Терапия на ДПХ с фиксирана комбинация solifenacin и tamsulosin



01/09/2016

Приложението на фиксираната комбинация solifenacin/tamsulosin е безопасно и ефикасно за повлияване на симптомите от страна на долния уринарен тракт (lower urinary tract symptoms - LUTS) при доброкачествена простатна хиперплазия (ДПХ), когато липсва ефект от монотерапията (1).

Терапията на LUTS традиционно се фокусира върху обструкцията в резултат на ДПХ, но в последно време все повече внимание се обръща на дисфункцията на пикочния мехур. Алфа1-блокерите са най-често използваните лекарствени средства за лечение на симптоматиката при ДПХ, а антимускариновите медикаменти са първа линия терапия при симптоми на свръхактивен пикочен мехур. Комбинацията от тези два класа медикаменти е подходяща за лечение на мъже, при които са налице комбинирани проблеми.

LUTS са чести при мъже на възраст над 45 години и се разделят на проблеми със задържането (често уриниране през деня, никтурия, спешност на уринирането и инконтиненция), уринирането (слаба и интермитентна струя) и постмиктурия (усещане за непълно изпразване на пикочния мехур).

В тази възрастова група трима от всеки четирима мъже имат поне едно от описваните оплаквания, а една трета са със симптоми от трите групи. Голямо международно епидемиологично проучване потвърди, че около две трети от изследваните имат поне един LUTS, като преобладават оплакванията, свързани със задържането на урина, а в по-малка степен - тези, свързани със свръхактивен пикочен мехур.

Исторически, при мъже LUTS се свързват с наличието на обструкция в резултат на доброкачествена простатна обструкция, която често се дължи на доброкачествено увеличение на простатата (ДУП) в резултат на ДПХ. Както и при LUTS, ДУП e възрастово обусловена: при 40-годишните са засегнати около 18%; при 50-годишните - 50%, а при мъже на възраст около 90 години - 90%. Основно лечение при ДУБ/ДПХ е медикаментозната терапия и хирургичната интервенция.

Трябва да се има предвид, че ДУБ/ДПХ не са единствените причини за LUTS. Свръхактивният пикочен мехур се среща по-често при жени, като данните сочат честота около 17% в общата популация и възрастово обусловена връзка както при жени, така и при мъже.

Основна медикаментозна терапия на LUTS в резултат на увеличение на простатата са алфа1-блокерите и 5-алфа редуктазните инхибитори (5aRIs), приложени като монотерапия или в комбинация. Наличието на нарушения в задържащата функция обикновено остава нелекувано, като предписването на антимускаринови медикаменти е рядко, поради страх от увеличение на резидуалния обем или развитието на остра задръжка на урина.

Тъй като при голяма част от пациентите с ДУП/ДПХ са налице едновременно оплаквания, свързани в уринирането и задържането, комбинацията от медикаменти, насочени към симптоми от страна на простатата и пикочния мехур, е разумен подход за постигане на контрол на симптоматиката. Основата на този подход бяха редица проучвания за комбинираното приложение на алфа1-блокери с антагонисти на мускариновите рецептори като първоначална или добавъчна терапия при мъже със свръхактивен пикочен мехур и ДУП/ДПХ.

European Association of Urology (EAU) добави към стандартите за лечение комбинирана терапия с алфа1-блокер и антимускаринов медикамент при пациенти с умерено или тежко изразени не-неврологични LUTS, ако симптомите на задръжка не са повлияни от монотерапия с един от двата медикамента.

EAU определи риска за ретенция като клинично незначим, а рискът за остра ретенция на урина като нисък. Тази комбинация трябва да се прилага с повишено внимание при мъже с наличие на обструкция на изходящия тракт на пикочния мехур.

Фиксираната комбинация на tamsulosin 0.4 mg перорално контролирана абсорбционна система (OCAS) и solifenacin succinate 6 mg (Vesomni* на Astellas Pharma) бе одобрена наскоро за приложение при мъже с умерени и тежки симптоми на задръжка и уриниране, свързани с ДПХ, които не могат да се повлияят ефективно от монотерапия.

Норадренергично-медиираната контракция на гладките мускули в простатата е в основата на патогенезата на обструкцията на изходящия тракт на пикочния мехур в резултат на ДУП/ДПХ, като основна роля играят алфа1-адренорецепторите. Алфа1-блокерите се прилагат отдавна за облекчаване на свързаните с ДПХ LUTS, което се дължи на блокиране на контракцията на гладките мускули в простатата.

