Вторична превенция след остър исхемичен инсулт: кои мерки променят резултатите?



01/09/2016

Лечението на острия исхемичен инсулт с тромболиза или тромбектомия може да промени резултатите.

Тъканният активатор на плазминогена (alteplase) е златен стандарт за тромболиза вече 20 години. Неговото ранно интравенозно приложение (в рамките на препоръчвания в съвременните ръководства времеви прозорец) увеличава вероятността за пълно или частично възстановяне на неврологичната функция и за намаляване на инвалидизацията, вследствие на траен неврологичен дефицит.

„Времето е мозък“, което предполага скъсяване на интервала между възникването на острия мозъчносъдов инцидент, транспортирането на пациента, потвърждаване на исхемичния инсулт и прилагането на фибринолизата в неврологичен център.

Контролът на артериалното налягане (АН) и назначаването на липидопонижаваща терапия със статин постигат значими ползи за вторична превенция на не-кардиоемболичния инсулт. За лечение на артериалната хипертония (АХ), при тази популация болни, може да бъде от полза терапията с диуретик или комбинацията диуретик и ACE-инхибитор.

Най-доброто антитромбоцитно средство за вторична превенция на исхемичния некардиоемболичен инсулт остава ацетил салициловата киселина (ASA), прилагана в ниска дозировка (в Европа - 50-100 mg).

В световен мащаб средно 15 милиона души преживяват остър исхемичен инсулт годишно, като при 6 милиона мозъчният съдов инцидент завършва фатално, други 5 милиона остават с някаква степен на инвалидизация.

При хора над 60-годишна възраст, инсултът е втората водеща причина за смърт, а във възрастовата група 15-59 години - пета причина за фатален изход.

Около 80% от всички остри исхемични инсулти са не-кардиоемболични. С напредване на възрастта, обаче, се увеличава честотата на кардиоемболичните инсулти.

Процентното съотношение исхемичен/хеморагичен инсулт варира в зависимост от географското положение и икономическия статус на страните. В САЩ, например, честота на хеморагичния инсулт достига 10-15%. В страните с нисък социално-икономически статус честотата на мозъчните хеморагии е по-висока. През 2010, в световен мащаб, 31.5% от всички инсулти са били хеморагични.

Около 25% от пациентите, преживели инсулт, имат анамнеза за предходен мозъчносъдов инцидент (транзиторна исхемична атака - ТИА или рекурентен инцидент). Според данните от епидемиологично проучване, обхванало 1700 болни с ТИА, 5% прогресират до инсулт в рамките на 48 часа, при 11% усложнението настъпва до третия месец.

Alteplase - златен стандарт при остър исхемичен инсулт вече 20 години

Единственият ефективен терапевтичен метод (златен стандарт), утвърдил се през последните 20 години за подобряване на неврологичното възстановяване и намаляване на честотата на инвалидизация при пациенти с остър исхемичен мозъчен инсулт, е интравенозната тромболиза (фибринолиза) с рекомбинантния тъканен активатор на плазминогена - rt-PA, alteplase (Actilyse® на Boehringer Ingelheim).

Аlteplase бе одобрена през юни 1996 година въз основа на благоприятните резултати от рандомизираното двойно-сляпо проучване на американските NINDS (National Institutes of Neurological Disorders and Stroke - NINDS Stroke Study) (2).

Това проучване показа, че интравенозното приложение на rt-PA до третия час след възникването на острия исхемичен инцидент води до подобряване на неврологичните резултати през следващите три месеца. При лекуваните с rt-PA е установена с 30% по-голяма вероятност за пълно или почти пълно неврологично възстановяване в сравнение с групата на плацебо (абсолютно увеличение в подкрепа на ранната активна терапия 11-13%).

Резултатите са оценени чрез комбиниране на няколко теста: индекс на Barthel, модифицирана скала на Rankin (mRS), Glasgow скала (GOS) и скала на National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS).

Ползите от ранната реперфузионна стратегия чрез фибринолиза с аlteplase (в рамките на 90 до 180 минути) са наблюдавани в NINDS Stroke Study във всички подгрупи с остър исхемичен инсулт - оклузия на малки съдове, оклузия на голям съд и кардиоемболичен инсулт.

Последвалите още четири проучвания - European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS I и ECASS II) и Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke (ATLANTIS A и ATLANTIS B) потвърдиха резултатите от проучването NINDS rt-PA Study (3, 4).

