Vemurafenib в комбинация с cobimetinib за лечение на възрастни пациенти с неоперабилен или метастазирал меланом с BRAF V600 мутация



01/09/2016

Cobimetinib (Cotellic® на Roche), приложен в комбинация с vemurafenib (Zelboraf® на Roche), води до сигнификантно подобрение на преживяемостта без прогресия на заболяването (progression free survival - PFS) и на степента на терапевтичен отговор сред пациентите с положителен за BRAFV600 мутации метастатичен меланом (ММ), като данните от предварителния анализ за удължаване на цялостната преживяемост (overall survival - OS) също са обещаващи.

Повечето обусловени от комбинираната терапия токсични ефекти са леко до умерено изразени, настъпват рано в хода на лечението и се овладяват чрез модифициране на дозата и поддържащи мерки; рядко се налага прекратяване на приема на медикаментите, показаха резултатите от проучването coBRIM, които бяха публикувани в Journal of Translational Medicine (1).

Финалните резултати от изпитването бяха представени по време на 12-ия Международен конгрес на обществото по изследвания в областта на меланома (Society for Melanoma Research - SMR), който се проведе в Сан Франциско, Калифорния.

СoBRIM е международно, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано фаза III проучване, оценяващо профила на безопасност и ефикасността на Cotellic 60 mg, приет един път дневно плюс Zelboraf 960 mg, приложен два пъти на ден, спрямо самостоятелната терапия със Zelboraf.

През 2015 година комбинацията Cotellic и Zelboraf беше одобрена за лечение на пациенти с позитивен за BRAF V600E или V600K мутации нерезектабилен или метастазирал меланом както от Американската агенция по храните и лекарствата (FDA), така и от Европейската лекарствена агенция (ЕМА).

Vemurafenib (Zelboraf на Roche) e първият представител на нов клас медикаменти, наречени BRAF* инхибитори (биологична таргетна терапия), който е показан за лечение на възрастни пациенти с положителен за BRAFV600 мутации* неоперабилен или метастазирал ММ.

Действието му се базира на селективно и обратимо блокиране на онкогенната BRAF серин-треонин киназа, която се среща при 50% от случаите на ММ.

Zelboraf беше одобрен от FDA през 2011, а през февруари 2012 получи одобрение и от ЕМА да се прилага в Европейския съюз като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с положителен за BRAF V600 мутация неоперабилен или метастазирал меланом.

Преди да приемат vemurafenib, пациентите трябва да имат положителен за BRAF V600 мутация туморен статус, потвърден от валидиран тест.

BRAF е компонент на MAPK** сигналния път (2). Чрез фокусиран генетичен анализ на MAPК сигналния път е установено, че придобити мутации в BRAF гена има при 7-8% от всички карциноми - най-често при малигнен меланом (50%), папиларен тиреоиден карцином (40%), холангиокарцином (15%), колоректален карцином (8%), недребноклетъчен белодробен карцином и не-Ходжкинов лимфом.

Най-честата BRAF мутация (в около 90% от случаите) е единична нуклеотидна мутация, в резултат на която се замества глутаминът с валин на позиция 600 (V600E). Следващата по честота е BRAF V600К, при която става заместване на лизина с валин на същата позиция (5-6%). Описани са и някои по-редки мутации, като BRAFV600R, BRAFV600E2 и BRAFV600D (3).

По-голямата част от мутациите на BRAF гена водят до повишаване на активността на BRAF киназата (няколко стотин пъти над нормата). Резултатът е RAS-независима активация на МАРК-сигналния път и ексцесивна клетъчна пролиферация с удължена клетъчна преживяемост (4).

Препоръчителната доза на vemurafenib е 960 mg (четири таблетки от 240 mg) два пъти дневно (еквивалент на обща дневна доза от 1920 mg).

Cobimetinib е обратим инхибитор на MEK1 и MEK2 протеините, които фосфорилират и активират МАРК-сигналния път, промотиращ клетъчната пролиферация. Препоръчваната доза е 60 mg (три таблетки от 20 mg), приети перорално през първите 21 дни от всеки 28-дневен цикъл до настъпването на прогресия на болестта или на неприемлива токсичност.

Комбинираното приложение на Cotellic и Zelboraf понижава в по-голяма степен пролиферацията и растежа на раковите клетки, отколкото монотерапията със Zelboraf. И двата медикамента се използват за лечение на меланом с доказана мутация в BRAF гена.

Участниците в СoBRIM са 495 болни с позитивен за BRAF V600 мутация нерезектабилен локално авансирал или метастазирал меланом (установен чрез Сobas 4800 BRAF Mutation Test) и нелекувани преди това за напреднало заболяване, със съхранени функционален статус и органна функция.

Те са рандомизирани да получават vemurafenib 960 mg два пъти дневно в продължение на 28 дни плюс cobimetinib 60 mg на ден в продължение на 21 дни или vemurafenib 960 mg дневно плюс плацебо (контролна група).

