PCSK9 инхибитори – нов клас медикаменти за лечение на дислипидемия



01/11/2016

Откриването на механизмите на липидните нарушения и създаването на терапии за лечението им непрекъснато се усъвършенстват. Първият медикамент в тази област е създаден преди почти 100 години (cholestyramine), а първият статин (lovastatin) бе регистриран от американската FDA през 1987.

В момента разполагаме с няколко групи холестерол-понижаващи средства, които имат различни механизми на действие и клинични ефекти. Най-новите и най-мощните от тях са инхибиторите на пропротеин конвертаза субтилизин/кексин 9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 – PCSK9).

PCSK9 инхибиторите като evolocumab се прилагат еднократно месечно (или на всеки две седмици) под формата на подкожни инжекции. Те са моноклонални антитела (mAbs) на PCSK9, които намаляват нивата на холестерла в липопротеините с ниска плътност (low-density lipoprotein cholesterol – LDL-C), но имат различен от статините механизъм на действие (1, 2).

Еволокумаб се свързва селективно с PCSK9 и предотвратява свързването на циркулиращия PCSK9 с рецептора за липопротеините с ниска плътност (LDL-R) върху повърхността на хепатоцитите, като по този начин предотвратява медиираното от PCSK9 разграждане на LDL-R. Повишаването на нивата на LDL-R в черния дроб води до свързано намаляване на серумния LDL-C.

Експресията на LDL-R и PCSK9 е динамичен процес, който се влияе от серумните концентрации на LDL-C. Статините могат да увеличат синтеза на PCSK9 като част от отговора на организма за понижаване на LDL-C.

PCSK9 инхибиторите са одобрени като добавка към диета и максимално толерирана доза статин за лечението на възрастни пациенти с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия (HeFH) или клинично атеросклеротично сърдечносъдово заболяване (CCЗ), при което се налага допълнително намаляване на LDL-C с цел допълнителна превенция (намаляване на риска за остри сърдечносъдови събития). Те са подходящи и при пациенти, които имат установено ССЗ (висок сърдечносъдов риск), но не могат да толерират терапията със статин или не могат да постигнат таргетното ниво на LDL-С (редукция на изходното ниво =/>50%), въпреки прилаганата максимална доза статинова терапия.

Профилът на безопасност и ефикасност на представители на тази група нестатинови средства (evolocumab, alirocumab) бе доказана в няколко фаза 3 клинични изпитвания:

– ODYSSEY COMBO II включва пациенти с висок сърдечносъдов риск и повишени нива на LDL-C, въпреки приема на високи дози статини (3). Пациентите са разделени в две групи: alirocumab или ezetimibе (липидо-понижаващ медикамент, който намалява абсорбцията на холестерола в тънките черва) в допълнение към терапията със статини. След наблюдение от 24 седмици, намалението на стойностите на LDL-C в групата с alirocumab е било 50.6 срещу 20.7% при ezetimibe.

– GAUSS-2 включва хора с висок сърдечносъдов риск, които не толерират прием на статини (4), разделени в две групи: evolocumab (140 mg на всеки две седмици или 420 mg веднъж месечно) или ezetimibe. Резултатите на 12-ата седмица показват, че намалението на LDL-C е било 53-56% (в групата с evolocumab) срещу 37-39% (в групата с ezetimibe).

– ODYSSEY FH I включва пациенти с HeFH, които не постигат адекватен контрол на LDL-C на фона на максимално толерирана терапия със статини (4). Данните сочат намаление с 51.4% на LDL-C в групата с evolocumab на 24-та седмица, което се е задържало до 78-ата седмица.

– RUTHERFIRD-2 установява намаление на нивата на LDL-C с 60% при терапия с evolocumab при болни с HeFH, които са приемали статини (6)

– DESCARTES допълнително потвърди високата ефикасност на PCSK9 инхибиторите. По време на това 52-седмично, плацебо-контролирано проучване, в групата на evolocumab е постигната редукция на LDL-C с 57% в сравнение с понижението от 48% при пациентите, получавали през същия период от време максимална доза atorvastatin 80 mg дневно + ezetimibe 10 mg дневно (7)

– MENDEL-2 – терапията с evolocumab постига по-голяма редукция в изходното ниво на LDL-C с 55-57% в сравнение с плацебо и с 38-40% в сравнение с ezetimibe, като освен това е добре толерирана (8).

– OSLER-1 и OSLER-2, обединени в OSLER STUDY DATA, показват, че приложението на evolocumab, плюс стандартна терапия, намалява LDL-C с 61% за период от 11 месеца, в сравнение със самостоятелното приложение на стандартна терапия (9). Допълнителен анализ сочи, че редукцията на LDL-C е свързана с намалена честота на сърдечносъдови събития (миокарден инфаркт, сърдечна недостатъчност, налагаща хоспитализация, и фатален изход).

OSLER-1 включва 1324 пациенти, а OSLER-2 – 3141 болни на средна възраст 58 години, разделени в две групи: стандартна терапия (n=1489) или evolocumab в доза 140 mg на всеки две седмици или 420 mg веднъж месечно* плюс стандартна терапия (n=2976).

Първичен показател за краен изход е честотата на свързаните с лечението нежелани странични ефекти. Вторични показатели са промените в LDL-C спрямо изходните нива и крайният сърдечносъдов изход (експериментално).

– ODYSSEY LONG TERM STUDY установи, че при високорискови пациенти с хиперхолестеролемия приложението на alirocumab плюс статин за период от 78 седмици намалява значително стойностите на LDL-C в сравнение с плацебо плюс статин, което е било съпроводено със значително намаление на честотата на неблагоприятните сърдечносъдови събития (9).

Честотата на нежеланите странични ефекти е 69.2% (в групата с evolocumab) и 64.8% (в групата със стандартна терапия).

