Биоподобни медикаменти при лечението на възпалителните чревни заболявания в детска възраст



01/11/2016

Биоподобните на infliximab медикаменти могат да се използват при децата с възпалителни чревни заболявания (inflammatory bowel disease - IBD, ВЧЗ); ако е постигната трайна ремисия с даден биологичен медикамент, не е показано заместването му от биоподобен вариант; необходимо е постмаркетингово потвърждаване на ефикасността и профила на безопасност на биоподобните медикаменти, според становище на IBD Porto групата (1).

Педиатричната IBD Porto група включва експерти от Европейското дружество по детска гастроентерология, хепатология и хранене (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition - ESPGHAN), чиято цел е да се проведат международни изследвания по отношение на диагностиката и терапията на IBD при децата.

Като цяло, при децата с IBD симптомите са по-тежко изразени, отколкото при възрастните, поради което често се налага продължително лечение с биологични средства, насочени срещу TNF (tumor necrosis factor, anti-TNF).

Биологичните медикаменти са комплексни, базирани на протеин съединения, които са получени от биологичен източник, според определението на Европейската лекарствена агенция (ЕМА).

СЗО дефинира биоподобните като „биотерапевтични продукти, които са подобни по отношение на качество, безопасност и ефикастност на вече лицензираните референтни биотерапевтични продукти.“

Поради това, биоподобните медикаменти не е необходимо да преминават през същия комплексен процес на лицензиране както иновативните биологични средства, което допринася за понижаване на цената. Като цяло, по-ниската цена би трябвало да допринесе за по-широк достъп до този клас медикаменти.

Както ЕМА, така и Американската агенция за храните и лекарствата (FDA) решиха, че при биоподобните медикаменти не е необходимо документиране на ефикасността за всички индикации на оригиналната молекула.

Екстраполирането може да бъде приемливо при условие, че фармакокинетичните и фармакодинамичните свойства са демонстрирани в проучвания на всички нива (in vitro, животински модели и клинични проучвания) за поне едно от показанията.

Как биоподобните се различават от използваните към настоящия момент биологични медикаменти?

Докато генеричната версия на медикаментите с малка молекула е идентична с оригиналния продукт по отношение на структура и терапевтична активност, същото не може да се каже за биоподобните:

- Референтните биомедикаменти се характеризират с изразена молекулна хетерогенност поради редица фактори (взаимодействие на първична, вторична и по-високи структури на протеина, както и интра- и интермолекулни взаимодействия и пост-транслационни модификации), които водят до огромно количество химически форми

- Тъй като биологичните лекарствени средства се произвеждат в живи клетъчни линии, те са чувствителни на промени в производствения процес, като условия на растеж, пречистване, условия на складиране.

Голямата и комплексна структура на моноклоналните антитела усложнява синтеза на биоподобните с голяма молекулна структура, в сранение с биоподобните на малки протеини.

Освен това, дори оригиналният продукт се изменя с времето и не е напълно идентичен на лицензирания медикамент. Следователно, специфичните европейски препоръки, публикувани от ЕМА, не се отнасят за структурната идентичност, а по-скоро изискват биоподобните да нямат клинично значими различия от референтния продукт по отношение на „качество, безопасност и ефикасност“.

Според FDA не би трябвало да има клинично значими различия по отношение на „безопасността, чистотата и потентността.“

Доказателства за биоподобност

Първичната цел при разработването на биподобни медикаменти е да се установи наличието на биоподобност, като за целта:

- Необходими са in vitro проучвания, в които биоподобните и референтният продукт се сравняват по отношение на свързване и функция. Може да са необходими in vivo изследвания, ако има опасения от in vitro изпитванията, т.е. при изменения в свързването на рецепторите или стабилността, които потенциално биха могли да доведат до променени безопасност или клинична ефикасност.

Необходима е оценка в клинични условия за определяне на фармакокинетиката, фармакодинамиката, ефикасността и безопасността.

- Наличните към настоящия момент аналитични средства са с ограничена способност да характеризират всички възможни химични варианти на биологичните средства. Следователно, липсата на установими разлики не означава непременно биоподобност.

- Тъй като производственият процес на оригиналния продукт остава търговска тайна дори след изтичане на патентната защита, няма информация за отделните стъпки на процеса (вектор, експресионна система на гостоприемника, процедура за клетъчна експанзия, механизми за възстановяване на протеините, процес на пречистване или формулиране на терапевтичния протеин в медикамент)

- Трябва да се имат предвид промените в производството в хода на години на продукция с нарастващи различия между множеството биологични медикаменти - оригинални или биоподобни.