Уродинамични изследвания при мъже на терапия с алфа1-блокери показаха, че въпреки установеното облекчаване на симптоматиката, обструкцията на пикочния мехур не се повлиява съществено. В тези случаи значение могат да имат други механизми като медиираните от хронична исхемия LUTS, които биха се повлияли от подобрение на перфузията на простатата и шийката на пикочния мехур.

Ацетилхолин е основният невротрансмитер, който медиира контракцията на пикочния мехур. Той действа на всички пет подтипа G-протеин свързани мускаринови рецептори, като M2 и М3 рецепторите най-често се откриват в мехурния уротелиум, интерстициалните и нервни клетки, и детрузорните гладки мускули. При интактен пикочен мехур, М3 рецепторите са най-важни за детрузорната контракция, докато активирането на М2 допълнително усилва контрактилния отговор, предизвикан чрез М3.

М3 рецепторите също така регулират освобождаването на невротрансмитери в пресинаптичните нервни окончания, докато едновременното наличие на М2 и М3 рецептори в уротелиума участват в патогенезата на различни синдроми, свързани с пикочния мехур.

Приложението на антимускаринови средства има за цел да намали спонтанната активност на детрузора във фазата на съхранение чрез комбинирано намаление на честотата и интензитета на контракциите. Освен това е установено, че антимускариновите медикаменти увеличават капацитета на пикочния мехур чрез инхибиране на аферентните механизми по време на изпълване.

Сукцинатната сол на solifenacin е сравнително ново антимускариново средство. Solifenacin се свързва с всички типове мускаринови рецептори, като достига пикова концентрация за 3-8 часа след перорално приложение. Подобно на tamsulosin, solifenacin има висока бионаличност (до 90%), независимо дали е приет след нахранване или на гладно.

За постигането на пълноценен клиничен ефект е необходим 2-4 седмичен прием веднъж дневно. Медикаментът трябва да се прилага внимателно при пациенти с тежко бъбречно и умерено чернодробно увреждане, както и при болни на терапия с CYP3A4 инхибитори (като ketoconazole).

В сравнение с другите антимускаринови медикаменти, solifenacin е по-специфичен в пикочния мехур, което намалява страничните ефекти върху другите органи. Макар той да е с доказан по-висок афинитет към М3 спрямо М2, и с по-нисък афинитет към М1 и М5 рецепторите, в сравнение с повечето антимускаринови средства, това не може да обясни напълно специфичността му в пикочния мехур, което налага допълнителни изследвания.

Както и при останалите медикаменти от тази група, най-честите нежелани странични ефекти на solifenacin са сухота в устата (в резултат на М3 рецепторен антагонизъм в слюнчените жлези) и замъглено зрение (тъй като М3 рецептори се откриват в цилиарните клетки и в сфинктера на ириса).

Тези ефекти са дозо-зависими, като най-безопасна е дозата от 5 mg. Рискът за сърдечни усложнения, като повишена сърдечна честота или удължаване на QT интервала, е нисък, ако се прилага минимално препоръчваната дозировка.

Като четвъртичен амин, soliferacin преминава кръвно-мозъчната бариера и се свързва с М1 рецептори в неокортекса, хипокампа и неостриатум. Очакваните нежелани ефекти върху ЦНС са главоболие, сомнолентност, когнитивна дисфункция и световъртеж, макар че те не са доказани за solifenacin.

В резултат на инхибиторния ефект върху детрузора на пикочния мехур, антимускариновите медикаменти увеличават постмикционния резидуален обем, макар опитът да показва минимално повлияване, особено при мъже без данни за обструкция на изходящия тракт на пикочния мехур.

Комбинацията на solifenacin и алфа1-блокер показва минимален риск за остра ретенция на урина при обструкция на изходящия тракт на пикочния мехур при случаите със свръхактивен пикочен мехур. Макар solifenacin да е безопасен при обструкция на изходящия тракт на пикочния мехур, той трябва да се прилага с повишено внимание и периодична преценка на постмикционния резидуален обем.

