Omeprazole има гастропротективен ефект при двойна антиагрегантна терапия



01/09/2016

Инхибиторът на протонната помпа (рroton-pump inhibitor - PPI, ИПП) оmeprazole в доза 20 mg дневно осигурява сигурна гастропротекция без повишаване на сърдечносъдовия риск при пациенти с исхемична болест на сърцето (ИБС), които получават двойна антиагрегантна терапия (ДААТ) с clopidogrel и ниска доза ацетил салицилова киселина (ASA), показа субанализ на данните от проучването COGENT*.

Резултатите бяха публикувани в Journal of the American College of Cardiology (1, 2).

Те показват, че при рандомизираните на omeprazole е наблюдавана сигнификантно по-ниска честота на неблагоприятни събития от страна на гастроинтестиналния тракт (ГИТ) до 180 дни след началото на терапията, в сравнение с приемалите плацебо (съответно 0.9 спрямо 2.6%, р=0.05).

Сходни резултати са наблюдавани и при хората, приемали ниска доза ASA (</=100 mg дневно) и PPI - честота на нежелани странични ефекти от страна на ГИТ респективно 1.2% спрямо 3.1% за групата с ниска доза ASA и плацебо (р=0.003).

Въпреки че първоначалното проучване COGENT демонстрира значително понижение на честотата на гастродуоденалното кървене и на симптоматичните гастродуоденални язви при профилактично приложение на omeprazole спрямо плацебо (съответно 1.1 срещу 2.9%, р<0.001), остана неуточнен въпросът дали тази асоциация се повлиява от дозата на АSA.

Провежданото в 15 държави рандомизирано фаза 3 клинично проучване COGENT беше преждевременно прекратено през декември 2008 след фалирането на спонсора му.

Въпреки непълния брой участници (прекратяване преди достигането на планираните 5000 болни), предварителните резултати показаха сигнификантно понижение на честотата на кървене от ГИТ, без увеличаване на значимите неблагоприятни сърдечни събития (major adverse cardiac events - MACE) при получавалите омепразол (HR 0.99, неутрален ефект) (3).

Вторият извод е също много важен поради опасенията на кардиолозите за потенциално нежелано взаимодействие между clopidogrel и PPI (данни от обсервационни проучвания), което може да намалява ефикасността на антитромбоцитното средство и, в резултат на това - въздържане от приложение на PPI при пациенти на ДААТ, особено при получаващите ниска доза ASA.

„По-рано беше демонстрирано, че PPI намаляват рецидивите на кървене от ГИТ при случаи, които вече са имали хеморагичен епизод, но това е първият път, когато се доказват ползите от тези гастропротективни медикаменти при хора, които нямат повишен риск за кървене. Това е основното послание на COGENT“, коментират неговите автори (2).

Участниците в COGENT са пациенти с показания за ДААТ, като всички са получавали АSA и са били рандомизирани да приемат clopidogrel в комбинация с 20 mg omeprazole дневно или clopidogrel и плацебо.

Рандомизирани са 3873 пациенти, като 3761 са включени в анализа. Средната продължителност на проследяването е била 110 дни, максимално 341 дни.

Резултатите показват сигнификантно понижение на честотата на неблагоприятните събития от ГИТ при получавалите omeprazole, без значими различия в честотата на МАСЕ между двете групи.

Броят на болните, които би трябвало да бъдат лекувани с PPI в продължение на шест месеца, за да се предотврати едно неблагоприятно събитие от ГИТ, е 55, а за превенция на първи епизод на гастроинтестинално кървене - 98. За същия период от време, приложението на омепразол 20 mg не води до повишаване на честотата на MACE, въпреки приема на ниска доза ASA.

Авторите на това проучване не могат да отговорят на въпроса каква би била оптималната продължителност на терапията с PPI - през първите шест месеца или през целия период, през който се използва ДААТ.

Въпреки че не са направили изчисления за икономическата ефективност, те смятат, че приложението на PPI би било финансово изгодно, особено ако се прилага в продължение само на няколко месеца и ако се използва генеричен медикамент.

