Хормонална терапия при рак на простатата



01/11/2016

Хормоналната терапия при рак на простатата има за цел да намали нивата на мъжките полови хормони (андрогени) или да блокира стимулиращото им действие върху простатните ракови клетки. Тя се нарича също андроген депривационна терапия (ADT) или андрогенна супресия (1, 2).

Андрогените стимулират растежа на простатните ракови клетки. Основните андрогени в тялото са тестостерон и дихидротестостерон (DHT). Те се произвеждат основно в тестисите (90-95%), като малки количества се синтезират и в надбъбречните жлези (5-10%).

Понижаването на нивата на андрогените или блокирането на действието им върху простатните ракови клетки води до забавяне на растежа и пролиферацията на тези клетки.

Хормоналната терапия се прилага в следните случаи:

- заболяването е в напреднала фаза и не подлежи на оперативно лечение или лъчетерапия, или има противопоказания за приложението им

- рецидив на рак на простатата след оперативно лечение или лъчетерапия

- по време на лъчетерапия като първоначално лечение, ако съществува по-висок риск за рецидив на заболяването (висок скор по Gleason - 4 или 5, високи нива на простатно специфичен антиген - PSA, и/или прорастване на тумора извън капсулата на простатната жлеза

- преди лъчетерапия, в опит за намаление на обема на тумора за по-ефективно лечение

Видове хормонална терапия

I. Хормонална терапия за понижение на нивата на андрогените (кастрация) (3):

- ADT се предпочита като първоначално лечение на симптоматичен метастазирал рак на простатата, тъй като андрогените ускоряват растежа и малигнената трансформация на простатната тъкан

- ADT включва LHRH рецепторни агонисти, наричани още LHRH аналози или агонисти на рецептора на гонадотропин-освобождаващия хормон (GnRH агонисти) (leuprolide, goderelin, histrelin, triptorelin и leuprolide), антагонисти на LHRH (degarelix), както и комбинирана андрогенна блокада (САВ), която е разгледана по-надолу в статията.

1. Билатерална орхиектомия (хирургична кастрация). Макар че става въпрос за оперативно лечение, основната цел на орхиектомията са хормоналните ефекти. Отстраняването на тестисите намалява значително нивата на андрогените (тестостерон и DHT), което забавя растежа на простатния карцином или намалява обема на тумора с времето.

Обикновено, оперативната интервенция се извършва амбулаторно. Тя е най-простата и евтина форма на хормонална терапия. За разлика от останалите видове лечение, постигнатите ефекти са постоянни и неизменни, поради което голяма част от мъжете трудно я приемат.

2. LHRH агонисти. Агонистите (аналозите) на хормона, освобождаващ лутеинизиращия хормон (luteinizining hormone-releasing hormone - LHRH), са медикаменти, които понижават количеството тестостерон, продуцирано от тестисите (потискат стероидогенезата в тестисите).

Лечението с тази група медикаменти понякога се нарича „химическа кастрация” или „медикаментозна кастрация”, тъй като тя понижава нивата на андрогените по сходен начин с орхиектомията.

Макар че агонистите на LHRH са по-скъпи от извършването на орхиектомия, повечето мъже ги предпочитат. Те запазват тестисите, но с прилагането на терапията, тестисите постепенно атрофират.

LHRH агонистите се инжектират или поставят под формата на малки импланти под кожата (тъй като са пептиди, те не могат да бъдат прилагани перорално). В зависимост от избрания медикамент, те се прилагат през интервал от един месец до една година. Съществуват няколко регистрирани в Европа и САЩ LHRH агонисти: leuprolide* (Eligard), goserelin (Zoladex), triptorelin (Trelstar) и histrelin (Vantas).

При първоначално приложение на LHRH агонисти, настъпва краткотрайно повишение на тестостерона, след което той намалява до много ниски стойности. Мъже, при които има костни метастази, могат да изпитат костна болка.

Ако туморът се е разпространил до гръбначния стълб, дори и малко увеличение на туморния обем в резултат на това краткотрайно повишение на тестостерона, може да настъпи компресия на гръбначния мозък, болка и парализа. Този ефект може да се предотврати чрез приложението на анти-андрогени за период от няколко седмици след започването на терапията с LHRH агонисти.

