Нови механизми в патогенезата на предсърдното мъждене



01/09/2016

Доц. д-р Яна Симова

Сити Клиник - УМБАЛ, София; E-mail: ianasimova@gmail.com

За обратното ремоделиране на лявото предсъдие (ЛП) и създаването на предпоставки за персистиране на предсърдно мъждене (ПМ) допринасят наличието на предсърдна фиброза, епикардната мастна тъкан, автономната нервна система, хиперкоагулабилността и фокални предсърдни стимули (1).

Мониторирането и адресирането на тези фактори може да подобри прогнозата при пациентите с ПМ, както и агресивното лечение на рисковите фактори, които създават субстрат за развитие на ПМ.

Въведение

Патофизиологичните механизми, отговорни за възникване на ПМ, са комплексни и различни при отделните хора (2). Идентифицирани са нови рискови фактори, като затлъстяване, наличие на перикардна мастна тъкан, обструктивна сънна апнея, аортна ригидност, прехипертония, прекомерно аеробно физическо натоварване и нови генетични варианти (3).

Катетърната аблация за лечение на ПМ показва обещаващи дългосрочни резултати с намаляваща честота на усложненията (4). Но наличието на рецидиви на ПМ, дори и след аблация, е основен проблем и подчертава значението на прогресията на първичния процес и персистирането на подлежащ субстрат за ПМ (5).

Поради това се обръща все по-голямо внимание на рисковите фактори с оглед превенция на прогресията и усложненията от ПМ. Скорошни проучвания показаха, че агресивното третиране на рисковите фактори, отговорни за абнормното предсърдно ремоделиране, може да намали товара на ПМ и да подобри резултата от аблацията (6).

Предсърдна фиброза

Предсърдната фиброза е обща характеристика на сърдечното ремоделиране, благодарение на въздействието на различни рискови фактори, като артериална хипертония (АХ), сърдечна недостатъчност (СН) и затлъстяване, които допринасят за развитието на ПМ (7).

Освен това, самото ПМ промотира развитието на предсърдна фиброза (8). В този процес са намесени много сигнални пътища, като про-инфламаторните цитокини, оксидативният стрес, трансформиращият растежен фактор бета 1, съединително-тъканният растежен фактор, ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС), калциево-зависимите протеази/фосфатази и други (9).

Няколко експериментални проучвания показват, че предсърдната фиброза може да бъде редуцирана или дори предотвратена с използването на медикаменти като блокери на РААС, статини, n-3 полиненаситени мастни киселини и антифибротични средства, като relaxin (10).

Предсърдната фиброза може да бъде оценена количествено с помощта на късно контрастиране с gadolinium при магнитно резонансно изследване (LGE-MRI). Установено е, че степента на предсърдна фиброза, оценена с LGE-MRI, е по-висока при персистиране на ПМ и при наличие на повече рискови фактори (11), както и че е независимо свързана с честотата на рецидивите на ПМ след аблация (12).

Епикардна мастна тъкан

Натрупват се данни за ролята на епикардните мастни отлагания в патогенезата на ПМ. Термините епикардна и перикардна мастна тъкан са използвани като синоними, но повечето проучвания изследват мастната тъкан, разположена в перикардното пространство (13, 14).

При изследването на третата генерация в Framingham Heart Study се доказва, че установената с компютърна томография (СТ) перикардна мастна тъкан предсказва развитието на ПМ, независимо от степента на затлъстяване (14).

Липсата на повлияване на общото телесно тегло върху зависимостта между епикардната мастна тъкан и появата на ПМ е потвърдена и от други изследователи (13). Установена е също връзка между епикардните мастни отлагания и честотата на рецидивите на ПМ след аблация.

Развитието на обезитет е свързано с хипоксия на разрастващата се адипозна тъкан, което води до фиброза и стимулиране на производството на различни адипокини, включително на тъканния растежен фактор бета.

При формиране на епикардно мастно депо паракринният ефект на адипокините е улеснен от липсата на бариери (фасции) между епикардната мазнина и миокарда на предсърдията, както и от общото им кръвоснабдяване.

Комбинацията от повишена епикардна адипозност, предсърдна фиброза и променена триразмерна архитектура на предсърдията може да служи като промотиращ фактор за ПМ с повишена вероятност за хетерогенност на провеждането, което може да поддържа ри-ентри, електрическа дисоциация и прекъсване на вълната на провеждане.

