Колоректални преканцерози. Хроничен улцерозен колит



01/11/2016

Д-р Кирил Киров, д.м.

Отделение по хирургия, СБАЛОЗ Д-р Марко Марков - Варна

е-mail: kirovkg@yahoo.com

Заболяемостта от колорекрален рак (КРР) нараства непрекъснато, успоредно с усъвършенстването и масовото приложение на съвременните методи за ранна диагностика и профилактика както на това заболяване, така и на предшестващите го болести, синдроми и патологични състояния, обозначавани като колоректални преканцерози.

Хроничният улцерозен колит (ХУК) е една от най-честите колоректални преканцерози. Тя причинява възпаление на лигавицата на дебелото черво без наличие на грануломи в биопсичния материал.

Засяга правото черво и в различна степен - цялото дебело черво, и протича с рецидиви и ремисии (1). При ХУК се наблюдава значително увреждане на индивидуалното качество на живот на болните (2, 3).

Социална епидемиология

Честотата на ХУК в Европа нараства от 6 случая на 100 000 души през 1962 година до 9.8 на 100 000 през 2010 (4). Броят на оперативните интервенции при ХУК намалява, предимно поради по-агресивния характер на медикаментозната терапия. Специфичните за заболяването причини за смърт са КРР, хирургичните и следоперативните усложнения.

Резултатите от последните епидемиологични проучвания и мета-анализи в Южна Корея върху ролята на разпространеността и продължителността на ХУК, като важен рисков фактор за КРР, показват нарастващото значение и на други предразполагащи фактори - фамилната анамнеза за КРР, първичнен склерозиращ холангит, стриктура на дебелото черво, псевдополипи и хистологична изразеност на възпалителния процес (5).

Характеристиките и прогнозата на 63 болни със спорадичен КРР са съпоставени с тези на 63 пациенти с КРР, свързан с ХУК, оперирани през периода 1984-2010 и проследени средно в продължение на 99 месеца (6).

Петгодишната преживяемост е сходна при двете групи (63.2 спрямо 65.7%), макар че са налице многобройни различия в клиничните и хистопатологичните характеристики между двата типа на КРР.

Преживяемостта без рецидиви при болните във втори стадий на КРР е достоверно по-дълга при първата група (р=0.039). Мъжкият пол и по-кратката продължителност на ХУК са свързани с по-лоша прогноза при болните във втората група (съответно p=0.005 и р=0.045).

Проучване в Хонг Конг сравнява клиничните характеристики на 1225 пациенти, включени в регистъра за възпалителни заболявания на дебелото черво с диагноза ХУК, потвърдена в периода 1981-2013 (7).

Общо 157 болни (12.82% от случаите) са на възраст >/=60 години. Честотата на възрастните болни нараства от 0.1 на 100 000 души преди 1991 до 1.3 на 100 000 след 2010. При тези пациенти преобладават бившите пушачи (32.2 спрямо 12.2%; р<0.001), както и са по-чести случаите с придружаващи заболявания (р<0.001).

При възрастните болни по-често се установяват хоспитализации поради екзацербация на ХУК (при 50.6 спрямо 41.8%; р=0.037), КРР (3.2 спрямо при 0.9%; р=0.033), обща смъртност (7.0 спрямо 1%; р<0.001) и смъртност, свързана с ХУК (1.9 спрямо 0.2%; р=0.017).

Проспективното проучване на 430 болни на средна възраст 44+/-14.6 години с ХУК и със средна продължителност на заболяването от шест години (между 1 и 39 години) в Индия, където КРР е сравнително рядко срещан, показва честота на КРР от 2.79% (12 новодиагностицирани случая) (8).

Общата честота за целия период е 3.56 на 1000 пациенто-години, като нараства от 3 на 1000 пациенто-години през първите 10 години на ХУК до 3.3 на 1000 пациенто-години след 10-20 години и до 7 на 1000 пациенто-години след повече от 20 години.

КРР се развива в рамките на осемгодишен период след началото на ХУК при трима от тези 12 болни. Унивариационен анализ показва, че разпространеният ХУК, по-голямата му продължителност и лошият контрол на заболяването са свързани с развитието на КРР, докато според мултивариационен анализ статистически значими са само първите два фактора.

КРР се диагностицира при 72 болни от общо 1375 болни с ХУК, проследени в продължение на 15234 пациенто-години (средно по 11 години на пациент) (9). Честотата на КРР е 4.7 на 1000 пациенто-години.

