Първи европейски указания за диагноза и лечение на хронична белодробна аспергилоза



01/11/2016

European Respiratory Society и European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases публикуваха в European Respiratory Journal първи подробни стандарти за диагноза и лечение на хронична пулмонална аспергилоза (chronic pulmonary aspergillosis, CPA) (1).

CPA е рядко и проблемно белодробно заболяване, което е свързано с редица респираторни нарушения и засяга около 240 000 души в Европа. Най-честата форма на CPA е хроничната кавитарна пулмонална аспергилоза (CCPA), която при липса на лечение може да прогресира до хронична фиброзираща пулмонална аспергилоза. По-редките прояви включват аспергилус нодул и единичен аспергилом. Тези находки се откриват при пациенти без нарушения в имунната система с предходно или настоящо белодробно заболяване.

Подострата инвазивна пулмонална аспергилоза (наричана преди това хронична некротизираща пулмонална аспергилоза) прогресира по-бързо (за период <3 месеца) и обикновено се открива при болни с умерено нарушение на имунната система. Поведението при тези случаи трябва да е като при инвазивна аспергилоза.

Диагнозата на CPA изисква комбинация от различни характеристики: наличие на една или повече белодробни кухини с или без фунгална топка; нодули на образна диагностика; директни данни за инфекция с Aspergillus (микроскопска или на микробиологични култури след биопсия); имунологичен отговор към Aspergillus spp.; изключване на други диагнози; давност от поне три месеца.

Антителата (преципитини) срещу Aspergillus са повишени при 90% от пациентите. Хирургичната ексцизия на единичен аспергилом се препоръчва, ако е технически възможно, чрез видео-асистирана торакална техника. Дългосрочната противогъбична терапия се препоръчва при ССРА за подобрение на общия здравен статус и респираторните симптоми, за спиране на хемоптизата и превенция на прогресията на заболяването.

1. Аспергиломът е морфологичен образ на гъбната топка, която се състои почти изцяло от гъбни хифи и екстрацелуларен матрикс. Това е най-характерният образ на СРА и обикновено се визуализира на компютърна томография (СТ) на гръдния кош, в пулмонална или плеврална кухина или ектатичен бронх. Той може да се открие при всички форми на СРА с изключение на аспергилус нодул.

Аспергиломата е късна проява на заболяването, формирана от колапс в кухината. Изключително необичайно е фунгалната топка да се предизвика от други причинители. Терминът „въздушен сърп” също се отбелязва при инвазивната пулмонална аспергилоза (IPA), когато материалът с кухината е инфарцирана белодробна тъкан, съдържаща Aspergillus.

Този случай най-често се описва като „микотична белодробна секвестрация” и се наблюдава при имунокомпроментирани пациенти. Аспергиломата е основна характеристика на СРА, но за точното класифициране на заболяването и определянето на терапията е необходима допълнителна информация.

2. Единичният пулмонален аспергилом представлява единична гъбна топка в единична пулмонална кухина. Обикновено не е налице прогресия в продължение на месеци, рядко са налице пулмонални или системни симптоми, както и серологични или микробиологични данни за Aspergillus spp.

3. Хроничната кавитарна пулмонална аспергилоза (CCPA), наричана преди „комплексна аспергилоза”, обикновено се характеризира с множество кухини, които могат да съдържат или да не съдържат аспергиломи. Налице са белодробни и системни симптоми, както и повишени възпалителни маркери за период от поне три месеца.

Оставени без лечение, в период на години тези кухини се увеличават и се сливат, развиват се перикавитарни инфилтрати или перфорация към плеврата, като аспергиломът може да се появи или да изчезне. По тази причина, за поставянето на диагнозата, са необходими серологични или микробиологични данни за Aspergillus spp.

4. Хроничната фиброзираща пулмонална аспергилоза (CFPA) често е резултат на нелекувана CCPA. При нея настъпва екстензивна фиброза с фибротична деструкця на поне два белодробни лоба, което води до значително нарушение на дихателната функция. Обикновено на вид фиброзата е солидна, но е възможно наличието на големи и малки кухини около фиброзата. За диагнозата е необходимо серологичното или микробиологичното доказване на Aspergillus spp. Възможно е наличието на един или повече аспергилома.