Подобреното разбиране на биологията на епикардната мастна тъкан може да доведе до развитието на нови терапевтични възможности, таргетиращи адипо-цитокините и до по-специфично насочени аблативни стратегии.

Автономно предсърдно ремоделиране

Автономната нервна система е тясно свързана със субстрата за възникване на ПМ, неговото иницииране и персистиране. Това е съвсем очаквано, предвид инервацията на предсърдията от парасимпатикови и симпатикови компоненти на външните и вътрешни ганглии, както и наличието на механо-, баро- и хемо-рецептори в сърцето и големите кръвоносни съдове.

Както бета-адренергични, така и холинергични стимули са използвани за индуциране на ПМ в експериментални модели. Промени в симпатико-вагалния баланс са регистрирани при иницииране на ПМ, както при хора, така и при опитни животни (15). Установено е също така и автономно предсърдно ремоделиране.

След хронично натоварване, свързано с издръжливост, се наблюдава повишен парасимпатиков тонус с увеличение на барорецепторния отговор и на чувствителността на кардиомиоцитите към холинергична стимулация, едновременно с дилатация и фиброза на предсърдията (16).

Скорошно рандомизирано проучване показа обещаващи резултати от приложението на ренална симпатикова денервация (РСД) - в него при пациенти с резистентна артериална хипертония и симптомно ПМ се провежда пулмонална венозна изолация, която е комбинирана или не с РСД (17). В групата с проведени двете процедури се понижава както АН, така и честотата на рецидиви на ПМ при 12-месечно проследяване.

Вероятно е част от ползите след провеждане на РСД да се дължат на подобрен контрол на АН.

От друга страна, в експериментални модели е демонстриран директен анти-ремоделиращ ефект на РСД, което включва супресия на РААС и подобряване на структурните характеристики на фона на предсърдна фиброза, възпаление и апоптоза (18).

Друга потенциална стратегия, която модулира предсърдното автономно ремоделиране, включва хронични физически натоварвания, за които е доказано, че подобряват контрола на сърдечната честота при болни с перманентно ПМ, в резултат вероятно на повишена парасимпатикова активност (19).

Освен това редукцията на телесно тегло на фона на затлъстяване намалява общия товар на ПМ, което би могло от части да се дължи на благоприятна автономна сърдечна модулация (20).

Хиперкоагулабилитет и предсърдно ремоделиране

Наличието на ПМ води до активация на сърдечната коагулация, но много по-малко се знае за ефектите на активираната коагулационна каскада върху патогенезата на ПМ. Откриването на протеаза-активираните рецептори (PARs) инициира интерес към не-хемостатичните функции на коагулационната система.

PAR-1 и PAR-2 са най-важните изоформи на тези рецептори в сърцето, с експресия в миоцитите, гладко-мускулните и ендотелните клетки. В миоцитите активирането на PAR-1 и PAR-2 води до клетъчна хипертрофия и експресия на предсърден натриуретичен фактор (PAR-1), който е повишен в предсърдната тъкан и в плазмата на пациенти с ПМ (21).

Скорошни пилотни експериментални проучвания, анализиращи ефекти на тромбина и тромбиновите инхибитори, подкрепят ролята на стимулирането на PAR през активираната коагулационна каскада за развитието на субстрат за възникване на ПМ (22).

Освен това, активираният фактор Х (Ха) провокира про-инфламаторни реакции и регулация нагоре (upregulation) на РAR рецепторите в предсърдния миокард. Тези реакции могат да се агравират от бързо пейсиране и могат да бъдат предотвратени чрез инхибиране на фактор Ха.

Известно е, че миокардната исхемия може да активира коагулационната каскада. По време на ПМ миокарда на предсърдията също е изложен на исхемия, което води до активация на коагулационни фактори с последваща фибробластна активация, клетъчна хипертрофия и предсърдна фиброза - подходящ субстрат за персистиране и рецидивиране на ПМ (23).

Заключението, което може да се направи, е, че антикоагулантната терапия може да изпълнява електрически и структурни протективни ефекти за намаляване на общия товар на ПМ, в допълнение към основния й ефект за превенция на тромбемболични усложнения.

Индивидуализирано механистично-базирано поведение при ПМ

Традиционното лечение при ПМ се фокусира върху контрол на ритъма и честотата с подходяща антикоагулантна терапия за превенция на тромбемболични усложнения. Настоящите стратегии за контрол на ритъма с антиаритмични медикаменти са ограничени от липсата на специфични за предсърдията агенти, умерената ефикасност и значителната токсичност, която включва и риск за проаритмия.