LHRH агонистите се прилагат по следния начин:

- leuprolide се прилага в доза 7.5 mg интрамускулно веднъж месечно или 22.5 mg интрамускулно на всеки три месеца или 30 mg интрамускулно на всеки четири месеца или 45 mg интравенозно на всеки шест месеца

- histrelin - еднократен имплант от 50 mg подкожно на всеки 12 месеца

- goserelin - 3.6 mg подкожен имплант веднъж месечно или 10.8 mg подкожен имплант на всеки три месеца

- triptorelin - 3.75 mg подкожно веднъж месечно или 11.25 mg подкожно на всеки три месеца

3. LHRH (GnRH) антагонистите намаляват по-бързо нивата на тестостерон и нямат първоначалния негативен ефект върху туморите като LHRH агонистите.Терапията с тази група медикаменти също се приема за форма на медикаментозна кастрация.

LHRH антагонистите се използват при напреднал рак на простатата. Те се прилагат веднъж месечно под формата на подкожни инжекции. Най-честите нежелани странични ефекти са болка, оток и зачервяване на мястото на аплициране, както и повишение на чернодробните ензими.

4. CYP17 инхибитори. LHRH агонистите и антагонистите могат да спрат производството на андрогени от тестисите, но не и от други клетки в тялото, включително от самите простатни туморни клетки.

Abiraterone (Zytiga) инхибира CYP17 ензима, чрез което се блокира производството на андрогени от клетките. Медикаментът се прилага при мъже с напреднал кастрационно-резистентен рак на простатата (карцином, който напредва въпреки постигнатите ниски нива на тестостерон чрез приложението на LHRH агонист, LHRH антагонист или орхиектомия).

Медикаментът се прилага веднъж дневно под формата на таблетки. Той не блокира производството на тестостерон от тестисите, поради което мъже, които не са подложени на орхиектомия, трябва да продължат терапията с LHRH агонист или антагонист. Тъй като abiraterone понижава нивата и на други хормони в тялото, е необходимо да се приема prednisone за избягване на нежелани странични ефекти като хипокортицизъм.

II. Медикаменти, блокиращи действието на андрогените

1. Антиандрогени. За постигане на ефектите си, андрогените трябва да се свържат с андрогенния рецептор на простатните клетки. Антиандрогените са група медикаменти, които блокират андрогенните рецептори. Техни представители са flutamide (Eulexin), bicalutamide (Casodex) и nilutamide (Nilandron), които се прилагат всеки ден под формата на перорални таблетки.

Антиандрогените могат да се добавят към терапията на рака на простатата успоредно с първата линия хормонална терапия, включваща орхиектомия или LHRH агонист. Често те се предписват за няколко седмици, когато се стартира терапия с LHRH агонист за превенция на първоначалния ефект върху тумора.

Когат антиандрогените се комбинират с орхиектомия или LHRH агонист като първа линия хормонална терапия, това се нарича „комбинирана андрогенна блокада” (CAB). Към момента все още съществуват дебати доколко CAB е по-ефективна, отколкото орхиектомията или самостоятелното приложение на LHRH агонист. Ако има ефект, то той изглежда е малък.

При някои мъже, ако антиандрогенът не действа, простото спиране на приема му може да намали растежа на тумора за кратко време, което няма точно обяснение.

Enzalutamide** (Xtandi) е нов тип антиандроген - перорален нестероиден андрогенен инхибитор от втора генерация, който се свързва директно с андрогенните рецептори и блокира предаването на сигнали по три механизма (антагонист на андрогенните рецептори):

- блокиране на свързването на андрогена от андрогенния рецептор

- превенция на нуклеарната транслокация на андрогенния рецептор

- нарушаване на медиираното от андрогенния рецептор свързване на ДНК, с което се блокира модулацията на генната експресия

Enzalutamide има дълъг полуживот (5.8 дни след еднократен перорален прием, като полуживотът на активния метаболит е още 7.8-8.6 дни), което позволява еднократно дневно приложение, независимо от приема на храна или от терапията със стероиди.

Медикаментът се свързва с андрогенните рецептори с по-висок афинитет, отколкото нестероидния антиандроген bicalutamide, и няма активност на агонист при свръхекспресия им.