Клинични проучвания с фиксирана комбинация tamsulosin/solifenacin

Клиничната безопасност и ефикасност на фиксираната комбинация tamsulosin/solifenacin е доказана в редица проучвания за повлияване на LUTS при мъже с ДУП/ДПХ:

- VICTOR има за цел да изследва безопасността и толерантността на solifenacin, добавен към монотерапия с tamsulosin, при мъже с резидуални симптоми на свръхактивен пикочен мехур. Добавянето на медикамента е довело до значително намаление на епизодите на неотложност, в сравнение с плацебо, на фона на ниска честота на нежелани странични ефекти, включително остра ретенция на урина.

- проучване на Masumori и сътр. изследва ефектите на solifenacin (2.5 или 5 mg) при мъже със свръхактивен пикочен мехур, при мъже с ДУП и резидуални симптоми на свръхактивен пикочен мехур, след монотерапия с tamsulosin. Резултатите показват, че добавянето на solifenacin е довело до сигнификантно подобрение на LUTS и качеството на живот, като не са регистрирани епизоди на остра ретенция на урина или други тежки нежелани странични ефекти; най-честият нежелан ефект е бил запекът (5.3%).

- ASSIST е голямо рандомизирано клинично проучване, което има за цел да изследва ефикасността и профила на безопасност на solifenacin като допълваща терапия при мъже със свързани с ДПХ LUTS и резидуална симптоматика, въпреки проведена терапия с tamsulosin. Пациентите са били разделени в три групи: tamsulosin плюс плацебо; tamsulosin плюс solifenacin 2.5 mg; tamsulosin плюс solifenacin 5 mg.

Резултатите показват намаление на епизодите на неотложност и в двете групи с комбинирана терапия, в сравнение с групата с tamsulosin плюс плацебо. При комбинираната терапия са отчетени значително намаление на дневната честота на миктурия (незадържане на урина), в сравнение с контролната група с плацебо.

Отчетено е увеличение на честотата на постмикционния резидуален обем, което е било клинично несъществено в двете групи с комбинирана терапия; честотата на остра ретенция на урина е била ниска (1.9%).

- SATURN е фаза 2 рандомизирано клинично проучване, което има за цел да изследва безопасността и ефикасността на различни дози solifenacin в комбинация с tamsulosin OCAS при мъже с LUTS. Solifenacin е прилаган в дози от 3, 6 и 9 mg, като пациентите са разделени в осем различни подгрупи. Комбинирането на solifenacin с tamsulosin е подобрило честотата на миктурия при минимална честота на нежелани странични ефекти (най-често сухота в устата и запек).

Регистрирано е клинично несигнификантно увеличение на постмикционния обем и ниска честота на остра ретенция на урина. Най-значимият резултат от проучването е, че при мъже с умерено и тежко изразена симптоматика, дозировките от 0.4/6 и 0.4/9 mg tamsulosin/solifenacin са довели до сигнификантно подобрение на LUTS, в сравнение с монотерапията с tamsulosin.

- изследване на Kaplan и сътр. анализира безопасността на комбинацията solifenacin плюс tamsulosin OCAS при мъже с LUTS и обструкция на изходящия тракт на пикочния мехур в рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, паралелно-групово проучване.

Крайните резултати показват, че приложението на solifenacin е довело до сигнификантно подобрение в честотата и обема на миктурия, в сравнение с плацебо, при ниска честота на остра уринна ретенция.

- ефикасността и профилът на безопасност на комбинацията tamsulosin/solifenacin са изследвани като първоначална терапия при мъже с ДПХ и свръхактивен пикочен мехур. Пациентите са били разделени в две групи: tamsulosin 0.2 mg или tamsulosin 0.2 mg плюс solifenacin 5 mg. След период на наблюдение от четири седмици, и двете групи са преминали на комбинирана терапия.

Резултатите от първоначалната фаза на проучването показват, че пациентите на комбинирана терапия са имали по-значимо подобрение на симптоматиката и показателите за качество на живот, в сравнение с монотерапията с tamsulosin. В края на проучването, и в двете групи е отчетено подобрение на LUTS, в сравнение с изходните стойности.

Според авторите, ранната комбинирана терапия води до бързо подобрение на симптоматиката и качеството на живот при пациенти с ДПХ и симптоми на свърхактивен пикочен мехур, при ниска честота на остра ретенция на урина.

- Shin и сътр. са провели изследване за ефикасността и безопасността на антихолинергичен и антидиуретичен медикамент като допълваща терапия за рефрактерна никтурия при мъже с ДПХ на терапия с tamsulosin. Резултатите от подгрупов анализ показват, че добавянето на solifenacin към tamsulosin подобрява честотата на никтурия и епизодите на неотложност на уриниране.