Терапията е продължена до прогресия на заболяването, неприемлива токсичност или оттегляне на съгласието. Първичният показател за ефективност е бил оценената от изследователя PFS. Мониторирането на безопасността е включвало серийна кардиологична и офталмологична оценка и определяне на нивата на креатинкиназата.

Резултатите показват, че средната PFS е била 9.9 месеца с комбинираното лечение, спрямо 6.2 при монотерапия с vemurafenib (hazard ratio [HR]=0.51; р<0.0001). Степента на обективен отговор (оbjective response rate - ORR) е била 68% при първата група и 45% при втората група (р<0.0001), като пълен отговор е постигнат при 10% от случаите на комбинирана терапия и при 4% oт тези в контролната група.

Лечението с Сotellic плюс Zelboraf е понижило риска за летален изход с 30% в сравнение с монотерапията със Zelboraf и е помогнало на хората да живеят средно две години по-дълго (средна цялостна преживяемост [OS]=22.3 месеца спрямо 17.4 месеца, HR=0.70, p=0.005).

В сравнение със самостоятелното приложение на vemurafenib, комбинираната терапия е била асоциирана с по-висока честота на степен 3 или 4 нежелани събития (65 спрямо 59%), без разлика в честотата на страничните ефекти, водещи до прекратяване на лечението (13 срещу 12%).

Известните токсични ефекти на MEK-инхибиторите като диария, серозна ретинопатия, повишени нива на креатинкиназа и на чернодробни трансаминази, са наблюдавани по-често при комбинирано лечение. По-голямата част от тях са бил степен 1 или 2, настъпили са между първия и четвъртия месец от терапията и бързо са претърпяли обратно развитие.

Комбинираното лечение е било асоциирано с понижена честота на вторични кожни неоплазми, в сравнение с монотерапията (4 спрямо 18%).

Реакции на фоточувствителност са наблюдавани по-често при хората, получаващи кобиметиниб и вемурафениб (32 срещу 18% за всички степени).

“С почти половината от пациентите, получаващи Cotellic и Zelboraf , които са живи след две години, тези данни отразяват прогреса, който беше постигнат в областта на онкологията в посока на подобрен изход за пациента,” коментира д-р Horning, завеждащ на Отдела за глобално разработване на продукти към фармацевтичната фирма Roche (5).

“Преди пет години преживяемостта при позитивен за BRAF-мутации авансирал меланом се измерваше в месеци, а сега - в години,” добавя тя.

Крайният анализ на данните за OS от coBRIM показа, че при лечение с комбинацията от Cotellic и Zelboraf, 74.5% от пациентите с позитивен за BRAF V600 мутации авансирал меланом са били живи след една година, а 48.3% са били живи след две години. Резултатите бяха представени от д-р Atkinson, медицински онколог към Princess Alexandra Hospital, Queensland, Австралия. (ЗВ)

* BRAF - e човешки ген, който кодира продукцията на протеина B-Raf , наричан още серин/треонин протеин киназа B-Raf . Мутациите в BRAF гена водят до конститутивно (неотменяемо) активиране на BRAF протеините, което може да причини клетъчна пролиферация при отсъствие на растежни фактори, които обикновено са необходими за пролиферацията. Vemurafenib блокира продукцията на BRAF протеините - киназен инхибитор.

Активиращите BRAF мутации (aBRAFV600) се установяват с тест за полимеразна верижна реакция в реално време (cobas® 4800 BRAF V600 мутационен тест). Наличието на тези мутации е предиктор на отговора към лечението с vemurafenib. Около 40-60% от напредналите ММ са носители на специфични BRAF мутации.

** MAPK - митоген-активирини протеин кинази - ензими, които са специфични за синтеза на аминокиселините серин, треонин и тирозин. MAPKs се наместват директно в клетъчния отговор към различни митогени, осмотичен стрес, топлинен шок и проинфламаторни цитокини. Те регулират клетъчните функции включително пролиферация, генна експресия, диференциация, митоза, клетъчна преживяемост и апопотоза (програмирана клетъчна смърт).

Използвани източници:

1. Ascierto P., McArthur G., Dreno B. et al. coBRIM: a phase 3, double-blind, placebo-controlled study of vemurafenib versus vemurafenib + cobimetinib in previously untreated BRAFV600 mutation-positive patients with unresectable locally advanced or metastatic melanoma (NCT01689519). J Transl Med. 2015; 13(Suppl 1): O4. Published online 2015 Jan 15. doi: 10.1186/1479-5876-13-S1-O4

2. Flaherty K. Vemurafenib: а first in class serine-threonine protein kinase inhibitor for the treatment of malignant melanoma with activating BRAF mutations http://www.medscape.com/viewarticle/771620

3. Catalogue of Somatic Mutations in Cancer (COSMIC) http://www.sanger.ac.uk/cosmic

4. Wan P., Garnett M., Roe S. et al. Mechanism of Activation of the RAF-ERK signaling pathway by oncogenic mutations of B-RAF. Cell 2004;116:855-867 http://www.unc.edu/courses/2005spring/envr/230/001/Cell%202004%20v-Raf%20V599E.pdf

5. www.roche.com/media/store/releases/med-cor-2015-11-25.htm