Алтернатива представлява катетърната аблация, която сега се прилага широко, особено при пациенти със симптомно ПМ въпреки антиаритмичната терапия. Въпреки значителното подобрение на безопасността и успеваемостта на процедурата, резултатите остават субоптимални за болните с персистиращо ПМ, с увеличаване на честотата на рецидиви на ПМ във времето и необходимост от повторни аблации.

Дефиниране на индивидуалния субстрат на ПМ. Към момента съществуват няколко възможности за подобряване на фенотипизирането при болни с ПМ. LGE-MRI е от полза за неинвазивна оценка на степента и разпространението на предсърдна фиброза. LGE-MRI или СТ помагат за установяване и локализиране на епикардната мастна тъкан.

Неинвазивното картиране (mapping) от повърхността на тялото може да определи електрическия субстрат на предсърдията. Изследва се възможността за определяне на приноса на симпатиковия тонус за аритмогенезата чрез определяне на активността на подкожните нерви на гръдния кош с помощта на биполярни електроди (24).

Търсене на специфични терапии за ПМ. По-доброто фенотипизиране на пациентите с ПМ чрез дефиниране на подлежащия субстрат може да позволи да се прилагат специфични терапии за ПМ. Те биха могли да варират от превантивни стратегии с прицел про-фибротичните сигнални пътища чрез РААС инхибиция, до по-таргетирана аблативна терапия, ръководена от данни от образните изследвания за предсърден субстрат за аритмия.

Други специфични терапии биха включвали невромодулация за модификация на сърдечната автономна нервна система и използване на по-специфични агенти за лечение на хиперкоагуабилното състояние.

Таргетиране на субстрата с агресивно въздействие върху рисковите фактори. Възприемането на ПМ като прогресивно заболяване, което става възможно благодарение на продължаващото ремоделиране на предсърдията в резултат на различни подлежащи рискови фактори, предполага ранно и агресивно въздействие върху тези рискови фактори.

При всеки пациент с ПМ е необходимо да се идентифицират рисковите фактори, които допринасят за промяна в предсърдния субстрат. Този процес е подобен на поведението при исхемична болест на сърцето, с активно повлияване на повишените артериално налягане, липиди, кръвна глюкоза и на тютюнопушенето.

Доказано е, че редукцията на тегло при хора с наднормено тегло или затлъстяване води до обратно сърдечно ремоделиране и намалява общия товар и тежестта на ПМ. Тези резултати се запазват и в дългосрочен план, като се отчита и удължаване на периода, свободен от рецидив на ПМ (6).

Заключение

Разбирането за патогенезата на ПМ е напреднало значително, за да позволи подобряване на фенотипизирането на пациентите с ПМ, което далеч надвишава приетото категоризиране на ПМ на базата на неговата хроничност.

Крайната цел е да може да се таргетира специфичния индивидуален субстрат при всеки болен, придружено от агресивно повлияване на рисковите фактори, за да се постигне оптимално благоприятно повлияване на прогнозата.

Използвани източници:

1. Lau D., Schotten U., Mahajan R. et al. Novel Mechanisms in the Pathogenesis of Atrial Fibrillation: Practical Applications. Eur Heart J. 2016;37(20):1573-1581 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/37/20/1573.long

2. Schotten U., Verheule S., Kirchhof P. et al. Pathophysiological mechanisms of atrial fibrillation: a translational appraisal. Physiol Rev. 2011; 91:265-325 http://physrev.physiology.org/content/91/1/265.long

3. Hatem S., Sanders P. Epicardial adipose tissue and atrial fibrillation. Cardiovasc Res. 2014; 102:205-213 http://cardiovascres.oxfordjournals.org/content/102/2/205

4. Gupta A., Perera T., Ganesan A. et al. Complications of catheter ablation of atrial fibrillation: a systematic review. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2013; 6:1082-1088 http://circep.ahajournals.org/content/6/6/1082.full

5. Teh A., Kistler P., Lee G. et al. Long-term effects of catheter ablation for lone atrial fibrillation: progressive atrial electroanatomic substrate remodeling despite successful ablation. Heart Rhythm 2012; 9:473-480 www.heartrhythmjournal.com/article/S1547-5271(11)01331-2/abstract

6. Pathak R., Middeldorp M., Meredith M. et al. Long term effect of goal-directed weight management in an atrial fibrillation cohort: a long-term follow-up study (LEGACY). J Am Coll Cardiol 2015; 65:2159-2169 www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109715007615

