Ефект и ползи на trimetazidine – роля в миокардния метаболизъм при сърдечна недостатъчност



01/11/2016

Резултатите от скорошни клинични проучвания показаха, че trimetazidine, добавен към стандартната терапия за сърдечна недостатъчност (СН), подобрява симптоматиката и прогнозата, без да има негативен ефект върху хемодинамиката.

Модулирането на сърдечния метаболизъм, чрез редукция на окислението на мастни киселини и/или повишаване глюкозната оксидация, е обещаващ подход в лечението на СН. Досегашните стратегии при СН се фокусират върху потискане на патологичната неврохуморална активация, постигане на еуволемия и контрол на сърдечната честота.

Разбирането на патогенетичната роля на процесите на възпаление и отклоненията в миокардния метаболизъм за развитието и прогресията на СН даде нови насоки за изследване и развитие на терапевтични подходи.

Вече са известни множество метаболитни отклонения, свързани със СН. Доказана е и връзка между миокардните метаболитни отклонения и системната метаболитна регулация (мускулна слабост, отпадналост) при прогресия на заболяването (1). Това дава основание СН да се разглежда като един системен, мултиорганен синдром с основна метаболитна причина в генезата си.

Скорошни проучвания свързаха нарушенията в митохондриалния оксидативен метаболизъм при СН с по-комплексни промени, означени като ,,метаболитно ремоделиране“ - което обобщава промените в хемодинамиката, неврохуморалната регулация, метаболитните и възпалителните процеси, които причиняват промени в кардиомиоцитите, съдовия ендотел и гладкомускулните клетки, в клетките и матрикса на интерстициума (2).

В нормалния миокард, мастните киселини (МК), глюкозата и лактатът са първичния енергиен източник за продукцията на аденозин трифосфат (АТФ) чрез гликолиза (анаеробен път) и митохондриална оксидация (аеробен път).

При СН се потиска оксидацията на глюкоза и метаболизмът се измества към гликолиза, което води до повишена продукция на лактат и метаболитна ацидоза, допълнително влошаваща сърдечната функция.

Trimetazidine е частичен инхибитор на окислението на МК (инхибира 3-кетоацил CoA тиолазата), като по този начин измества метаболизма към аеробно разграждане на глюкозата и намаляване на анаеробното й усвояване.

Това, наред с елиминиране на отпадните продукти на гликолизата, води и до натрупване на високоенергийни фосфати в кардиомиоцитите, което пряко подобрява сърдечната функция.

Същевременно, чрез тези метаболитни промени, trimetazidine подобрява ендотелната дисфункция, намалява калциевото клетъчно обременяване и увреждане от свободни радикали, и инхибира апоптозата и сърдечната фиброза.

След 3-месечно лечение на болни с левокамерна (ЛК) систолна дисфункция с trimetazidine, в съчетание със стандартната терапия за СН, се наблюдава понижаване на общия тъканен енергиен разход в покой, паралелно с подобрение на функционалния клас (ФК) по NYHA, качеството на живот и ЛК функция.

Позитивният ефект върху работата на ЛК при болни със систолна СН с различна етиология се наблюдава паралелно с намаляване на енергийната консумация на цялото тяло.

Trimetazidine редуцира енергийните нужди на периферните тъкани, а това допълнително отбременява сърдечния мускул в условията на СН и води до подобряване на симптоматиката.

Общо заключение от проведените проучвания е, че освен че подобрява систолната функция на ЛК и симптомите при СН, trimetazidine повлиява и естествения ход на заболяването - в контролните групи на конвенционална терапия се наблюдава прогресиращо влошаване на контрактилните миокардни показатели, въпреки оптималното лечение.

Рандомизираното проучване, проведено от El-Kady и сътр. (3) при 200 болни с исхемична КМП и многоклонова коронарна болест, в което към оптималната терапия се добавя trimetazidine или плацебо, показа след 2-годишно проследяване подобрение с 9.3% на фракцията на изтласкване (ФИ) на ЛК и преживяемост от 92% срещу 62% за плацебо.