Има тенденция за намаляване на броя на колектомиите по повод на дисплазия (р=0.007). През последното десетилетие се установява 2.5 пъти нарастване на честотата на ранно диагностицирания КРР в сравнение с предишното десетилетие (р=0.045), като преживяемостта е висока (79.6%).

Подобно, нарастването на честотата на дисплазията (р=0.01) се дължи на внедряването на хромоендоскопия, която е два пъти по-ефективна от ендоскопията с бяла светлина (р<0.001).

Ранна диагностика на дисплазията

Новите диагностични хистологични критерии на ECCO от 2010 и 2012 година подобряват възможностите за точност и специфичност при диагностицирането на ХУК (10).

Анализ на 831 пациенти с ХУК в базата-данни на Испанския регистър ENEIDA установява 26 случая на КРР и 29 случая на високостепенна дисплазия при други 24 болни (11).

При 33% от случаите дисплазията е открита през първите осем години след диагностицирането на ХУК. Кумулативният риск за напредналата неоплазия след 10, 20 и 30 години е съответно 2, 53 и 14.7%.

Статистически достоверни независими рискови фактори за напредналата неоплазия са: придружаващ първичен склерозиращ холангит (p<0.001), разпространен ХУК (p=0.048), диагностициране на ХУК в напреднала възраст (p=0.043) и апендектомия преди диагностицирането на ХУК (p=0.038).

Приложението на тиопурини (p=0.015) и участието в програма за проследяване чрез колоноскопия (p=0.002) са независими профилактични фактори за напредналата неоплазия.

Високостепенна дисплазия се открива при 33 от общо 172 болни (19.19% от случаите) в хода на проследяването им в продължение на средно 48 месеца (между 15 и 87 месеца) след диагностицирането на нискостепенна дисплазия (12).

При 20 болни се диагностицира КРР. Чрез мултивариационен пропорционален анализ на Cox на загубите се установява, че макроскопски неполипозната (р/=1 cm (р=0.01) и анамнезата за предхождаща „неопределена по отношение на дисплазията“ находка (р=0.01) са статистически значими фактори, предразполагащи към развитие на високостепенна дисплазия или КРР.

Налице е само унивариационна корелация между мултифокалната дисплазия (р<0.001), метахронната дисплазия (р<0.001) или стриктурата на дебелото черво от една страна, и развитието на високостепенна дисплазия или КРР от друга страна.

В хода на проспективно проучване в болница Mount Sinai в САЩ между септември 2005 и октомври 2011 при 55 болни с ХУК и 13 болни с болест на Крон са извършени общо 208 диагностични процедури, с помощта на които при 24 болни са открити общо 44 диспластични увреждания (13).

Шест диспазии са идентифицирани посредством случайни биопсии, 11 - чрез прицелно наблюдение с бяла светлина, а 27 - чрез хромоендоскопия. Тези резултати показват превъзходството на хромоендоскопията пред прицелното наблюдение с бяла светлина и особено - пред биопсичното изследване по отношение на прецизната диагностика на дисплазията.

Ендоскопски изследвания

Въвеждането на ендоскопията с висока степен на яснота на изображението и на хромоендоскопията прави „видима“ дисплазията на дебелото черво при ХУК и болестта на Крон, която беше „невидима“ при използването на традиционната ендоскопия (14).

Хромоендоскопията се счита за ефективен инструмент за проследяване на болните с ХУК и се препоръчва в указанията за заболяването на Британското дружество по гастроентерология и на Европейската организация за болестта на Крон и колита (15). В Япония и САЩ се препоръчват интервали от една или две години между контролните прегледи чрез колоноскопия.

За целите на скрининговата диагностика на дисплазията на дебелото черво се препоръчва провеждането на хромоендоскопия и прицелни биопсии на установените лезии при болните с ХУК (16).

Конфокалната лазерна ендоскопия е използвана за диференциално-диагностични цели при 39 болни с ХУК (17). Обикновено са налице тежко и разпространено засягане на криптата (при 87.2%), намалена плътност на криптата (79.5%) и добре изразена неравномерна повърхност (89.7%), а по-рядко - променливо възпаление (5.1%), огнищен криптит (12.8%) и аномална архитектура на криптата (10.3%).