7. Abed H., Samuel C., Lau D. et al. Obesity results in progressive atrial structural and electrical remodeling: implications for atrial fibrillation. Heart Rhythm 2013; 10:90-100 www.heartrhythmjournal.com/article/S1547-5271(12)00977-0/abstract

8. Verheule S., Tuyls E., Gharaviri A. et al. Loss of continuity in the thin epicardial layer because of endomysial fibrosis increases the complexity of atrial fibrillatory conduction. Circ Arrhythm Electrophysiol 2013; 6:202-211 http://circep.ahajournals.org/content/6/1/202.long

9. Mahajan R., Lau D., Sanders P. Impact of obesity on cardiac metabolism, fibrosis, and function. Trends Cardiovasc Med 2015; 25:119-126 http://europepmc.org/abstract/med/25446049

10. Nakatani Y., Nishida K., Sakabe M. et al. Tranilast prevents atrial remodeling and development of atrial fibrillation in a canine model of atrial tachycardia and left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 2013; 61:582-588 http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=1498023

11. Daccarett M., Badger T., Akoum N. et al. Association of left atrial fibrosis detected by delayed-enhancement magnetic resonance imaging and the risk of stroke in patients with atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2011; 57:831-838 www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109710047248

12. Marrouche N., Wilber D., Hindricks G. et al. Association of atrial tissue fibrosis identified by delayed enhancement MRI and atrial fibrillation catheter ablation: the DECAAF study. JAMA 2014; 311:498-506 http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1820433

13. Thanassoulis G., Massaro J., O`Donnell C. et al. Pericardial fat is associated with prevalent atrial fibrillation: the Framingham Heart Study.Circ Arrhythm Electrophysiol 2010; 3:345-350 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2953855/

14. Batal O., Schoenhagen P., Shao M. et al. Left atrial epicardial adiposity and atrial fibrillation. Circ Arrhythm Electrophysiol 2010; 3:230-236 http://circep.ahajournals.org/content/3/3/230.long

15. Tan A., Zhou S., Ogawa M. et al. Neural mechanisms of paroxysmal atrial fibrillation and paroxysmal atrial tachycardia in ambulatory canines. Circulation 2008; 118:916-925 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2742977/

16. Guasch E., Benito B., Qi X. et al. Atrial fibrillation promotion by endurance exercise: demonstration and mechanistic exploration in an animal model. J Am Coll Cardiol 2013; 62:68-77 www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109713014083

17. Pokushalov E., Romanov A., Corbucci G. et al. A randomized comparison of pulmonary vein isolation with versus without concomitant renal artery denervation in patients with refractory symptomatic atrial fibrillation and resistant hypertension. J Am Coll Cardiol 2012; 60:1163-1170 www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109712024850

18. Linz D., Hohl M., Nickel A. et al. Effect of renal denervation on neurohumoral activation triggering atrial fibrillation in obstructive sleep apnea. Hypertension 2013; 62:767-774 http://hyper.ahajournals.org/content/62/4/767.full

19. Reed J., Mark A., Reid R. et al. The effects of chronic exercise training in individuals with permanent atrial fibrillation: a systematic review. Can J Cardiol 2013; 29:1721-1728 www.onlinecjc.ca/article/S0828-282X(13)01468-2/abstract

20. Poirier P., Hernandez T., Weil K. et al. Impact of diet-induced weight loss on the cardiac autonomic nervous system in severe obesity. Obes Res 2003; 11:1040-1047 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1038/oby.2003.143/full

21. Steinberg S. The cardiovascular actions of protease-activated receptors. Mol Pharmacol 2005; 67:2-11 http://molpharm.aspetjournals.org/content/67/1/2.full

22. de Jong AM. New insights in atrial remodeling. University of Groningen 2014. http://www.rug.nl/research/portal/publications/new-insights-in-atrialremodeling(e1cc7983-a697-4f5a-99ba-c8fab05de71a).html

23. van Bragt K., Nasrallah H., Kuiper M. et al. Atrial supply-demand balance in healthy adult pigs: coronary blood flow, oxygen extraction, and lactate production during acute atrial fibrillation. Cardiovasc Res. 2014; 101:9-19 http://cardiovascres.oxfordjournals.org/content/101/1/9.long

24. Robinson E., Rhee K., Doytchinova A. et al. Estimating sympathetic tone by recording subcutaneous nerve activity in ambulatory dogs. J Cardiovasc Electrophysiol. 2015; 26:70-78 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jce.12508/abstract