5. Аспергилус нодул. Наличието на един или повече нодули (<3 cm), които обикновено не кавитират, са необичайна форма на СРА. Те могат да наподобяват карцином на белите дробове, метастази, криптококови възли, коксидиомикоза или други редки патогени, поради което окончателната диагноза трябва да се постави хистологично. Нодули при пациенти с ревматоиден артрит може да са „чисти” ревматоидни възли или да съдържат Aspergillus.

Тъканна инвазия обикновено не се наблюдава, макар че некрозата е честа. Понякога при лезии с размер >3 cm в диаметър могат да имат некротичен център. Те не са изследвани подробно в литературата и най-добре се описват като масивни лезии, предизвикани от Aspergillus spp.

6. Подострата инвазивна аспергилоза (SAIA) преди се наричаше „хронична некротизираща” или „инвазивна пулмонална” аспергилоза. SAIA се развива при пациенти с леко нарушения на имунитета или при немощни пациенти, като има клинична и радиологична картина сходна с тази на ССРА, но е с по-бърза прогресия. SAIA обикновено се среща при болни със захарен диабет, недохранване, алкохолизъм, напреднала възраст, продължителна терапия с кортикостероиди или имуносупресанти, ХОББ, болести на съединтелната тъкан, лъчетерапия, инфекции с не-туберкулозен микобактерий или HIV.

Диагноза

Диагнозата на СРА изисква комбинация от характеристики: специфична находка на торакалната образна диагностика (за предпочитане компютърна томография); директни данни за наличие на инфекция с Aspergillus или имунологичен отговор към Aspergillus spp.; изключване на някои алтернативни диагнози (напр. микобактериална инфекция). В допълнение, заболяването трябва да е налице за период от поне три месеца, базирано на симптоматика или прогресивни радиологични промени.

Обикновено пациентите са имунокомпроментирани от HIV инфекция, химиотерапия по повод на злокачествено заболяване или имуносупресивно лечение. Малък брой пациенти имат някакво ниво на имуносупресия и ние препоръчваме граница от prednisolone 10 mg дневно (или еквивалент) за клинично приложение. Интермитентно високите нива на имуносупресия могат да ускорят прогресията на САР, ако заболяването не се контролира с противогъбична терапия.

Наличието на Aspergillus fumigates в храчка не е диагностичен критерий, поради широкото му разпространение. По-показателно е наличието му в бронхоскопски аспират, което е показател предимно за инфекция, отколкото за колонизация. Микроскопското изследване на храчка или материал от бронхоскопия често установява наличието на гъби в 56-81% от случаите. С по-голяма точност е наличието на растеж в специфични за фунги среди, особено когато са извършени серийно.

Биопсията или резекцията на лезия позволява дефинитивното диференциране на подострата инвазивна аспергилоза и ССРА и по-добро определяне на тъканния отговор към инфекция с Aspergillus. Възможно е установяването на септирани хифи в резицирана кухина, които понякога я изпълват и облитерират, с реакция на хронично възпаление. Понякога се открива гранулом и е възможно развитието на фиброза във възпалителния инфилтрат. За разлика, хистологията при SAIA показва наличието на хифи в белодробния паренхим, с остра възпалителна или некротична тъканна реакция.

Според данните от различни проучвания, чувствителността и специфичността на Aspergillus галактоманан антигена в бронхоалвеоларен лаваж е 77.2% и 77% съответно, а в серум - 66.7% и 63.5% съответно. Повечето експерти препоръчват теста с бронхоалвеоларен лаваж за диагнозата на СРА, поради по-високата му чувствителност и специфичност. Наличието на антитела срещу Aspergillus е ключово за диагнозата на СРА. Наличието на анти-аспергилусни антитела отличава инфекцията от колонизацията.

Всички пациенти, суспектни за хронична или подостра инвазивна аспергилоза, трябва да бъдат тествани за IgG антитела или преципитати на A. fumigates. Ако вероятността за наличието му е голяма, трябва да се проведе IgE тест, особено при болни с астма или кистична фиброза.