Целта е активното лечение да се приложи в максимално кратък срок („времето е мозък“), като ефектът е най-изразен до 90-та минута и намалява с удължаване на времето за приложението му.

Съпоставен с плацебо, rt-PA, въведен до 90 минути от началото на острия исхемичен инсулт, се асоциира с над два и половина пъти по-голяма вероятност за липса на дълготрайни усложнения и инвалидизация при оцелелите (odds ratio, OR 2.6). Когато венозната тромболиза се приложи между 90 и 180 минути (до 3-ия час) вероятността за благоприятен изход е над 1.5 пъти по-висока (OR 1.69); ако тази терапия се използва в разширения времеви прозорец от 3 до 4.5 часа, вероятността за възстановяване намалява наполовина в сравнение с интервенцията до 90-ата минута (OR 1.3), но въпреки това остава сигнификантно по-висока в сравнение с плацебо (данни от проучването ECASS III и от международния регистър SITS-ISTR*) (5, 6).

Разширеният времеви прозорец е възможност за подобряване на резултатите при пациенти, при които не е било възможно да се приложи фибринолиза през първите три часа след острия исхемичен инцидент. Данните от ECASS III показват с 30% по-висока честота на неврологично възстановяване (комбинирана оценка чрез четирите скали за определяне на неврологичния дефицит и степента на инвалидизация - индекс на Barthel, mRS, GOS и скала на NIHSS) през следващите три месеца в активно лекуваната група (OR 1.28, p<0.05) в сравнение с плацебо.

Alteplase се прилага в доза 0.9 mg/kg телесно тегло (максимално 90 mg), интравенозно за 60 минути, като 10% от дозата се инжектира болус за 1 минута.

През последните години се налага тенденцията всеки пациент с остър исхемичен инсулт да се счита за кандидат за венозна тромболиза с rt-PA до установяване на възможни противопоказания.

Контраиндикациите за лечение с tPA включват:

- тежка черепно-мозъчна травма или преживян инсулт през предходните три месеца

- симптоми, насочващи към субарахноидален кръвоизлив

- анамнеза за артериовенозна малформация или мозъчни аневризми

- наскоро проведена интракраниална или интраспинална хирургична интервенция

- наличие на кървене от гастроинтестинален или урогенитален тракт

- болни с трайно повишено артериално налягане при стойности над 185 mm Hg за систолата и над 115 mm Hg за диастолата.

Alteplase промотира тромболиза като хидролизира аргинин-валин пептидния мост в плазминогена, с което води до образуване на активния протеолитичен ензим плазмин и съответно - до стимулиране на локалната фибринолиза.

Превенцията на некардиоемболичния исхемичен инсулт изисква модифициране на сърдечносъдовите рискови фактори - антихипертензивна терапия за нормализиране на артериалното налягане и приложение на антитромбоцитни медикаменти за намаляване на риска от рекурентна исхемия през следващите три месеца.

Профилът на сърдечносъдовите рискови фактори зависи от възрастовата група, но артериалната хипертония е водещият фактор във всяка възраст. Честотата й нараства с възрастта - от 40% при пациентите с инсулт на възраст между 18 и 64 години до 55% във възрастовата група 75-84 години.

Честотата на тютюнопушенето намалява с възрастта, докато тази на диабета е сравнително постоянно във всяка възраст, около 20%. Инсулиновата резистентност също е важен рисков фактор за развитие на инсулт и остър коронарен синдром. Резултатите от наскоро публикуваното проучване IRIS (Insulin Resistance Intervention after Stroke) показват, че терапията с pioglitazone (тиазолидиндион, който се прилага за лечение на захарен диабет тип 2 - ЗДТ2) намалява с 24% вероятността за фатален и нефатален инсулт или ТИА при пациенти с инсулинова резистентност, които нямат изявен ЗДТ2 (OR 0.76, p<0.007 за 6 месеца проследяване).

Антихипертензивна терапия

При всички пациенти с остър исхемичен инсулт артериалната хипертония (АХ) трябва да бъде лекувана.

АХ е главният изменяем рисков фактор при пациентите, преживяли първи инсулт, с цел превенция на рекурентен инсулт.

Понижаването на артериалното налягане (АН) с антихипертензивни средства е свързано със статистически значимо намаление на честотата на рекурентните инсулти (ОR 0.76), като най-добри резултати са наблюдавани при терапия с диуретик (индапамид или тиазид) - редукция на инсулта с 32%, и с комбинацията диуретик и АСЕ-инхибитор - редукция с 40-45% (7).