Страничните ефекти като диария и остеопороза биха могли да се превърнат в проблем при по-дългосрочно лечение с PPI, но не са сигнификантни, когато терапията е проведена само за шест месеца, е другият извод. Диария е наблюдавана при 3% от получавалите omeprazole спрямо 1.8% в плацебо-групата (p=0.01). Няма достатъчно данни, обаче, за по-дългосрочна употреба на омепразол, както и за приложение на по-висока доза от 20 mg дневно.

Благоприятният ефект на PPI за значимо понижаване на първичен краен показател от страна на ГИТ вероятно се обуславя от способността за мощно потискане на стомашната киселинна секреция, като дозата на ASA не модифицира ползите от лечението с PPI (честота на нежелани странични ефекти от страна на ГИТ 2.1% в групата с ниска доза и 1.7% при тази с висока доза ASA).

Показателите за интензитет на стомашната болка според въпросника Severity of Dyspepsia Assessment (SODA) са били сигнификантно понижени на фона на лечението с PPI, като този ефект също е бил независим от прилаганата доза на ASA.

При нито една от двете групи болни не е наблюдавано сигнификантно повишаване на първичния краен показател (МАСЕ) на фона на прием на PPI в зависимост от прилаганата доза на ASA (за ниска доза ASA 5.6% в PPI групата спрямо 5.5% в групата на плацебо; за висока доза ASA - съответно 4.2% срещу 5.6%).

Участниците в това проучване са случаи със сравнително висок сърдечносъдов риск (много от тях са били с остър коронарен синдром), но с нисък риск за гастроинтестинално кървене. При този контингент изглежда, че профилактичното приложение на PPI понижава сигнификантно риска за гастроинтестинално кървене и симптоматични язви, без да повлиява неблагоприятно честотата на сърдечносъдовите събития (в резултат на повишена тромбоцитна агрегация) или на другите странични ефекти.

Новият субанализ на данните от COGENT показва, че (4):

- получаващите както високи (>100 mg дневно), така и ниски дози (</=100 mg дневно) АSA са с повишен риск за нежелани събития от страна на ГИТ (по-рано бе установено, че високите дози на ASA не осигуряват допълнителна сърдечносъдова протекция, което означава, че няма нито една основателна причина за тяхното прилагане в превантивната кардиология)

- приложението на омепразол в доза 20 mg дневно изглежда е достатъчно, за да намали значимо честотата на нежеланите събития от страна на ГИТ при пациентите на ДААТ с висок сърдечносъдов риск, но с нисък риск за гастроинтестинално кървене, без да повишава риска за нежелани сърдечносъдови събития или за други странични ефекти, като това неговото действие е независимо от прилагана доза на ASA

Новият субанализ не може да отговори на въпросите дали по-висока доза омепразол като 40 mg дневно повлиява в по-голяма степен антитромбоцитната ефикасност на клопидогрел, както и дали изпозването на PPI за по-дълъг период от 6 месеца променя неговия профил на ефикасност и безопасност.

Гастропротекция чрез терапия с PPI трябва да се използва при подбрани пациенти с ИБС, които се нуждаят от ДААТ, дори и при случаите, които получават ниска доза ASA. При подобна група, използването на омепразол 20 mg дневно е безопасно по отношение на сърдечносъдови и други нежелани странични ефекти. (ЗВ)

* COGENT - Clopidogrel and the Optimization of Gastrointestinal Events Trial

Използвани източници:

1. Vaduganathan M., Bhatt D., Cryer B., et al. Proton-pump inhibitors reduce gastrointestinal events regardless of aspirin dose in patients requiring dual antiplatelet therapy. J Am Coll Cardiol 2016; DOI:10.1016/j.jacc.2015.12.068 http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=2499969#tab1

2. Brauser D. PPIs may lower gastrointestinal events after DAPT, regardless of Aspirin dosing. Heartwire from Medscape www.medscape.com/viewarticle/861036

3. Bhatt D., Cryer B., Contant C. et al. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. N Engl J Med 2010;363:1909-17 http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/nejmoa1007964

4. Farkouh M. A COGENT argument for gastrointestinal protection with low-dose aspirin. J Am Coll Cardiol 2016; DOI:10.1016/j.jacc.2016.01.039 http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=2499970#tab1