Резултатите от ранните клинични проучвания показаха значителна антитуморна активност и значително намаление на PSA при случаи с метастазирал кастрационно-резистентен рак на простатата с или без предходна химиотерапия. В повечето изследвания, пациентите са лекувани и с LHRH агонист, поради което не е ясно какви са предимствата му при мъже с не-кастрационни нива на тестостерон.

2. Други андроген-супресиращи медикаменти:

- естрогените (женските полови хормони) в миналото бяха основна алтернатива на орхиектомията при мъже с напреднал рак на простатата. Поради някои неблагоприятни странични ефекти (риск за тромбози и уголемяване на гърдите), естрогените бяха заменени от други видове хормонална терапия. Въпреки това, терапия с естрогени може да се опита при неуспех от друга хормонална терапия.

- ketoconazole, който се прилага за лечение на микотични инфекции, блокира продукцията на някои хормони (включително на андрогени), подобно на abiraterone. Той често се прилага за лечение на новодиагностицирани мъже с напреднал рак на простатата, тъй като предлага бързо понижение на нивата на тестостерон.

Ketoconazole може да се прилага след неуспех с други форми на хормонална терапия. Тъй като блокира продукцията на кортизол, мъже на терапия с kotoconazole трябва да приемат кортикостероид (prednisone или hydrocortisone).

Странични ефекти на хормоналната терапия

1. Орхиектомията и LHRH агонистите и антагонистите предизвикват сходни ефекти, дължащи се на намалени нива на тестостерон: намалено или липсващо либидо; еректилна дисфункция и импотенция; атрофия на тестисите и пениса; топли вълни, които с времето могат да изчезнат; увеличение и болезненост на гърдите; остеопороза; загуба на мускулна маса; наддаване на телесно тегло; отпадналост; повишени нива на холестерол; депресия.

2. Антиандрогените имат подобни странични ефекти. Основна разлика с LHRH агонистите и антагонистите, както и с орхиектомията е, че антиандрогените имат по-малко нежелано влияние върху сексуалната функция.

Когато тези медикаменти се прилагат самостоятелно, либидото и ерекцията обикновено се запазват. Когато антиандрогените се използват при мъже след терапия с LHRH агонисти, основен нежелан страничен ефект е диарията; по-редки са гадене, чернодробни проблеми и отпадналост.

3. Abiraterone може да предизвика ставни или мускулни болки, повишено артериално налягане, задръжка на течности, топли вълни, стомашни проблеми и диария.

4. Enzalutamide може да доведе до диария, отпадналост и влошаване на топлите вълни. Медикаментът имат някои негативни ефекти върху нервната система, включително световъртеж и по-рядко гърчове, което носи риск за инцидентни падания.

Някои от негативните ефекти на хормоналната терапия могат да се профилактират или лекуват успешно:

- топлите вълни често пъти се повлияват от лечение с антидепресанти или други медикаменти

- краткосрочна лъчетерапия на гърдите може да неутрализира тяхното увеличение, но този метод е неефективен при вече настъпило увеличение

- съществуват редица медикаменти за превенция и терапия на остеопорозата

- повишената физическа активност може да намали отпадналостта, наддаването на телесно тегло, загубата на костна плътност и мускулна маса.

Съвременни проблеми на хормоналната терапия при рак на простатата

Към момента съществуват някои спорни области около хормоналната терапия, като например най-подходящото време за започването и спирането й, някои от които да разгледани тук:

- терапия на ранния карцином. Някои уролози предпочитат започването на хормонална терапия, отколкото изчаквателно поведение с активно наблюдение при мъже с ранен рак на простатата, които отказват оперативно лечение или лъчетерапия.

Наличните данни не показват, че тези мъже живеят по-продължително, отколкото тези, които не се подлагат на лечение до прогресия на заболяването или развитие на симптоматиката. По тази причина обикновено хормонална терапия не се препоръчва в ранните стадии на карцинома на простатата.

- ранно срещу отложено лечение. При мъже, при които се налага хормонална терапия (с повишени нива на PSA след оперативно лечение или лъчетерапия, или мъже с напреднало заболяване, които все още не са развили симптоматика), не е ясно кога точно трябва да се започне хормоналната терапия.

Някои лекари смятат, че хормоналната терапия има по-значим ефект, ако е започната по-рано, дори при пациенти без развита симптоматика. Те цитират проучвания, които показват, че този подход е свързан със забавяне на заболяването и евентуално удължаване на преживяемостта.

