Rituximab – обещаваща терапевтична възможност при мембра-нозен гломерулонефрит



01/09/2016

Добавянето на rituximab* към неимуносупресивната антипротеинурична терапия при пациентите с мембранозен гломерулонефрит води до сигнификантно подобряване на имунологичния и клиничния изход на шестия месец и след това, показаха резултатите от първото по рода си рандомизирано клинично проучване, представени на последната среща на Американската асоциация по нефрология (1, 2).

“Лечението на идиопатичния мембранозен гломерулонефрит остава противоречиво поради високата честота на спонтанна ремисия и нежеланите странични ефекти на алкилиращите средства (cyclophosphamide, chlorambucil), както и обусловената от калциневриновите инхибитори нефротоксичност,” коментира един от водещите изследователи д-р Pierre Ronco от Сорбоната в Париж.

Съдържащата rituximab комбинация е довела до по-висока честота на имунологична ремисия на третия и шестия месец, докато по време на 24-месечния период на наблюдение същата комбинация е индуцирала при по-голям брой от пациентите клинична ремисия, в сравнение със самостоятелното приложение на неимуносупресивни антипротеинурични средства.

В изпитването са включени 80 пациенти с идиопатичен (първичен) мембранозен гломерулонефрит (MGN) и персистиращ нефротичен с индром с давност >6 месеца. Всички са получавали неимуносупресивна антипротеинурична терапия в продължение на шест месеца.

Половината от участниците са рандомизирани на лечение с rituximab, приложен в доза от 375 mg/m2 на дни 1 и 8; другата половина е била контролна група. В окончателния анализ са оценени резултатите при 37 пациенти от групата с rituximab и 32 болни от контролната група на плацебо.

При започване на изпитването, оценените скорости на гломерулна филтрация (estimated glomerular filtration rates - eGFR), са били съпоставими в двете групи (64 спрямо 73 ml/min/1.73 mІ), 73% от участниците във всяка група са били позитивни за анти-PLA2R** антитела и изходните титри на тези антитела са били сходни между двете групи - респективно 40.5 спрямо 43.3 RU/ml (референтни стойности <14 RU/ml).

Първичният краен показател на проучването е честотата на ремисия на шестия месец, оценена според критериите на KDIGO***. Композитният краен показател е понижаване на степента на протеинурията с поне 50% и повишаване на нивото на серумния албумин с поне 30%.

Регистрирани са сигнификантни разлики между двете групи в нивата на серумния албумин и на анти-PLA2R антителата на третия и на шестия месец.

Повишението на стойностите на серумния албумин е достигнало статистическа значимост на третия месец при лекуваните с rituximab и е останало сигнификантно на шестия месец, докато увеличението е достигнало сигнификантни стойности едва на шестия месец в контролната група. Разликата между двете групи е била сигнификантна на третия (р=0.01) и на шестия (р=0.03) месец.

Нивата на анти-PLA2R антителата са се понижили значително на третия месец при лекуваните с rituximab и са се стабилизирали след това, докато този показател е намалявал прогресивно при контролната група и е достигнал статистическа значимост на шестия месец. Различията между двете терапевтични групи са били сигнификантни както на третия (р<0.001), така и на шестия месец (р<0.001).

Имунологичният и клиничният изход - с изключение на честотата на ремисията, която е първичният показател за ефективност - са се различавали сигнификантно на шестия месец.

По време на обсервационната фаза на проучването (за период от 24 месеца) честотата на ремисия е била сигнификантно по-висока при лекуваните с rituximab, отколкото при плацебо-групата (64.9 спрямо 37.5%; р=0.02) и при по-голям брой пациенти от получавалите rituximab е постигната пълна ремисия (7 спрямо 1). Времето до настъпване на ремисия при групата с rituximab и при контролната група е било сходно (съответно 7 и 6.5 месеца).

Степента на ремисия според критериите на КDIGO е била асоциирана с липса на измерими анти-PLA2R антитела на третия месец. Нивата на тези антитела са специфичен биомаркер за това заболяване и са най-вероятно отговорни за настъпването на протеинурия.