Съществуващи биоподобни, предназначени за IBD, и настоящи клинични данни за тяхната ефикасност

Към настоящия момент липсват публикувани рандомизирани контролирани проучвания върху използването на infliximab (IFX) или други биоподобни на anti-TNF (анти-тумор некротичен фактор) при IBD.

Единствените данни за ефикасността могат да бъдат получени от две публикувани рандомизирани контролирани проучвания при възрастни с ревматоиден артрит (PLANETRA) и анкилозиращ спондилит (PLANETAS).

PLANETAS е рандомизирано, двойно-сляпо, мултицентърно проспективно изследване, сравняващо фармакокинетиката, профила на безопасност и ефикасността на биоподобното на IFX антитяло CT-P13 и оригиналния IFX при пациенти с анкилозиращ спондилит.

Първичният показател за ефективност е била фармакокинетичната еквивалентност в стабилно състояние и наблюдаваната максималната серумна концентрация, оценена между седмици 22 и 30. Ефикасността е била вторичен показател.

Болните са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават или 5 mg/kg CT-P13, или IFX на седмици 0, 2, 6 и след това на всяка осма седмица до 30-тата седмица.

От 250 рандомизирани пациенти, 229 са завършили 30-седмичния период на проучването. Анализи на ефикасността и безопасността са извършени при всички 250 участници.

Фармакокинетиката в стабилно състояние е била еквивалентна за CT-P13 и IFX. Ефикасността е била в голяма степен сходна между двете групи. Не са наблюдавани статистически значими различия в имуногенността между терапевтичните групи със CT-P13 и IFX.

Oт 210 пациенти, достигнали до края на PLANETAS, 174 са включени в удължената фаза за 48 допълнителни седмици: 88 са били лекувани продължително с CT-P13, а при 86 терапията е променена - от IFX на CT-P13.

Скорът за активността на заболяването, както и формирането на антитела срещу медикамента, са били сходни при двете групи, като позитивният резултат за антитела се е запазил в хода на проучването.

При пациентите без формиране на антитела е постигнат по-добър терапевтичен отговор, отколкото при тези с антитела, но не са наблюдавани различия в изхода от лечението между участниците, продължили терапията със CT-P13, и тези, при които тя е променена от IFX на CT-P13.

PLANETRA е рандомизирано, двойно-сляпо, мултицентърно проспективно проучване, сравняващо CT-P13 и IFX, приложени в комбинация с methotrexate при възрастни пациенти с активен ревматоиден артрит (RA).

Болните с активен RA са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават 3 mg/kg CT-P13 или IFX на седмици 0, 2 и 6 и след това на всеки осем седмици до седмица 30.

Първичният показател за ефективност е бил демонстрирането на еквивалентна ефикасност на CT-P13 с тази на IFX на седмица 30, според скоровете за активността на ревматологичното заболяване.

От 606 рандомизирани пациенти, 494 са завършили проучването без нарушаване на протокола. Прекратяването на участието е било предимно поради нежелани ефекти (8.9%) и оттегляне на съгласието на болния за участие (4.1%).

Клиничните отговори на седмица 30 са били еквивалентни (60.9 и 58.6%) между терапевтичните групи съответно за CT-P13 и IFX; същото се отнася и за фармакокинетичния профил и за имуногенността.

От 455 участници, завършили проучването PLANETRA, 302 са продължили в отворената удължена фаза за допълнителни 48 седмици. Пациентите или са продължили приема на CT-P13 (n=158) или са преминали от IFX към CT-P13 (n=144).

До седмица 102 честотите на клиничен отговор са били сходни между групите. Образуването на антитела срещу медикамента също е било сравнимо между участниците и не се увеличило съществено през годината на лечение със CT-P13.

Биоподобен infliximab при IBD

Gecse и сътр. описват първата проспективна национална кохорта, оценяваща ефикасността и безопасността на биоподобния INF при възрастни пациенти с IBD.

Общо 90 участници с болест на Крон (Crohn disease - CD) и 51 с улцеративен колит (ulcerative colitis - UC) са лекувани с биоподобен INF (общият брой на вливанията не се съобщава).

26% oт хората са получавали преди това INF. Проследяването е в продължение на 52 седмици, но към настоящия момент са публикувани само резултатите до 14-тата седмица. Ранният клиничен отговор и степените на ремисия са били сходни на първоначалните изпитвания с INF.

Преминаването от IFX към CT-P13 е било съпроводено със запазване на ефикасността в продължение на две години и при двете групи пациенти. Екстраполирането на тези данни, обаче, при децата трябва да се извършва предпазливо и изисква взимането предвид на определени съображения.

Първо, трябва да се отбележи, че биологичните anti-TNF медикаменти като IFX се използват за лечение на IBD. IBD и RA не са идентични в своята патогенеза и има няколко примера, които демонстрират, че някои биологични средства, които са ефективни при RA, са неефективни и дори вредни при IBD.