Други смятат, че наличните данни са недостатъчно и са необходими допълнителни изследвания. Тяхното въздържане се дължи основно на нежеланите странични ефекти на хормоналната терапия, като и на факта, че туморът може да стане по-рано резистентен към терапията. Според тях, лечение с тази група медикаменти трябва да се започне след развитието на симптоматика.

- интермитентна или продължителна хормонална терапия. Повечето пациенти с рак на простатата стават резистентни към терапията след период на лечение от месеци или години. Някои лекари смятат, че не е необходима постоянна андрогенна супресия и препоръчват интермитентно лечение. Надеждата е, че по този начин ще се намалят някои от нежеланите странични ефекти като отпадналост, сексуални проблеми и топли вълни.

При една от формите на интермитентна хормонална терапия, лечението се спира след като стойностите на PSA се понижат до много ниски нива. Ако PSA се повиши, терапията се възобновява. Друга форма е приложението на хормонална терапия за фиксирани периоди от време (например шест месеца лечение, последвани от шест месеца почивка).

Към момента не са ясни предимствата на интермитентната терапия в сравнение с продължителната. Някои проучвания сочат, че продължителната терапия може да удължи преживяемостта, но според други това не е така.

- комбинирана андрогенна блокада (САВ). Някои експерти препоръчват едновременно приложение на андрогенна депривация (орхиектомия или LHRH агонист или антагонист) плюс антиандроген. Проучвания подкрепят този подход, но има изследвания, които не са в негова полза. Преобладаващото становище е, че няма достатъчно данни за предимствата на комбинираното лечение, в сравнение с монотерапията при метастазирал рак на простатата.

- тройна андрогенна блокада (TAB). При обсъждане на възможностите за комбинирана терапия, някои стигат още по-далеч и предлагат добавянето на 5-алфа редуктазен инхибитор - finasteride или dutasteride, към андрогенната блокада. Към момента има съвсем ограничени данни, които подкрепят този подход.

- кастрацинно-резистентен или хормон-рефрактерен рак на простатата. И двата термина се използват за описване на рак на простатата, който не отговаря на хормонална терапия, макар че е налице известен нюанс между термините.

„Кастрационно-резистентен” означава карцином, който продължава да се разраства, въпреки че нивата на тестостерон са намалени до степен, подобна на орхиектомия (кастрационни нива). Това може да се постигне с орхиектомия, LHRH агонист или антагонист.

В този случай съществува вероятност заболяването да се повлияе от други форми на хормонална терапия, като abiraterone и enzalutamide. Карциноми, които все още се повлияват от някаква форма на хормонална терапия, не са напълни хормон-рефрактерни.

„Хормон-рефрактерен” се отнася за простатен карцином, който не се повлиява от никоя форма на хормонална терапия, включително и от най-новите медикаменти.

При тази група пациенти може да се прилага denosumab (Xgeva), тъй като той удължава свободната от костни метастази преживяемост (средно с 4.2 месеца в сравнение с плацебо).

Denosumab e одобрен да се използва за превенция на свързани с костната система неблагоприятни събития (костна болка и фрактури) при пациенти с метастазирал в костите карцином на простатата или друг солиден тумор. Денозумаб е човешко моноклонално антитяло, което се свързва с цитокина RANKL (рецепторен активатор на NFkB лиганда), разположен върху повърхността на остеокластите. (ИТ)

* Eligard (leuprolide acetate) на Astellas е регистриран в България (www.bda.bg)

** Xtandi (enzalutamide) на Astellas e регистриран в България (www.bda.bg)

За допълнителна информация:

Xtandi - нова алтернатива за лечение на метастазирал, резистентен на кастрация, карцином на простатата. MD 2015, бр. 3/юни http://spisaniemd.bg/md/2015/3/md_2015_3.pdf

Използвани източници:

1. Hormone therapy for prostate cancer www.cancer.org/cancer/prostatecancer/detailedguide/prostate-cancer-treating-hormone-therapy

2. Metastatic and advanced prostate cancer http://emedicine.medscape.com/article/454114-overview

3. Prostate cancer treatment protocols http://emedicine.medscape.com/article/2007095-overview