Рентгенографията на гръден кош е първото образно диагностично изследване при подозрение за СРА. Компютърната томография (СТ) предлага допълнителни ползи, като осигурява по-голяма точност на локализацията. СТ ангиографията може да е от полза за оценка на хемоптизата. Позитронната емисионна томография (РЕТ) няма особени предимства при заболяването.

Терапия

1. Перорална терапия на СРА с триазоли. Решението за започване на терапията зависи от типа на заболяването при всеки пациент (клиничния фенотип) и възможността за евентуално оперативно лечение. Амбулаторното приложение на триазоли подобрява прогресивната и/или симптоматичната СРА, както и качеството на живот.

Пероралното лечение с itraconazole е от полза за превенцията или лечението на живото застрашаваща хемоптиза. То подобрява и стабилизира клиничните и радиологичните прояви при ССРА, на фона на минимален риск за изграждане на толерантност.

Пероралната терапия с триазоли на ССРА се счита за стандарт за лечение.

Пероралният voriconazole също е ефективен при ССРА - като първоначално лечение или след itraconazole, на фона на приемлива толерантност. Възможна алтернатива е пероралният posaconasole.

CFPA като цяло е резултат от нелекувана ССРА, свързана с последващо развитие на екстензивна пулмонална фиброза. Дългосрочното приложение на intraconazole може да е от полза за стабилизиране на общото състояние на пациенти, с минимално влияние върху задуха.

Препоръчва се лечението на SAIA да е като на острата инвазивна аспергилоза. Някои случаи на SAIA отговарят на дългосрочно приложение на перорален intraconazole. Ефикасността на voriconazole e значително по-добра при пациенти със SAIA, отколкото при тези със ССРА.

Перорална терапия с триазоли при хронична пулмонална аспергилоза:

- itraconazole 200 mg два пъти дневно

- voriconazole 150-200 mg два пъти дневно

- posaconazole 400 mg два пъти дневно (като перорална течност); 300 mg веднъж дневно (под формата на перорални таблетки)

2. Продължителност на противогъбичната терапия при СРА. При ССРА, отговорът към противогъбичната терапия като цяло е бавен. Повечето пациенти се повлияват от лечението към шестия месец. По тази причина се препоръчва продължителност от минимум 4-6 месеца на първоначална терапия с триазол.

Случаите, които се влошават през този период, трябва да преминат на алтернативни режими. При минимално повлияване, първоначалният период трябва да се удължи на девет месеца.

Пациенти със стабилно заболяване, могат да нямат полза от продължително лечение, но е необходима преценка на всеки отделен случай в зависимост от степента на белодробно увреждане, толеранса на терапията, необходимостта от допълнителни медикаменти и цената на лечението.

Тъй като превенцията на хемоптизата и развитието на фиброза са основни цели на терапията, при пациенти със стабилно заболяване това може да предотврати влошаване на състоянието. Преустановяване на лечението може да доведе до рецидиви.

3. Алтернативна интравенозна терапия. Противогъбичната интравенозна терапия на СРА може да се прилага при пациенти с прогресивно заболяване, както и при тези след неуспех от приложение, липса на толеранс или развитие на резистентност към триазоли. Освен това, някои автори препоръчват индукция с интравенозен медикамент, последвано от перорално поддържащо лечение. Интравенозни алтернативи на триазолите са amphotericin B или ехинокандините.

Краткосрочната интравенозна терапия с липозомен amphotericin B (средна дневна доза 3 mg/kg за период от 17 дни), след предходно лечение с азоли, постига клиничен отговор в 65% от случаите с СРА, но води до 32% честота на остра бъбречна недостатъчност. Интравенозният amphotericin B deoxychlorate има минимален ефект при СРА.

4. Локална кавитарна терапия на СРА. Ако хирургичното лечение не е вариант за контрол на рецидивираща хемоптиза, при пациенти без данни за хеморагична диатеза трябва да се обмисли апликация на противогъбични медикаменти в аспергиломната кухина.