Според указанията, разработени от американските експерти (8):

- целта е с медикаментозната терапия да се поддържат стойности на АН под 140 mm Hg за систолата и под 90 mm Hg за диастолата

- при болни, които са били на антихипертензивно лечение преди мозъчносъдовия инцидент, терапията трябва да бъде преоценена

- при пациенти с лакунарен инсулт целта е постигане на стойности на артериалното налягане под 130 mm Hg за систолата

- прилагането на диуретик или на диуретик и ACE-инхибитор може да бъде от полза (клас 1, ниво на доказателственост A препоръка).

Според указанията на европейските експерти (9):

- всяка антихипертензивна терапия трябва да бъде индивидуализирана (в зависимост от придружаващите заболявания)

- за вторична превенция на не-кардиоемболичния инсулт е подходяща монотерапия с диуретик или диуретик с ACE-инхибитор.

Няколко клинични изпитвания като PATS, PROGRESS, MOSES и PRoFESS проучват ефекта на различни антихипертензивни медикаменти във вторичната превенция на инсулта.

В проучването РАТS (Post-stroke Antihypertensive Treatment Study) приложението на тиазидоподобния диуретик indapamide в доза 2.5 mg бе свързано с 29% по-нисък риск за инсулт в сравнение с плацебо при пациенти с анамнеза за ТИА или инсулт, при разлика в АН 5/2 mmHg (OR 0.71, p=0.0009). За период от три години, подобна стратегия води до редукция на рекурентните инсулти с 29 на 1000 лекувани пациенти (10).

В проучването PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study), антихипертензивната монотерапия с indapamide, както и комбинираното лечение с indapimide и perindopril, намалява риска за рекурентни мозъчносъдови инциденти при болни с анамнеза за преживян исхемичен инсулт или ТИА, независимо от стойностите на АН.

Самостоятелното приложение на indapamide е свързано с понижение на риска за рецидив с 28% при редукция на АН с 9/4 mmHg, докато комбинираната терапия с диуретика и ACE-инхибитора perindopril води до понижение на риска с 43% при редукция на АН с 12/5 mmHg (11).

Тези резултати показват ефикасност на индапамид, прилаган самостоятелно или в комбинацията с периндоприл, за вторична превенция на инсулта.

В изследването MOSES (Morbidity and Mortality After Stroke, Eprosartan Compared With Nitrendipine for Secondary Prevention), лечението с ангиотензин рецепторния блокер eprosartan и блокера на калциевите канали nitrendipine води до сравними резултати по отношение на нормализране на артериалното налягане, но eprosartan превъзхожда по ефикасност nitrendipine за вторична профилактика на съдовите инциденти (редукция с 25%), въпреки по-изразеното понижение на АН с нитрендипин (12).

В проучването PRoFESS (Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes) приложението на ангиотензин рецепторния блокер telmisartan не постига значимо понижение на риска за рекурентен инсулт в сравнение с плацебо, въпреки по-изразения антихипертензивен ефект (разлика 3.8/2.0 mmHg в полза на телмисартан) (13).

Липидопонижаваща терапия (статини)

Друг важен модифициращ фактор в превенцията на съдовите мозъчни инциденти е хиперхолестеролемията. Данните от клиничното изпитване SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) показват, че липидопонижаващата терапия със статин намалява значимо както риска за рекурентен инсулт (ОR 0.84), така и вероятността за остри коронарни инциденти при болни с преживян исхемичен инсулт или ТИА (14). Ползите от високоинтензивната статинова терапия с цел понижаване на LDL-холестерола (LDL-C) <1.8 mmol/l спрямо LDL-C <2.6 mmol/l са по-убедителни за вторична превенция на значимите коронарни събития отколкото за вторична превенция на инсулта.

Според актуалните указания за вторична профилактика на инсулта, действащи в САЩ (8):

- пациенти със стойности на LDL-C =/>2.6 mmol/l със или без други данни за атеросклеротична сърдечносъдова болест трябва да се лекуват със статини

- болни със стойности на LDL-С <2.6 mmol/L и без други клинични изяви, свързани с атеросклеротична сърдечносъдова болест, трябва също да се лекуват със статини

- пациенти със съпътстваща атеросклеротична сърдечносъдова болест трябва да следват препоръките на Американската колегия по кардиология (ACC) и Американската сърдечна асоциация (AHA)** от 2013 година

Според европейските указания за вторична превенция на мозъчносъдовите инциденти (9), болните с установена атеросклероза, но без диагностицирана исхемична болест на сърцето (ИБС) и стойности на LDL-C >2.6 mmol/l, трябва да приемат статин, за да постигнат понижение на LDL-C с 50% или да поддържат LDL-C<1.8 mmol/l; тези с доказана ИБС трябва да бъдат лекувани съгласно последните указания за контрол на дислипидемията.