В in vitro проучвания са установени значителни различия в механизма на действие на използваните към настоящия момент anti-TNF терапии. Следователно, одобряването на биоподобния медикамент за показанията, за които референтният продукт е одобрен, не е добре уточнено и този факт трябва задължително да влезе в съображение.

Освен това, за anti-TNF липсват фармакодинамични маркери като сурогатни крайни показатели за ефикасност.

Второто съображение се отнася за различия в дозите. Дозата на IFX при IBD - 5 mg/kg, се различава от използваната при RA - 3 mg/kg.

Третото съображение е, че децата с IBD често се лекуват с монотерапия или с комбинирана терапия с имуносупресивни медикаменти за кратки периоди от време, но проучванията за одобрение на медикаментите са в условия на комбинирано лечение.

Наличието на антитела срещу anti-TNF корелира с по-кратка продължителност на отговора и с по-висока честота на инфузионни реакции; известно е, че имуносупресивните медикаменти понижават риска за развитие на неутрализиращи антитела срещу anti-TNF.

Следователно, същевременното използване на methotrexate във фаза III проучване може да компрометира валидността на екстраполирането на данните за ефикасност и безопасност към децата с IBD, които не получават methotrexate.

Налични биоподобни за IBD и настоящи клинични данни за безопасността

Данни за безопасността на биоподобните са налице само от проучванията PLANETAS и PLANETRA и техните удължени фази, представени по-горе.

В PLANETAS инфузионни реакции са настъпили при 3.9% от пациентите, получавали CT-P13, и при 4.9% от лекуваните с IFX. Образуване на антитела срещу медикамента е регистрирано при 27.4 и 22.5% от хората на терапия съответно с CT-P13 и с IFX.

В изследването PLANETRA, обусловени от медикамента нежелани ефекти са наблюдавани при 35.3% (за CT-P13) спрямо 35.9% (за IFX), докато насочени срещу лекарственото средство антитела са се образували респективно при 48.4 срещу 48.2%.

И в двете проучвания повечето странични ефекти са били леко до умерено изразени. При болните с RA най-често докладваните нежелани ефекти при лечение с CT-P13 и с референтния IFX са били латентна туберкулоза, повишени чернодробни ензими, инфекции на пикочните пътища, изостряне на артрита, назофарингит и главоболие.

Инфузионни реакции са настъпили при 6.6% от участниците, получаващи CT-P13, и при 8.3% от лекуваните с IFX. Сериозни странични ефекти са настъпили при 10% oт болните с RA, получаващи CT-P13, и при 7% от лекуваните с IFX. Имало е три случая на активна туберкулоза в CT-P13 групата и нито един в референтната IFX група.

Двама от участниците от IFX групата са се оттеглили от проучването поради злокачествено заболяване.

При хората с анкилозиращ спондилит, сериозни, обусловени от терапията, странични ефекти са настъпили при 4.7 % от пациентите, получавали CT-P13, и при 6.4 % от лекуваните с IFX. И в двете проучвания не е имало случаи на летален изход.

При унгарска кохорта с IBD, лекувана с биоподобен infliximab, се съобщава само за алергични реакции, наблюдавани при 2.8% от случаите (всички при лекувани преди това с anti-TNF пациенти).

Към настоящия момент CT-P13 се произвежда и маркетира под търговските наименования Remsima от биофармацевтичната компания Celltrion Healthcare с главен офис в Южна Корея и Inflectra от американската фармацевтична фирма Hospira.

Засега липсват публикувани постмаркетингови данни за безопасността на тези медикаменти.

Опасения относно въвеждането на биоподобни медикаменти

Към настоящия момент, опитът с въвеждането на биоподобни терапевтични моноклонални антитела е окуражаващ по отношение на лекарствената безопасност и ефективност в областта на ревматологията.

Трябва да се отбележи, обаче, че дори минималните промени в процеса на продукция на биологичните медикаменти могат да доведат до изменения в клетъчното поведение и да причинят различия в структурата, стабилността и други качества на крайния продукт, често поради различия в механизмите на гликозилиране.

Всяка една от тези разлики може да окаже влияние върху безопасността, ефикасността и най-важно при биологичните средства - имуногенността.

При децата, рискът за развитие на имуногенност към anti-TNF е още по-обезпокоителен, отколкото при възрастните пациенти, тъй като заболяването е по-тежко при малките пациенти и anti-TNF терапията трябва да се провежда за по-продължителни периоди от време.

В по-рано проведени изпитвания беше демонстрирано, че са налице различия в гликозилирането и структурата на протеините между оригиналните и биоподобните медикаменти.