Резултатите от няколко проучвания показват ефикасност на този метод след неуспех или нежелани странични ефекти при системно приложение на противогъбични препарати. Това може да се извърши чрез бронхоскопия или перкутанна торакална пункция (с или без катетър) в аспергиломната кухина. Обикновено се предпочита поставянето на перкутанен катетър за избягване на многократните бронхоскопии и възможността за по-кратък период на терапия.

Медикаментите, прилагани по този начин, включват amphotericin B (паста или разтвор), азоли (miconazole, intraconazole), натриев йодид и nystatin (като паста с amphotericin B). Данните сочат краткосрочни отговори от терапията между 70% и 100%.

Amphotericin B е медикамент на избор (50 mg в 20 ml 5% декстроза), като поставеното количество зависи от обема на кухината.

Директно преминаване в бронхиалното дърво се избягва чрез подходяща позиция на пациента. Усложненията включват: кашлица, гръдна болка, пневмоторакс и ендобронхиален рефлукс. Ефективният резултат от терапията трябва да е преустановяване на хемоптизата и болката, негативизиране на микробиологичните култури за Aspergillus spp., намален титър на антитела срещу причинителя и евентуално изчезване или регресия на аспергилома.

5. Проследяване. Образната диагностика е един от начините за оценка на прогресията на СРА, която може да се извърши чрез ретгенография на гръден кош или СТ. Препоръчва се образните изследвания да се извършат на всеки 3-6 месеца след започването на противогъбичната терапия, а след това по-нарядко или след настъпване на значима промяна в клиничния статус.

Белези на подобрение са: намалено задебеляване на плеврата; редуциране на течността или материала в кухината; по-меки вътрешни стени на кухината; по-малка зона на перикавитарна консолидация. Белези на неуспех от лечението са: увеличение на кухината; наличието на нови кухини; формиран на аспергилом; повишена консолидация около кухината.

6. Кортикостероидна терапия. Инхалаторната или системната терапия с кортикостероиди е един от основните рискови фактори за СРА, което води до риск за значителна прогресия или десиминация. Без адекватна противогъбична терапия, кортикостероидите ускоряват прогресията на заболяването.

Пациенти с придружаващи заболявания като саркоидоза, ревматоиден артрит, ХОББ или астма, могат да са зависими от имуносупресивна терапия, вкл. кортикостероиди. За контрол на симптомите при наличието на адекватна противогъбична терапия, може да се приложи prednisolone 5-30 mg дневно.

7. Имунотерапия с интерферон-гама. При СРА се наблюдават редица имунни дефекти, но дефицитът на интерферон-гама е единственият, който може да се замести. Приложението на интерферон-гама в доза 50-60 microgr три пъти седмично, води до подобрение в някои случаи. Поради ограничените данни от проучванията, към момента няма разработени указания за подобно лечение.

8. Терапия на хемоптизата. ССPA и единичният аспергилом могат да бъдат усложнение от лека (най-честа), умерена или животозастрашаваща хемоптиза. Леката и умерената хемоптиза обикновено отговарят на терапия с tranexamic acid (500 mg три пъти дневно). При болни с умерена или тежка хемоптиза, може да се извърши емболизация като временна мярка преди оперативно лечение или като дефинитивна терапия.

Емболизация на бронхиална артерия е трудна интервенция, която изисква квалифициран персонал. Около 50-60% от процедурите са успешни, в зависимост от опита на радиолога. Рецидив на хемоптизата се среща при 30-50% от пациентите за период от три години, като честотата й може да намалее при успешна дългосрочна противогъбична терапия.

Усложненията на хемоптизата включват: болки в гръдната стена; инсулт с кортикална слепота или нарушено зрение; инфаркт на гръбначния мозък; бъбречни нарушения и алергични реакции в резултат на приложеното контрастно вещество.

Ако пациентът е на терапия с amphotericin B, медикаментът трябва да се спре 24-48 часа след емболизация на бронхиална артерия, за избягване на нефротоксичност.