Антиагрегантна терапия за вторична превенция на инсулта

При мозъчносъдови инциденти с кардиоемболичен произход се налага прилагането на антикоагуланти (warfarin или новите перорални антикоагуланти като dabigatran, rivaroxaban и apixaban) за превенция на рекурентна емболизация. При останалите случаи се препоръчва включване на ацетилсалицилова киселина (ASA) - предпочитано антиагрегантно средство, dipyridamole и clopidogrel.

Най-използвана и най-евтина е монотерапията с ASA, като в Европа се препоръчва доза от 50 до 100 mg/дневно. ASA понижава риска за рекурентен инсулт с 20-25% в рандомизирани контролирани проучвания.

Clopidogrel в доза 75 mg дневно е показан да се използва при пациенти с алергия към ASA.

Комбинирането на ASA с dipyridamole води до увеличаване на антиагрегантния ефект, но за сметка на повишаване на риска за кървене.

В проучването CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) приемът на clopidogrel 75 mg дневно постига малко по-висока ефикасност от ASA 325 mg дневно в превенцията на последващи исхемични инциденти при рискови пациенти.

Комбинацията ASA и clopidogrel е доказала своята ефикасност при болни с перкутанна коронарна ангиопластика/стентиране, но след прекаран инсулт тя се асоциира с по-висок риск за кървене.

От друга страна, резултатите от клиничното изпитване CHANCE (Clopidogrel in High-Risk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events) показват, че ASA и clopidogrel, приложени за кратък период от време (три месеца), имат по-висока ефикасност при намаляване на риска за рекурентни съдови инциденти от монотерапията с ASA при съпоставима вероятност за хеморагични усложнения.

CHANCE e многоцентрово, плацебо-контролирано, рандомизирано проучване, проведено в Китай, което включва над 5000 пациенти с ТИА или малък исхемичен инсулт, които са получавали clopidogrel 75 mg дневно три месеца в комбинация с ASA 75 mg дневно през първите 21 дни след острия инцидент или само ASA 75 mg дневно три месеца. При 8.2 % от групата на комбинирано лечение и при 11.7% от тези на монотерапия с ASA се е развил инсулт (hazard ratio, HR 0.68) при 0.3% риск за кървене и в двете групи.

Указанията на ACC и АНА** за вторична превенция на инсулта при пациенти с остър инсулт или ТИА препоръчват (8):

- монотерапия с ASA 50-325 mg дневно (препоръка клас I, ниво на доказателственост А) или ASA 25 mg + dipyridamole 200 mg два пъти дневно (IB), или clopidogrel 75 mg дневно (IIA) при алергия към ASA

- при болни с ТИА или малък исхемичен инсулт може да се проведе комбинирано лечение с ASA и clopidogrel, като се започне в рамките на 24 часа след инцидента за период от 21 дни (IIB)

В Европа се препоръчва ASA 75 mg дневно или clopidogrel, или ASA + dipyridamole (9).

ASA e средство на първи избор за вторична превенция на инсулта, добавянето на втори антиагрегант към ASA е свързано с повишен риск за кървене и с по-висока цена.

Нови проучвания в областта на антиагрегантната терапия

Проучването POINT (Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke) има за цел да потвърди данните от CHANCE в неазиатска популация от болни. То е многоцентрово, плацебо-контролирано, рандомизирано проучване, в което участниците с ТИА или малък исхемичен инсулт започват лечение в рамките на 12 часа след инцидента.

Болните получават clopidogrel 600 mg натоварваща доза, последвана от 75 mg дневно или плацебо. Всички приемат допълнително и ASA (50-325 mg дневно) в начална доза 162 mg дневно през първите пет дни, последвани от 81 mg дневно.

Първичен краен критерий за ефикасност е общият риск за съдови инциденти (инсулт, миокарден инфаркт или летален изход поради съдов инцидент). Оценката за безопасност включва риска за значимо кървене, включително и развитие на вътремозъчен кръвоизлив. Окончателните резултати се очакват до няколко месеца.