Проучването на Fragasso и сътр. (4) установява аналогично подобряване на ЛК ФИ в групата с trimetazidine (7%), а при тези, приемали плацебо, се намира влошаване от 2% и двукратно по-висока честота на значими сърдечносъдови инциденти (MACE) и хоспитализации при плацебо.

Също понижение на МАСЕ се отчита и в проучването на Villa Pini d`Abruzzo (5), но то показва и предимство в преживяемостта с trimetazidine - за 2-годишно проследяване общата смъртност е 17% при 39% в контролната група.

Макар и ретроспективно, проучването на Fragasso и сътр. (6) обхваща 600 болни и показва 11.3% подобрение в общата и 8.5% в сърдечно-свързаната преживяемост, при тези с добавен trimetazidine, за 5-годишен срок на проследяване.

Публикувани са четири мета анализа (7, 8, 9, 10) на клинични проучвания с trimetazidine като във всички се отчита:

- подобрение във физическия капацитет и ехокардиографските параметри

- понижаване на нивата на натриуретичния пептид В-тип (BNP)

- подобряване на клиничните резултати при болни със СН

Въпреки че към момента триметазидин не е включен в актуалните препоръки за лечение на СН, данните, публикувани в медицинската литература, показват че би могъл да е средство за оптимизиране на лечението при СН и подобряване на прогнозата, чрез специфично повлияване на метаболитните патогенетични механизми.

Използвани източници:

1. Doehner W., Frenneaux M., Anker S. Metabolic impairment in heart failure: the myocardial and systemic perspective. J. Am. Coll. Cardiol. 2014; 64: 1388-1400 http://acc.org/latest-in-cardiology/journal-scans/2014/09/22/16/11/metabolic-impairment-in-heart-failure-the-myocardial

2. Heusch G., Libby P., Gersh B. et al. Cardiovascular remodelling in coronary artery disease and heart failure. Lancet 2014; 383:1933-1943 http://thelancetnorway.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(14)60107-0.pdf

3. Fragasso G., Salerno A., Lattuada G. et al. Effect of partial inhibition of fatty acid oxidation by trimetazidine on whole bodyenergy metabolism in patients with chronic heart failure. Heart 2011; 97:1495-1500 http://heart.bmj.com/content/97/18/1495.short?rss=1

4. El-Kady T., El-Sabban K., Gabaly M. et al. Effects of trimetazidine on myocardial perfusion and the contractile response of chronically dysfunctional myocardium in ischemic cardiomyopathy: a 24-month study. Am. J. Cardiovasc. Drugs 2005; 5:271-278 http://link.springer.com/article/10.2165/00129784-200505040-00006

5. Fragasso G., Palloshi A., Puccetti P. et al. A randomized clinical trial of trimetazidine, a partial free fatty acid oxidation inhibitor in patients with heart failure. J. Am. Coll. Cardiol. 2006; 48:992-998 https://auth.cardiosource.org/EasyConnect/Integration/Post.aspx

6. Fragasso G., Rosano G., Baek S. et al. Effect of partial fatty acid oxidation inhibition with trimetazidine onmortality andmorbidity in heart failure: results from an international multicenter retrospective cohort study. Int. J. Cardiol. 2013; 163:320-325 http://sciencedirect.com/science/article/pii/S0167527312012442

7. Gao D., Ning N., Niu X. et al. Trimetazidine: a meta-analysis of randomised controlled trials in heart failure. Heart 2011; 97:278-286 http://heart.bmj.com/content/97/4/278

8. Zhang L., Lu Y., Jiang H. et al. Additional use of trimetazidine in patients with chronic heart failure: a meta-analysis. J. Am. Coll. Cardiol. 2012; 59:913-922 http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=1201169

9. Zhou X., Chen J. Is treatment with trimetazidine beneficial in patients with chronic heart failure? PLoS ONE 2014; 9:e94660 http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0094660

10. Grajek S., Michalak M. The effect of trimetazidine added to pharmacological treatment on all-cause mortality in patients with systolic heart failure. Cardiology 2015; 131:22-29 https://karger.com/Article/Pdf/375288