9. Индикации за оперативно лечение. Хирургичната резекция на аспергилома е дефинитивната терапия при пациенти с добра белодробна функция. Успехът от интервенцията зависи от възможността за осъществяването на пълна резекция без разпръсване на съдържанието на аспергилома в плевралната кухина. Рецидивът на заболяването и хемоптизата са редки при единичен аспергилом, докато при ССРА успеваемостта е по-ниска.

Оперативно лечение трябва да се обмисли при всички пациенти с тежка хемоптиза.

Катетърната емболизация на бронхиална артерия може да е животоспасяваща при тежка хемоптиза преди хирургична интервенция. В повечето случаи този подход не е напълно ефективен при много тежка хемоптиза и обикновено се счита за преход към оперативно лечение.

Успехът на хирургията зависи и от внимателната селекция на пациентите, тъй като много от тях са силно увредени, което е свързано с висок периоперативн риск. Основно внимание трябва да се обърне на сърдечносъдовата и белодробната функция.

Потенциални усложнения на резекцията на аспергилома включват персистираща плеврална кухина, емпием, пневмония, ранева инфекция, бронхоплеврална фистула, дихателна недостатъчност, масивна кръвозагуба и фатален изход. Вероятността на пери- и постоперативни усложнения е значително по-висок при пациенти с мултикавитетно заболяване (ССРА), в сравнение с единичен аспергилом.

При единичен аспергилом, десетгодишната преживяемост варира между 69% и 90%, докато заболеваемостта и смъртността са по-високи при ССРА, където десетгодишната преживяемост е 63-80%.

През последните години, с усъвършенствуване на хирургичните техники, се подобри и крайният изход от заболяването. Интервенциите включват булектомия, сегментектомия, сублобарна резекция, клиновидна резекция, лобектомия, плевректомия и пулмонектомия.

Видео-асистираната торакална хирургия (VATS) може да намали честотата на усложненията и да съкрати болничния престой при резекция на единичен аспергилом или мултикавитарно заболяване без инфилтрация на хилус. Настъпването на интраоперативни усложнения като кървене, плътни фиброзни адхезии, сраствания между лобовете или хиларна лимфаденопатия, могат да наложат конверсията към торакотомия.

При невъзможност за извършването на резекция в пълен обем е необходимо приложението на противогъбична терапия за превенция на аспергилусен емпием и за избягване на риска за рецидив на заболяването. При операция на единичен аспергилом, който е резециран без разпръсване на фунгусен материал, приложението на адювантна противогъбична терапия може да не е необходимо.

При очакване на разпространение на гъбна инфекция, поради сложността на хирургичната интервенция, антимикотичната терапия може да се приложи за период от няколко седмици преди планираната операция.

Интраоперативно е необходимо да се вземат материали за култури, особено ако преди това пациентът е бил на антимикотична терапия.

Ако по време на операцията има разпръсване на съдържимо, плевралната кухина може да се промие с amphotericin B deoxycholate или taurolidine. В тези случаи е най-добре антимикотичната терапия да се продължи в периоперативния период.

Заключение

Фактът, че пациенти с СРА имат полза от дългосрочна антимикотична терапия, а липсата на такава е свързана с висока петгодишна преживяемост (75-80%), насочи вниманието към необходимостта от ранна и точна диагноза. По-голямата част от болните имат необходимост от продължително лечение.

Две са основните цели на терапията: облекчаване на симптоматиката и превенция на прогресията на заболяването. Малък брой пациенти са едновременно асимптоматични и не се влошават при липса на лечение. В срещуположният диапазон са болни с изразени оплаквания, чието заболяване прогресира въпреки интензивното лечение, често пъти комбинирано с имунотерапия.

Спирането на прогресията и намаляване загубата на белодробна функция е ключова цел, която не винаги се постига. Основните предимства на дългосрочната терапия са наддаване на тегло, намаление на кашлицата и експекторацията, хемоптизата и задуха. (ИТ)

Използван източник:

1. Denning D., Cadranel J., Chronic pulmonary aspergillosis: rationale and clinical guidelines for diagnosis and management. European Respiratory Journal 2016 47: 45-68; DOI: 10.1183/13993003.00583-2015 www.ers-education.org/lrmedia/2016/pdf/285936.pdf