Клиничното изпитване TARDIS (Triple Antiplatelets for Reducing Dependency after Ischemic Stroke) ще оценява ефикасността и безопасността на тройната антиагрегантна терапия. Началната фаза ще включва 750 болни с ТИА/инсулт, рандомизирани на интензивно лечение с ASA, dipyridamole и clopidogrel или на стандартен режим с ASA и dipyridamole за един месец, при които ще се изследват поносимостта и честотата на нежеланите ефекти за период до три години.

Основната фаза ще обхваща 3500 пациенти, при които ще се изследва ефикасността и безопасността на интензивния троен антиагрегантен режим. Първичен краен критерий за ефикасност ще бъде честотата на вторичния инсулт (фатален/тежък/лек/ТИА) до 90-ия ден. Вторичните критерии включват вероятността за съдови инциденти, миокарден инфаркт, летален изход, кървене.

Проучването SOCRATES (Acute Stroke Or Transient IsChaemic Attack TReated With Aspirin or Ticagrelor and Patient OutcomES) включва почти 14 000 пациенти от 33 страни, които са били рандомизирани на ticagrelor 180 mg натоварваща доза, последвани от 90 mg два пъти дневно, или на ASA 300 mg натоварваща доза и 100 mg дневно поддържаща доза за период от три месеца. Целта на изследователите е била да оцени ефикасността на ticagrelor във вторичната превенция на съдовите инциденти (инсулт, миокарден инфаркт, летален изход).

Резултатите бяха публикувани в началото на юли и показаха, че ticagrelor не превъзхожда ASA за профилактика на рецидивите при високорискови пациенти при съпоставима честота на нежеланите хеморагични събития.

Клинични изпитвания, фокусирани върху ендоваскуларната тромбектомия

Няколко клинични проучвания демонстрират добра ефикасност на ендоваскуларната механична тромбектомия при болни с инсулт в резултат на оклузия на големи артериални съдове - MR CLEAN, EXTEND-IA, ESCAPE, SWIFT-PRIME и REVASCAT, THERAPY и THRACE (15).

Основното предизвикателство в подобни случаи е да се прецени тежестта на инсулта и да се идентифицират пациентите, при които се налага провеждането на инвазивната процедура, за да бъдат транспортирани директно в съответния специализиран център за тромболиза.

Скалата RACE (Rapid Arterial oCclusion Evaluation) дава възможност за диагностициране на пациенти с оклузия на голям артериален съд. Тя включва пет показателя, които се оценяват с 0-2 точки според тежестта - лицева парализа, двигателна функция на горни крайници, двигателна функция на долни крайници, отклоняване на главата и погледа, афазия (при десностранна хемипареза)/агнозия (при лява хемипареза) (16).

При сбор от пет или повече точки, вероятността за запушване на голям артериален съд е много висока - чувствителност 85%, специфичност 68%, положителната предиктивна стойност 42% и отрицателната предиктивна стойност 94%.

Невропротектори

Проведените в миналото клинични изпитвания с невропротектиращи медикаменти не демонстрираха ефикасност на специализираната терапия при болни с оклузия на големи съдове. В момента, благодарение на модерните изобразителни техники и възможността за бърза тромболиза/тромбектомия, невропротекторите могат да имат благоприятен терапевтичен ефект (17).

Обучение на обществото, че „времето е мозък“

Необходимо е обучение на широката общественост за бързо разпознаване на симптомите на острия исхемичен инсулт и незабавно търсене на спешна медицинска помощ при съмнение за възникването на нарушение в мозъчното кръвообращение.

Необходимо е обучение на екипите за спешна медицинска помощ за бърза реакция - съкращаване на времето за транспорт на пациента до съответния неврологичен център.

Необходимо е обучение на лекарите, работещи в тези центрове, за незабавно потвърждаване на диагнозата и предприемане на спешни мерки за тромболиза/тромбектомия - „времето е мозък“.

За превенция на инсулта не трябва да се подценява и обучението за промяна в нездравословния начин на живот, особено за преустановяване на тютюнопушенето и избягване на прекомерната консумация на алкохол.