Разработена е оценъчна скала, която се характеризира с отлична прецизност (от 93.7%) при съпоставяне с клинико-хистологичната диагностика и златния хистопатологичен стандарт. Поради ограничената дълбочина на проникване при конфокалната лазерна ендоскопия, субмукозните подробности или грануломи не може да се визуализират.

Проведен е ретроспективен анализ на 15 лезии от колоректални неоплазми на 11 болни с ХУК със средна продължителност на заболяването от 14 години. (18). Тези лезии са със среден размер от 8.6 mm (осем лезии са високостепенна дисплазия и седем лезии са карцином).

Те са изследвани посредством традиционни и модерни техники за ендоскопско изобразяване (хромоендоскопия, теснолентово и автофлуоресцентно изобразяване).

При 13 от тях (86.67% от случаите) има локализация в дисталния отдел на дебелото черво. При седем от 15 лезии (46.67%) има протрузия, при шест (40%) - плоска надигнатост, а при две (13.33%) - плоска лезия. Червено оцветяване има при девет лезии (60%), оцветяване в същия цвят - при пет (33.33%), а обезцветяване - при една лезия (6.67% от случаите).

Количественото ендоскопско изследване с автофлуоресценция може да диагностицира ранните неопластични увреждания при болните с ХУК със значителна продължителност на заболяването.

През периода януари 2000-януари 2014, при 1273 болни с ХУК или болестта на Крон са извършени 4327 колоноскопии в рамките на програма за проследяване в седем болници в Холандия (19).

КРР се диагностицира при 17 пациенти (1.34%) при честота от 2.5/1000 години на проследяване. При 12 от болните се идентифицират фактори за появата на КРР: неадекватни колоноскопии (при 4 болни); неадекватни интервали при проследяването (9) и неаекватно терапевтично поведение при дисплазията (2).

Съобщава се за пет болни с КРР или дисплазия, свързани с ХУК, при четири от които проследяването посредством колоноскопия открива персистиращо възпаление на лигавицата на дебелото черво, въпреки постигнатата клинична ремисия вследствие на медикаментозното лечение (20).

Биологични маркери

Имунохистохимичното изследване на повърхностния маркер на ракови стволови клетки CD44v9 и на Ki-67 показва намаление на експресията им в резултат на дълготрайното (поне петгодишно) лечение със сулфасалазин при болни с КРР, свързан с ХУК (21).

Това намаление е статистически достоверно след двойното оцветяване на клетките едновременно с CD44v9 и Ki-67 (р=0.01). Честотата на добре диференцираните аденокарциноми също е по-висока (р=0.04).

Тези резултати открояват значението на клетките, положителни за CD44v9, за прогресивното развитие на КРР, свързан с ХУК, и навеждат на мисълта за използването на сулфасалазина като нова терапевтична възможност срещу тези клетки.

Изследването на експресията на 754 микро-РНК в циркулиращата плазма с помощта на полимеразна верижна реакция в реално време при 37 болни с активен ХУК, шест болни с КРР, свързан с ХУК, и двама болни с дисплазия се установява, че сред общо 28 приоритетни регулатори на генната експресия, експресията на микро-РНК-375 е статистически значимо повишена в по-голяма степен при КРР, свързан с ХУК, отколкото при активния улцерозен колит (р=0.0061) (22).

Използването на панел с няколко микро-РНК повишава способността на анализа с тези биологични маркери както за разграничаване между КРР, свързан с ХУК, от една страна, и улцерозния колит с различна степен на активност, от друга страна, така и за динамично следене на прогресирането на заболяването при болните с улцерозен колит.

Експресията на микро-РНК-26b нараства в тъканите и серума на болните с ХУК и с КРР, свързан с ХУК, успоредно с прогресията на заболяването и може да се използва като биологичен маркер за процесите, свързани с възпалението в гастроинтестиналната система (23).

Поради това, че микро-РНК-26b намалява при спорадичния КРР, тя може да намери клинично приложение за разграничаването на КРР, свързан с ХУК, от спорадичния КРР.

Фекалният калпротектин, използван при 37 болни с ХУК, е неинвазивен, лесен за изследване и надежден биологичен маркер за оценка на възпалителната активност и за мониториране на лечението на болните (24). Повишените му стойности при ремисия предсказват рецидив, който може да се предотврати чрез целенасочена терапия.

