Belimumab – първата таргетна биологична терапия за лечение на системен лупус еритематодес



01/11/2016

Първия одобрен медикамент за лечение на SLE е антималарикът hydroxychloroquine през 1955 година. Belimumab е първото биологично средство, получило разрешение да се използва в допълнение към стандартната терапия на заболяването през 2011 година.

Belimumab (Benlysta®)* е първата таргетна биологична терапия за лечение на системен лупус еритематодес (SLE, СЛЕ), която предлага по-добър контрол на болестната активност в сравнение със самостоятелното приложение на стандартна терапия. Benlysta® е и първото ново лекарство за лечение на SLE през последните 50 години (1).

Belimumab e показан за допълваща терапия на възрастни пациенти с активен, автоимунно-позитивен SLE с висока степен на активност на болестта - положителни анти-двойно-верижни ДНК (dsDNA) антитела и нисък комплемент, въпреки приложението на стандартна терапия.

Фармакологична основа на терапията с belimumab

SLE няма ясна етиология, но след отключване на заболяването, прогресията се свързва с В-клетките и В-лимфоцитния стимулатор (BLyS) - два много важни компонента, които са отговорни за медииране на нормалния хуморален имунитет и образуването на автоантитела.

BLyS, известен още като В-клетъчен активиращ фактор (BAFF), е костимулатор за преживяването и функцията на В-клетките. BLyS принадлежи към тумор некротизиращ фактор (TNF) суперфамилията и се експресира в различни клетки, като моноцити, макрофаги и дендритни клетки. Намира се в мембранно-свързана и биологично активна разтворима форма.

Върху В-клетките се експресират три вида BLyS рецептори - BLyS рецептор 3 (BR3, BAFFr), трансмембранен активатор и калциев модулатор и циклофилин лиганд (CAML) интерактор (TACI) и В-клетъчен матурационен антиген.

Взаимодействието на BLyS с BR3 е по-силно в сравнение с другите два рецептори, като подпомага преживяването на автоантитела-продуциращите В-клетки чрез предотвратяване на тяхната селекция и апоптоза.

Доказано е, че BLyS има ключова роля в патогенезата на SLE, като нивата му са повишени, което е асоциирано с увеличаване на анти-dsDNA антителата от клас IgG, IgM и IgA, което предполага, че BLyS е важен фактор за инициирането на загубата на толерантност към собствените антигени.

Нивата на BLyS корелират положително с титъра на анти-dsDNA антителата и мониторирането им може да помогне за прогнозиране на активността на заболяването.

Механизъм на действие на belimumab

Belimumab е изцяло човешко IgG1 lambda рекомбинантно моноклонално антитяло, насочено срещу BLyS. Специфичното му свързване с разтворимата форма на BLyS предотвратява взаимодействието на BLyS с трите рецептора и индиректно намалява преживяемостта на В-клетките и производството на автоантитела.

Клинични проучвания с belimumab

Проведени са две многоцентрови, двойно-слепи, плацебо контролирани фаза 3 проучвания - BLISS-52 и BLISS-76 за оценка на ефикасността и безопасността на belimumab при пациенти със SLE (2).

В тях, серопозитивни пациенти са рандомизирани в една от трите терапевтични групи: 10 mg/kg belimumab, 1 mg/kg belimumab или плацебо (всички са получавали стандартна терапия според препоръките в допълнение към лечението за съответната група).

Интравенозният belimumab е прилаган на ден 0, 14 и 28, след което на всеки 28 дни за периода на изследването. Процентът на отговорилите пациенти е оценяван чрез SLE индекс за отговор на лечението (Systemic Lupus Erythematosus Responder Index - SRI). И в двете проучвания първичните крайни точки за ефикасност са постигнати, като честотата на нежеланите събития с белимумаб е сходна с плацебо.