Например, в изследване, сравняващо седем търговски марки на гранулоцитен колония-стимулиращ фактор (granulocyte-colony stimulating factor - G-CSF), са наблюдавани разлики в потентността от порядъка на 82-105%, както и сигнификантни различия в степента на пречистеност между различните марки биоподобни G-CSF и еритропоетин.

След промяна на използвания в инжекциите еритропоетин за субкутанно приложение (Eprex) стабилизатор, през периода 1998-2003 е наблюдавано безпрецедентно покачване на честотата на аплазия на червения кръвен ред, с около 200 докладвани случаи при пациентите с хронична бъбречна недостатъчност.

Установено е, че взаимодействие между стабилизатора и гумената капачка е индуцирало имунен отговор към еритропоетина, до атакуване на еритробластите и аплазия на червените кръвни клетки.

В проучване, сравняващо структурата на два оригинали еритропоетина с две биоподобни на еритропоетина, са установени значителни различия в структурата и в потентността. Поради възникналите в резултат на това опасения, EMA е разработила препоръки за създаването на биоподобни като цяло и специфично на биоподобни на моноклонални антитела.

Въпреки потенциала за променена ефикасност, повишени имуногенност и честота на странични ефекти, като цяло, въвеждането на биоподобните се е оказало безопасно.

В най-голямото проучване до момента с общо 904 пациенти, получаващи биоподобен G-CSF (520 - Ratiograstim/Tevagrastim, 384 - Zarzio), профилът на страничните ефекти е бил сравним с контролите от миналото, които са лекувани с оригинален G-CSF.

Биоподобните на еритропоетин са били като цяло безопасни в повечето проучвания. В някои изследвания имуногенността не е била над очакваната, докато в други е установена повишена честота на неутрализиращи антитела при хора със загуба на отговора.

Биоподобните на anti-TNF-антителата, обаче, пораждат повече опасения за имуногенността и безопасността, тъй като те са много по-големи от протеини като еритропоетина (съответно 148 000 спрямо18 464 далтона).

Както беше споменато по-горе, имунногенността е феномен с много голямо клинично значение както за IFX, така и за adalimumab, и оказва влияние върху нивата на anti-TNF и върху клиничната ефикасност и при болестта на Крон, и при улцеративния колит.

Следователно, няма гаранция, че познанията ни за имуногенността на оригиналния биологичен медикамент могат лесно да бъдат екстраполирани към биоподобното средство, което може да е с едва доловими различия в молекулната си структура.

Постмаркетинговите програми за наблюдение на ефикасността, безопасността и имунногенността трябва да бъдат задължителни при децата с IBD, получаващи биоподобни, както и когато се използват биологични медикаменти.

За тази цел, педиатричното IBD общество публикува наскоро международна платформа (PIBD-net). Целта е да се постигне глобален напредък в грижите за децата с IBD; развитието на оптимални терапевтични планове и мониториране на безопасността и ефикасността на настоящите и на разработваните терапии.

Все още са налице опасения за въвеждането на биоподобни, особено при децата с IBD.

Тези опасения би трябвало да породят дебати, като информацията от тях трябва да е достъпна за лекарите, които трябва да взимат решения за благополучието на пациентите си.

От друга страна, навлизането на биоподобните на пазара най-вероятно ще доведе до понижаване на цената на anti-TNF с поне 30%, а оттам - и и до по-честото им използване при IBD.

Становищата на педиатричната IBD Porto група, заедно с процента на съгласие на експертите (83% - 30 от 36 членове), са предствени по-долу:

- EMA одобри използването на биоподобни на infliximab медикаменти за всички показания, включително IBD при възрастни и деца. групата IBD Porto настоява за голямата важност на провеждането на изпитвания при децата с дългосрочно проследяване, за да се подкрепи това решение (97% съгласие)

- При лечението на дете с трайна ремисия, постигната със специфичен медикамент, не бива да се преминава към терапия с биоподобен докато не се получат данни от клинични проучвания, подкрепящи безопасността и ефикасността на такава промяна (94% съгласие)

- Постмаркетингови програми за наблюдаване на ефикасността, безопасността и имуногенността при децата с IBD трябва да бъдат задължителни при маркетирането на биологичните средства и на биоподобните със съответните индикации (100% съгласие). (ЗВ)

Използван източник:

1. de Ridder L., Waterman M., Turner Dan. et al. Use of biosimilars in pediatric inflammatory bowel disease: a position statement of the ESPGHAN. JPGN Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition Publish Ahead of Print DOI : 10.1097/MPG.0000000000000903 http://www.espghan.org/fileadmin/user_upload/guidelines_pdf/Use_of_Biosimilars_in_Paediatric_Inflammatory.97858.pdf