Всички споменати проучвания изследват комбинацията tamsulosin и solifenacin като първоначална или добавъчна терапия за контрол на LUTS при мъже с ДУП/ДПХ. Само две фаза 3 клинични проучвания (NEPTUNE и NEPTUNE II) анализират ефектите на фиксираната комбинация solifenacin/tamsulosin:

- NEPTUNE е двойно-сляпо фаза 3 проучване, което има за цел да оцени профила на безопасност и ефикасността на 12-седмична терапия с две различни фиксирани дози tamsulosin и solifenacin (0.4/6 и 0.4/9 mg), в сравнение с плацебо или монотерапия с tamsulosin при 1334 мъже с комбинирана умерено или тежко изразена симптоматика на LUTS.

Резултатите показват, че фиксираната комбинация tamsulosin/solifenacin 0.4/6 mg е с предимство пред плацебо и е не по-малко ефективна от монотерапията с tamsulosin. В сравнение с tamsulosin, и двете фиксирани дози са довели до подобрение на общия IPSS**, честота на миктурия, среден обем на миктурия и параметрите на качеството на живот, в резултат на добавката на solifenacin. Дозировките от 0.4/9 mg не са имали допълнителни предимства, пред 0.4/6 mg, което най-вероятно се дължи на постигнат плато-ефект.

Честотата на остра ретенция на урина, налагаща катетеризация, е била 0.3% (при доза 0.4/6 mg), 0.9% (при 0.4/9 mg) и 0.3% при монотерапията с tamsulosin. И в двете групи с фиксирана комбинирана терапия е наблюдавано увеличение на постмикционния резидуален обем, но той е бил клинично несигнификантен и не е бил свързан с повишена честота на остра задръжка на урина.

- NEPTUNE II има за цел да изследва дългосрочния профил на безопасност и ефикасност на фиксираната комбинация tamsulosin/solifenacin. За тази цел, пациентите, които са завършили проучването NEPTUNE, са включени в 40-седмично продължение (NEPTUNE II). На всички болни е приложена начална доза от 0.4/6 mg за период от четири седмици, след което са преминали на по-висока (0.4/9 mg) или са останали на същата дозировка (0.4/6 mg). Пациентите са могли да преминат на другия режим на дозиране при всяко следващо посещение.

Резултатите показват продължително намаление на IPSS с 9.0 точки, което се е дължало на значимо подобрение на симптоматиката. На 52-та седмица от терапията е отчетено сигнификантно подобрение в неотложността и честотата на уриниране. Qmax, неотложността, епизодите и обемът на миктурия са подобрени значително, спрямо изходните показатели, което е било на фона на леко увеличение на постмикционния резидуален обем.

Регистрираната честота на остра ретенция на урина е била 0.7%, макар че около половината участници са били с висок риск за усложнението, в резултат на увеличение на обема на простатата.

Удовлетворение от приложената терапия са изразили 87.7% (при фиксирана комбинация 0.4/6 mg) и 85.8% (при фиксираната комбинация 0.4/9 mg). По-голямата част от изследваните (70.2%) са посочили, че като продължение на терапията биха избрали дозировката 0.4/6 mg.

Извод за клиничната практика:

Фиксираната комбинираната терапия с алфа1-блокера tamsulosin и антимускариновия медикамент solifenacin е свързана със значително облекчение на симптоматиката и подобрение на качеството на живот при мъже с LUTS в резултат на ДПХ, в сравнение с монотерапията с tamsulosin. Фиксираната комбинация е добре толерирана, без сигнификантно увеличение на риска за остра ретенция на урина, въпреки повишената честота на постмикционна ретенция. (ИТ)

* Vesomni® (solifenacin/tamsulosin) на Astellas Pharma е регистриран в България (www.bda.bg)

** IPSS - International Prostate Symptom Score

Използван източник:

1. Dimitropoulus K. et Gravas S. Solifenacin/tamsulosin fixed-dose combination therapy to treat lower urinary tract symptoms in patients with benign prostatic hyperplasia. Drug Des Devel Ther 2015; 9: 1707-1716 www.dovepress.com/solifenacintamsulosin-fixed-dose-combination-therapy-to-treat-lower-ur-peer-reviewed-fulltext-article-DDDT