Изводи за клиничната практика:

- Тромболизата с tPA и ендоваскуларната тромбектомия се асоциират с по-добра дълготрайна прогноза при пациенти, преживели исхемичен инсулт

- Приемът на статини и антихипертензивната терапия демонстрират добри резултати във вторичната превенция на мозъчносъдовите инциденти, като индамапид и комбинацията индапамид и периндоприл демонстрира най-добра ефикасност в клинични проучвания при подобна популация болни

- Златен стандарт в антиагрегантната терапия при вторичната профилактика на инсулта остава ASA, прилагана в ниска дозировка

* SITS-ISTR - Safe Implementation of Treatments in Stroke (SITS), проспективна интернет-базирана оценка на the International Stroke Thrombolysis Registry (ISTR) www.acutestroke.org/Info_ISTR.htm

Включва: Австрия, Белгия, Бразилия, Великобритания, Германия, Гърция, Дания, Израел, Испания, Италия, Норвегия, Португалия, Словения, Унгария, Финландия, Франция, Холандия, Швейцария, Швеция.

Използвани източници:

1.Molina C., Cordonnier C., Albers G. Secondary prevention of acute ischemic stroke: Can we improve outcomes? www.medscape.org/viewarticle/861538

2. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. N Eng J Med. 1995; 333 (24):1581-1587 www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/nejm199512143332401

3. Jauch E., Saver J., Adams H., et al. American Heart Association Stroke Council; Council on Cardiovascular Nursing; Council on Peripheral Vascular Disease; Council on Clinical Cardiology. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2013 Mar;44(3):870-947. doi: 10.1161/STR.0b013e318284056a. http://stroke.ahajournals.org/content/44/3/870.full.pdf+html

4. Hacke W., Donnan G., Fieschi C. et al; ATLANTIS Trials Investigators; ECASS Trials Investigators; NINDS rt-PA Study Group Investigators. Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials. Lancet 2004;363:768-774 www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(04)15692-4.pdf

5. Hacke W., Kaste M., Bluhmki E. et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. New Engl J Med. 2008;359:1317-1329 www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa0804656 www.medscape.org/viewarticle/581053

6. Wahlgren N., Ahmed N., Davalos A. et al. Thrombolysis with alteplase 3-4.5 h after acute ischaemic stroke (SITS-ISTR): an observational study. Lancet 2008; 372:1302-1309 www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673608613392

7. Rashid P., Leonardi-Bee J., Bath P. Blood pressure reduction and secondary prevention of stroke and other vascular events: a systematic review. Stroke. 2003;34:2741-2748 http://stroke.ahajournals.org/content/34/11/2741.full

8. Kernan W., Ovbiagele W, Black H. et al. on behalf of the American Heart Association Stroke Council, Council on Cardiovascular and Stroke Nursing, Council on Clinical Cardiology, and Council on Peripheral Vascular Disease. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack. Stroke 2014; 45:2160-2236 http://stroke.ahajournals.org/content/45/7/2160.full.pdf+html

9. Secondary prevention of non-cardioembolic stroke. E-journal of the ESC Council for Cardiology Practice 2014, 12 (21) www.escardio.org/Journals

10. PATS Collaborating Group. Post-stroke antihypertensive treatment study. A preliminary result. Chin Med J (Engl). 1995;108(9):710-717

11. Progress Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358: 1033-1041 www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(01)06178-5.pdf

12.Schrader J., Luders S., Kulschewski A.et al.; MOSES Study Group. Morbidity and Mortality After Stroke, Eprosartan Compared with Nitrendipine for Secondary Prevention: principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES). Stroke. 2005;36(6):1218-1226 http://stroke.ahajournals.org/content/36/6/1225.full.pdf

13. Yusuf S., Diener H., Sacco R. et al, for the PRoFESS Study Group. Telmisartan to prevent recurrent stroke and cardiovascular events. N Engl J Med 2008; 359: 1225-1237 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0804593

14. The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006; 355:549-559 www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa061894

15. Ding D. Endovascular mechanical thrombectomy for acute ischemic stroke: A new standard of care. J Stroke 2015; 17(2): 123-126 http://j-stroke.org/journal/view.php?number=69

16. Perez de la Ossa N., Carrera D., Gorchs M. et al.Design and validation of a prehospital stroke scale to predict large arterial occlusion: the rapid arterial occlusion evaluation scale. Stroke 2014; 45: 87-91 http://stroke.ahajournals.org/content/45/1/87.full

17.Tymianski M. Novel approaches to neuroprotection trials in acute ischemic stroke. Stroke 2013; 44: 2942-2950 http://stroke.ahajournals.org/content/44/10/2942.full