Тестът ASCA (с антитела срещу saccharomyces cerevisiae) е приложен при 27 болни с ХУК (25). Той не се характеризира нито с висока чувствителност, нито с добра корелация с клиничната активност на това заболяване, но е високо специфичен диагностичен маркер, защото подобни маркери липсват при другите заболявания.

При изследването на 15 болни с ХУК в клинична ремисия не се установяват съществени различия с контролните лица по отношение на серумните концентрации на IgA (26).

Хирургично лечение на ХУК

През периода януари 2000-юли 2011 е извършена проктоколектомия при 123 болни с възпалителни заболявания на дебелото черво: 114 (92.69%) - с ХУК, пет (4.06%) - с недетерминиран ХУК и четири (3.25%) - с болест на Крон (27).

Показанията за оперативната интервенция са съответно неоплазия (39 болни или 31.71%), протичане на заболяването, което е рефрактерно на лечението (68 болни или 55.28%), и усложнения (при 16 или 13.01%).

Неоплазия в напреднал стадий се установява едва следоперативно при 10 болни (8.13%), а КРР - при шест пациенти (4.88%). Мултифокално разпространение на неоплазията е налице при 82 болни (66.67%) с неоплазия.

Анализът на 415 болни с ХУК от 11 болници в Корея през периода 1980-2013 показва, че 383 от тях (92.29%) са подложени на тотална проктоколектомия (28). Освен това при 342 от тях (89.29%) е извършена илеално-резервоарна анална анастомоза. КРР е диагностициран при 47 пациенти (при 11.33% от случаите), а аденокарцином - при 45 от тях.

Болните с ХУК и КРР са с по-напреднала възраст при диагностицирането и по-голяма продължителност на заболяването, с по-често извършвани лапароскопски интервенции и по-рядко назначавана предоперативна кортикостероидна терапия (р<0.001-0.035). Общата тригодишна преживяемост при проследяване на пациентите в продължение на средно 37 месеца е 82.2%.

Използвани източници:

1. Хронични възпалителни заболявания на червата (ХВЗЧ). I. Улцерозен колит (УК) - диагностичен и терапевтичен алгоритъм (консенсус). Бълг хепато-гастроентерол., 2012; 14(2): 3-14

2. Кобаков Г. Илеални тазови резервоари и илеоанална анастомоза след проктоколектомия при болни с улцерозен колит и фамилна аденоматозна полипоза. Дисертация за степен “доктор”. Варна, Медицински университет Проф. д-р Параскев Стоянов - Варна, 2004

3. Панова Д. Оценка на здравно-обусловеното качество на живот при болест на Крон и улцерозен колит. Дисертация за степен „доктор“. София, Медицински университет - София, 2012

4. Burisch J., Munkholm P. The epidemiology of inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol., 2015; 50(8): 942-951

5. Yang D. Recent advances in understanding colorectal cancer and dysplasia related to ulcerative colitis. Korean J Gastroenterol., 2015; 66(6): 312-319

6. Leowardi C., Schneider M., Hinz U. et al. Prognosis of ulcerative colitis-associated colorectal carcinoma compared to sporadic colorectal carcinoma: a matched pair analysis. Ann Surg Oncol., 2016; 23(3): 870-876

7. Shi H., Chan F., Leung W. et al. Natural history of elderly-onset ulcerative colitis: results from a territory-wide Inflammatory Bowel Disease Registry. J Crohns Colitis, 2016; 10(2): 176-185

8. Desai D., Shah S., Deshmukh A. et al. Colorectal cancers in ulcerative colitis from a low-prevalence area for colon cancer. World J Gastroenterol., 2015; 21(12): 3644-3649

9. Choi C., Rutter M., Askari A. et al. Forty-year analysis of colonoscopic surveillance program for neoplasia in ulcerative colitis: an updated overview. Am J Gastroenterol., 2015; 110(7): 1022-1034

10. Иванова Р., Кьосева Д. Хистологична диагноза на хроничните възпалителни заболявания на червото - болест на Крон и улцерозен колит (ECCO критерии 2010 и 2012). Бълг хепато-гастроентерол., 2013; 15(1): 27-30

11. Gordillo J., Cabre E., Garcia-Planella E. et al.; ENEIDA Project of the Spanish Working Group in Crohn’s Disease and Ulcerative Colitis (GETECCU). Thiopurine therapy reduces the incidence of colorectal neoplasia in patients with ulcerative colitis. Data from the ENEIDA Registry. J Crohns Colitis, 2015; 9(12): 1063-1070