В проучването BLISS-52, 865 серопозитивни пациенти са оценени за ефикасност и безопасност на лекарството, като подобряването на SRI на 52-ра седмица е първичната крайна точка за ефикасност.

Резултатите показват, че SRI е значимо по-висок в групите на belimumab 1 и 10 mg/kg, в сравнение с плацебо в края на 52-ра седмица (съответно 51% и 58% срямо 44%). Няма разлика между белимумаб и плацебо по отношение на нежеланите ефекти (3).

В проучването BLISS-76, 819 серопозитивни пациенти са наблюдавани за 76 седмици. Отговорите на лечението, измерени чрез SRI на седмица 52 и 76, са съответно първичната и основните вторични крайни точки (4, 5).

Подобрението на SRI, постигнато с belimumab 1 mg/kg в сравнение с плацебо (40.6 спрямо съответно 33.5%) не е значимо. То е сигнификантно по-голямо в групата с 10 mg/kg belimumab, в сравнение с плацебо, на седмица 52 (43.2% срещу 33.5%).

Честотата на терапевтичния отговор на седмица 76 е съответно 32.4%, 39.1% и 38.5% при плацебо, 1 mg/kg belimumab и 10 mg/kg belimumab. Няма разлика по отношение на сериозните нежелани ефекти между групите.

Фармакокинетика

Belimumab се прилага като интравенозна инфузия. Полуживотът му е 19-20 дни и следва линейна фармакокинетика. Обемът на разпределение е малък (69-112 ml/kg), а клирънсът е бавен (7 ml/kg/ден).

Не се наблюдават значими фармакокинетични промени при едновременната му употреба със стандартната терапия за облекчаване на симптомите и спиране на прогресията на SLE, включваща нестероидни противовъзпалителни средства, hydroxychloroquine, кортикостероиди, methotrexate, azathioprine и mycophenolate mofetil.

Едновременното прилагане на други биологични средства или на имуносупресора cyclophosphamide не е проучено още, затова трябва да се избягва. Belimumab не може да се използва при SLE с бъбречно (лупусен нефрит) или засягане на централната нервна система, тъй като още няма резултати от клинични изпитвания при тези групи пациенти. (ЕП)

* Benlysta® (belimumab) на GSK е регистриран в България (www.bda.bg). Предлага се като флакони за еднократна употреба, съдържащи 120 и 400 mg belimumab като лиофилизиран прах за инжектиране.

Интравенозната инфузия на belimumab 10 mg/kg се прилага в продължение на 1 час, с разлика от 2 седмици за първите 3 дози и след това се повтаря на всеки 4 седмици (www.benlysta.com).

Използвани източници:

1. Dubey A., Handu S., Dubey S. et al. Belimumab: First targeted biological treatment for systemic lupus erythematosus. J Pharmacol Pharmacother. 2011; 2(4): 317-319 www.jpharmacol.com/article.asp?issn=0976-500X;year=2011;volume=2;issue=4;spage=317;epage=319;aulast=Dubey

2. Boyce E., Fusco B. Belimumab: review of use in systemic lupus erythematosus. Clin Ther. 2012; 34(5):1006-22 www.clinicaltherapeutics.com/article/S0149-2918(12)00142-7/abstract

3. Navarra S., Guzman R., Gallacher A. et al. BLISS-52 Study Group.Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: A randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2011;377:721-31 www.thelancet.com

4. GlaxoSmithKline and Human Genome Sciences announce positive results in second of two phase 3 trials of Benlysta in systemic lupus erythematosus www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/2009/glaxosmithkline-and-human-genome-sciences-announce-positive-results-in-second-of-two-phase-3-trials-of-benlysta-in-systemic-lupus-erythematosus/

5. Furie R., Petri M., Zamani O., еt al; BLISS-76 Study Group A phase III, randomized, placebo-controlled study of belimumab, a monoclonal antibody that inhibits B lymphocyte stimulator, in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2011;63(12):3918-3930 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.30613/full