Първичният краен показател за ремисия, дефинирана чрез наличието на протеинурия, не е достигнал статистическа значимост при лекуваните с rituximab поради кратката продължителност на проучването и относително високата честота на спонтанна ремисия (21%) в контролната група, смятат авторите на проучването.

“Това проучване, обаче, е позитивно по отношение на композитния си краен показател, като разликата в дългосрочната ремисия в хода на 24-месечния период на наблюдение остава статистически значима,” коментира д-р Ronco.

“Забележителният ефект на rituximab върху изчерпването на антителата и резултатите от дългосрочното проследяване сочат, че той предоставя възможност за съществен напредък в лечението на това заболяване. Освен това, медикаментът има много добър профил на безопасност,” добавя той.

Мембранозният гломерулонефрит е една от най-честите причини за нефротичен синдром. Много пациенти с персистираща тежка протеинурия са с повишен риск за влошаване на бъбречната функция и за прогресия до терминална бъбречна недостатъчност.

Лечението на този вид нефропатия е предизвикателство и разчита на продължителни и сложни терапевтични режими, които са ефективни, но са асоциирани с висока честота на странични ефекти.

Данните от това проучване показват, че rituximab може да индуцира частична и пълна ремисия при почти 70% от пациентите, когато се използва в комбинация само с поддържащо неимуносупресивно лечение. Прилаганият терапевтичен режим е не само ефикасен, но и с добър профил на поносимост и безопасност. Резултатите от него потвърждават още веднъж, че анти-PLA2R антителата са таргетния антиген при мембранозния гломерулонефрит. (ЗВ)

Допълнителна информация:

http://emedicine.medscape.com/article/239799-overview#showall

* Rituximab (MabThera® на Roche www.ema.europa.eu/docs/bg_BG/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000165/WC500025821.pdf) е одобрен за лечение на: Неходжкинов лимфом, хронична лимфоцитна левкемия (ХЛЛ), ревматоиден артрит, грануломатоза с полиангиит (ГПА, грануломатоза на Wegener) и микроскопски полиангиит (МПА).

Ритуксимаб е продукт на генното инженерство, химерно мише/човешко моноклонално антитяло, представляващо гликозилиран имуноглобулин с човешки IgG1 константни участъци и миши последователности в леките и тежките вериги на вариабилните участъци.

Той е моноклонално антитяло срещу CD20 антигена на B лимфоцитите.

** По-голямата част от пациентите с първична мембранозна нефропатия (рMN, идиопатичен MGN) имат циркулиращи в серума автоантитела срещу подоцитния протеин М-тип фосфолипаза А2 рецептор (phospholipase A2 receptor - PLA2R). Тъй като PLA2R се среща в нормалните подоцити и в имунните отлагания при хората с pMN, се смята, че той е главният антиген при тази форма на нефротичния синдром - нивата на анти-PLA2R антителата корелират с активността и прогресията на заболяването и тяхното наличие може да се използва като биомаркер за диагностично разграничаване на pMN от други причини за нефротичен синдром, ако не е възможно да се извърши биопсия.

Отговорът към терапията може да бъдат мониториран чрез проследяване на титъра на анти-PLA2R антителата. Намаляването или изчезването на тези антитела от серума е предиктор за клинична ремисия. Обратно, тяхното увеличение е маркер за рецидив на заболяването, включително при пациентите с бъбречна трансплантация.

*** Критериите на KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) за пълна ремисия на идиопатичния мембранозан гломерулонефрит са: екскреция на протеин в урината <0.3 g/ден, потвърдена чрез изследването на две проби, взети с интервал от една седмица помежду им, съпроводено от нормални серумни нива на албумина и нормален серумен креатинин.

Използвани източници:

1. Kidney Week 2015: American Society of Nephrology Annual Meeting. Abstract SA-OR011. Presented November 7, 2015

2. Harris P. Rituximab emerging as new option for membranous nephropathy. Medscape Internal Medicine, November 2015 www.medscape.com/viewarticle/854575