12. Choi C., Ignjatovic-Wilson A., Askari A. et al. Low-grade dysplasia in ulcerative colitis: risk factors for developing high-grade dysplasia or colorectal cancer. Am J Gastroenterol., 2015; 110(10): 1461-1471; quiz 1472

13. Marion J., Waye J., Israel Y. et al.; Chromoendoscopy Study Group at Mount Sinai School Of Medicine. Chromoendoscopy is more effective than standard colonoscopy in detecting dysplasia during long-term surveillance of patients with colitis. Clin Gastroenterol Hepatol., 2016; 14(5): 713-719

14. Abraham B. Cancer surveillance in ulcerative colitis and Crohn’s disease: new strategies. Curr Opin Gastroenterol., 2016; 32(1): 32-37

15. Hata K., Kishikawa J., Anzai H. et al. Surveillance colonoscopy for colitis-associated dysplasia and cancer in ulcerative colitis patients. Dig Endosc., 2016; 28(3): 260-265

Sengupta N., Yee E., Feuerstein J. D. Colorectal cancer screening in inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci., 2016; 61(4): 980-989

16. Tontini G., Mudter J., Vieth M. et al. Confocal laser endomicroscopy for the differential diagnosis of ulcerative colitis and Crohn’s disease: a pilot study. Endoscopy, 2015; 47(5): 437-443

17. Yoshioka S., Mitsuyama K., Takedatsu H. et al. Advanced endoscopic features of ulcerative colitis-associated neoplasias: Quantification of autofluorescence imaging. Int J Oncol., 2016; 48(2): 551-558

18. Mooiweer E., van der Meulen-de Jong A., Ponsioen C. et al.; Dutch Initiative on Crohn’s and Colitis. Incidence of interval colorectal cancer among inflammatory bowel disease patients undergoing regular colonoscopic surveillance. Clin Gastroenterol Hepatol., 2015; 13(9): 1656-1661

19. Muraoka R., Tominaga K., Sai X. et al. Ulcerative colitis-associated cancer/dysplasia detected using surveillance colonoscopy performed in the clinical remission phase: a report of five cases. Intern Med., 2016; 55(8): 911-917

20. Seishima R., Okabayashi K., Nagano O. et al. Sulfasalazine, a therapeutic agent for ulcerative colitis, inhibits the growth of CD44v9(+) cancer stem cells in ulcerative colitis-related cancer. Clin Res Hepatol Gastroenterol., 2016 Jan 5. doi: 10.1016/j.clinre.2015.11.007

21. Patel M., Verma A., Aslam I. et al. Novel plasma microRNA biomarkers for the identification of colitis-associated carcinoma. Lancet, 2015; 385 Suppl. 1: S78

22. Benderska N., Dittrich A. L., Knaup S. et al. miRNA-26b Overexpression in ulcerative colitis-associated carcinogenesis. Inflamm Bowel Dis., 2015; 21(9): 2039-2051

23. Наков В., Шишенков М., Пенчев П. и др. Клинично значение на фекалния калпротектин за оценка на възпалителната активност, мониториране на терапията и предсказване на релапсите при пациенти с улцерозен колит. Бълг хепато-гастроентерол., 2012; 14(1): 25-30

24. Кюркчиев Д., Младенова Ц., Панова Д. и др. Антитела срещу saccharomyces cerevisiae (ASCA) при пациенти с болест на Крон и хроничен улцерозен колит. Бълг хепато-гастроентерол., 2012; 14(1): 21-24

25. Николов П., Балева М., Богданов Г. и др. Повишен серумен IgA при пациенти с улцерозен колит и болест на Крон в клинична ремисия. Бълг хепато-гастроентерол., 2013; 15(2): 22-25

26. Meyer R., Laubert T., Sommer M. et al. Colorectal neoplasia in IBD - single-center analysis of patients undergoing proctocolectomy. Int J Colorectal Dis., 2015; 30(6): 821-829

27. Yoon Y., Cho Y., Park K. et al.; IBD Study Group; Korean Society of Coloproctology. Surgical outcomes of Korean ulcerative colitis patients with and without colitis-associated cancer. World J Gastroenterol., 2015; 21(12): 3547-3553