Най-честите нежелани странични ефекти от приложението на evolocumab (честота <2% за 12 седмици проследяване – данни от проучването LAPLACE-2) са: болки в гърба; артралгия; главоболие и мускулни спазми.

Към момента се провеждат още няколко клинични проучвания с alirocumab, evolocumab и bococizumab, които ще дадат отговор доколко PCSK9 инхибиторите подобряват сърдечносъдовия изход.

В най-напреднала фаза е проучването FOURIER с над 27 500 пациенти, резултатите от което се очакват през 2017. То изследва дългосрочните сърдечносъдови ефекти и влиянието върху смъртността на тази група медикаменти.

ODYSSEY OUTCOME изследва alirocumab при над 18 000 пациенти след остър коронарен синдром и ще бъде завършено през 2018.

Наличните резултати показват ограничен брой нежелани странични ефекти, които основно се изразяват в локална реакция на мястото на аплициране, мускулни оплаквания и назофарингит; не са отчетени промени в наблюдаваните лабораторни показатели.

Загриженост при интензивната липидопонижаваща терапия е потенциално негативния ефект върху когнитивната функция. Неврокогнитивни нарушения са съобщени при <0.2% от пациентите на терапия с evolocumab във фаза 2 и 3 изпитвания. За проследяването на този риск, FDA препоръчва мониториране на когнитивната функция при пациенти на дългосрочна терапия с PCSK9 инхибитори. (ИТ)

* Еvolocumab се инжектира подкожно от самия пациент с предварително напълнена спринцовка в доза 140 mg в 1 ml разтвор на всеки 2 седмици. През юни тази година Американската FDA одобри и инфузер за веднъж месечно прилагане на PCSK9 инхибитор.Той се прилепва към кожата и осигурява еднократна доза от 420 mg evolocumab, която се съдържа в пълнителя на устройството (www.amgen.com/media/news-releases/2016/07/fda-approves-first-and-only-single-monthly-injection-for-a-pcsk9-inhibitor). Дозата от 420 mg веднъж месечно е клинично еквивалентна на дозата от 140 mg на всеки две седмици.

В клиничните изпитвания, evolocumab намалява несвързания PCSK9, LDL-C, общия холестерол (TC), аполипопротеин(Apo)B, не-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C (холестерола в липопротеините с много ниска плътност), триглицеридите (TG) и липопротеин – Lp(a), и повишава HDL-C (холестерола в липопротеините с висока плътност) и аполипротеин (Apo)A1 при пациенти с първична хиперхолестеролемия и смесена дислипидемия.

В Европа evolocumab e одобрен за лечение на (10):

– първична хиперхолестеролемия (хетерозиготна фамилна – HeFH и нефамилна хиперхолестеролемия) и смесена дислипидемия, успоредно с диета, в комбинация със статини или с други липидопонижаващи медикаменти, при възрастни пациенти, които не толерират или не могат да приемат статини

– хомозиготна фамилна хипер-холестеролемия (HoFH) при възрастни и деца >12-годишна възраст, в комбинация с други липидопонижаващи медикаменти.

За допълнителна информация:

PCSK9 и CETP инхибиторите ще променят пазара на медикаменти за лечение на дислипидемия. МД, бр. 2, април 2015 (на уебсайта на списание МД http://www.spisaniemd.bg има повече от 10 статии, посветени на PCSK9)

Използвани източници:

1. McKenney J. Understanding PCSK9 and anti-PCSK9 therapies. J Clin Lipidol 2015; 9: 170-186 http://www.uptosci.com/literature/344f602c4436be52c4d761d7d700c8d7.html

2. Bergeron N., Phan B., Ding Y. et al. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibition: a new therapeutic mechanism for reducing cardiovascular disease risk. Circulation 2015; 132: 1648- 1666 http://circ.ahajournals.org/content/132/17/1648.abstract

3. Cannon C., Cariou B., Blom D. et al. Efficacy and safety of alirocumab in high cardiovascular risk patients with inadequately controlled hypercholesterolaemia on maximally tolerated doses of statins: the ODYSSEY COMBO II randomized controlled trial. Eur Heart J 2015;.36: 1186-1194 https://dash.harvard.edu/bitstream/handle/1/16121040/4430683.pdf?sequence=1

4. Stroes E., Colquhoun D., Sullivan D. et al. Anti-PCSK9 antibody effectively lowers cholesterol in patients with statin intolerance: the GAUSS-2 randomized, placebo-controlled phase 3 clinical trial of evolocumab. J Am Coll Cardiol 2014; 63: 2541-2548 http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=1854324#tab1

5. Kastelein J., Ginsberg H., Langslet G. et al. ODYSSEY FH I and FH II: 78 week results with alirocumab treatment in 735 patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia. Eur Heart J 2015; 36: 2996-3003 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/36/43/2996.long

6. Raal F., Stein E., Dufour R, et al. PCSK9 inhibition with evolocumab (AMG 145) in heterozygous familial hypercholesterolaemia (RUTHERFORD-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2015; 385: 331-340 http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2814%2961399-4/ppt

7. Blom D., Hala T., Bolognese M. et al. A 52-week placebo-controlled trial of evolocumab in hyperlipidemia. N Engl J Med. 2014;370(19):1809-1819 http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1316222

8. Koren M., Lundqvist P., Bolognese M. et al. Anti-PCSK9 monotherapy for hypercholesterolemia: the MENDEL-2 randomized, controlled phase III clinical trial of evolocumab. J Am Coll Cardiol. 2014;63(23):2531-2540

9. Sabatine M., Guigliano R., Wiviott S. et al. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015; DOI:10.1056/NEJMoa1500858 http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1500858?query=featured_home

10. http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20150717132330/anx_132330_bg.pdf