, които не толерират или не могат да приемат статини

- хомозиготна фамилна хипер-холестеролемия (HoFH) при възрастни и деца >12-годишна възраст, в комбинация с други липидопонижаващи медикаменти.

За допълнителна информация:

PCSK9 и CETP инхибиторите ще променят пазара на медикаменти за лечение на дислипидемия. МД, бр. 2, април 2015 (на уебсайта на списание МД www.spisaniemd.bg има повече от 10 статии, посветени на PCSK9)

Използвани източници:

1. McKenney J. Understanding PCSK9 and anti-PCSK9 therapies. J Clin Lipidol 2015; 9: 170-186 www.uptosci.com/literature/344f602c4436be52c4d761d7d700c8d7.html

2. Bergeron N., Phan B., Ding Y. et al. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibition: a new therapeutic mechanism for reducing cardiovascular disease risk. Circulation 2015; 132: 1648- 1666 http://circ.ahajournals.org/content/132/17/1648.abstract

3. Cannon C., Cariou B., Blom D. et al. Efficacy and safety of alirocumab in high cardiovascular risk patients with inadequately controlled hypercholesterolaemia on maximally tolerated doses of statins: the ODYSSEY COMBO II randomized controlled trial. Eur Heart J 2015;.36: 1186-1194 https://dash.harvard.edu/bitstream/handle/1/16121040/4430683.pdf?sequence=1

4. Stroes E., Colquhoun D., Sullivan D. et al. Anti-PCSK9 antibody effectively lowers cholesterol in patients with statin intolerance: the GAUSS-2 randomized, placebo-controlled phase 3 clinical trial of evolocumab. J Am Coll Cardiol 2014; 63: 2541-2548 http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=1854324#tab1

5. Kastelein J., Ginsberg H., Langslet G. et al. ODYSSEY FH I and FH II: 78 week results with alirocumab treatment in 735 patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia. Eur Heart J 2015; 36: 2996-3003 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/36/43/2996.long

6. Raal F., Stein E., Dufour R, et al. PCSK9 inhibition with evolocumab (AMG 145) in heterozygous familial hypercholesterolaemia (RUTHERFORD-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2015; 385: 331-340 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2814%2961399-4/ppt

7. Blom D., Hala T., Bolognese M. et al. A 52-week placebo-controlled trial of evolocumab in hyperlipidemia. N Engl J Med. 2014;370(19):1809-1819 www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1316222

8. Koren M., Lundqvist P., Bolognese M. et al. Anti-PCSK9 monotherapy for hypercholesterolemia: the MENDEL-2 randomized, controlled phase III clinical trial of evolocumab. J Am Coll Cardiol. 2014;63(23):2531-2540

9. Sabatine M., Guigliano R., Wiviott S. et al. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015; DOI:10.1056/NEJMoa1500858 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1500858?query=featured_home

10. http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20150717132330/anx_132330_bg.pdf