Медикаментозна терапия при първичен хиперпаратиреоидизъм



01/09/2016

Първичният хиперпаратиреоидизъм (primary hyperparathyroidism - PHPT) се дефинира като хиперкалциемия при наличието на високи или непропорционални нива на паратиреоиден хормон (PTH).

Фамилната хипокалциурична хиперкалциемия трябва да се обмисля в диференциалната диагноза. PHPT достига до 5% при някои популации, като честотата на диагноза се повиши след въвеждането в клиничната практика на автоматични биохимични анализатори (1).

Оперативното лечение е първична терапия на PHPT, но се увеличава броят пациенти с леко заболяване, които попадат в три различни категории:

- със симптоматичен PHPT и/или данни за крайно органно заболяване, които трябва да се насочат за оперативно лечение

- със симптоматичен PHPT, които имат показания за хирургична интервенция, но които я отказват или имат определени противопоказания за нея

- с леко симптоматично заболяване, които не покриват индикациите за оперативно лечение и подлежат на продължително наблюдение

Медикаментозната терапия може да е от полза при пациенти, които изчакват оперативно лечение, и жени в първи или трети триместър на бременността (паратиреоидектомия може да се извърши във втория триместър).

Авторите на скорошно проучване смятат, че негативната предоперативна образна диагностика не е абсолютна индикация за отлагане на оперативно лечение; вместо това трябва да се обмисли билатерална експлорация на шията. Ако пациентът няма индикации за операция, е разумно той да бъде оставен на периодично наблюдение, без специфична медикаментозна терапия.

Консенсусът за индикации за хирургично лечение се базира на данни за ползите от намаляване на нивата на PTH и калций чрез паратиреоидектомия; при липса на симптоматика, данните са най-категорични за подобрение в КМП.

Медикаментозна терапия трябва да се обмисли при наличие на индикации за паратиреоидектомия, но при невъзможност за оперативно лечение. Това включва хиперкалциемия (коригиран калций >2.85 или 0.25 mmol/l над горната граница на приетата референтна стойност), метаболитно костно заболяване и лечение на нефролитиаза.

Оптимална медикаментозна терапия на хиперкалциемията при PHPT

Симптоматична хиперкалциемия се развива обикновено при високи стойности на калций (обикновено >3.0 mmol/l) или когато е налице рязко покачване на серумните му стойности (например при остра дехидратация).

Симптомите включват отпадналост, промяна в когнитивния статус, гадене, запек, жажда. Към момента невропсихиатричните симптоми и промените в качеството на живот, свързани с хиперкалциемията, не се приемат като индикации за паратиреоидектомия или медикаментозна терапия.

Серумният калций трябва да се измерва всяка година при пациенти с асимптоматичен първичен хиперпаратиреоидизъм, които не са подложени на оперативно лечение, като стойностите на тоталния калций трябва да се коригират спрямо серумния албумин.

Пациенти с PHPT трябва да избягват епизоди на дехидратация, прием на тиазидни диуретици и терапия с литий, като бъдат съветвани да поддържат приема на калций и витамин Д с диетата.

Пациенти със серумен калций >0.25 mmol/l над локалните референтни нива трябва да бъдат насочени за оперативно лечение, а ако то не е подходящо и при наличието на симптоматика - към прием на калцимиметици при нормални нива на витамин Д.

Калцимиметиците (миметици на действието на калция в тъканите) се свързват и свръхактивират калциевите сенситивни рецептори (CaSR), разположени върху повърхността на паращитовидните жлези, което води до значимо намаление на синтеза, секрецията и серумното ниво на PTH с последващо понижение на серумния калций.

CaSR играят ключова роля в поддържането на нивото на серумния калций в тесни физиологични граници. Повишаването на калциемията води до бързо намаляване на секрецията на PTH чрез активиране на CaSR в паращитовидните жлези и до увеличаване на калциурията чрез активиране на CaSR в асцендентната част на бримката на Henle в бъбречните нефрони.

Cinacalcet получи регистрация от регулаторните органи в Европа (Mimpara® на Amgen) и САЩ през 2004, първоначално за лечение на вторичен хиперпаратироидизъм (secondary hyperparathyroidism - SHPT), свързан с хронична бъбречна недостатъчност, и за лечение на хиперкалциемия при паратиреоиден карцином. Впоследствие бе одобрен и при болни с PHPT, които покриват критериите за паратироидектомия, но не са подложени на оперативно лечение.

Препоръчителната начална дозировка на cinacalcet при хиперкалциемия, в резултат на първичен хиперпаратироидизъм, е 30 mg два пъти дневно. Скорошно италианско проучване показа, че при лека хиперкалциемия, медикаментът е ефективен и в доза 30 mg веднъж дневно.

Ефектът на cinacalcet върху хиперкалциемията се задържа за период от поне четири седмици. КМП не се повишава при лечение с медикамента, поради което той не трябва да се използва за лечение на ниска КМП при болни с леко повишение на серумния калций.

Предполага се, че краткосрочното приложение на cinacalcet за намаление на серумния калций може да се използва при възрастни пациенти с когнитивни нарушения за оценка на когнитивните ползи от корекцията на калций, когато се обсъжда паратиреоидектомия.

Cinacalcet се прилага при PHPT, при който паратиреоидектомия би била показана на базата на серумните нива на калций (както е определено в съответните указания за лечение), но при които паратироидектомията не е клинично подходяща или е противопоказана. Когато е уместно, Mimpara може да се използва като част от терапевтичния режим, включващ фосфат свързващи медикаменти и/или аналози на витамин Д (стероли).

Препоръчваната начална доза за възрастни е 30 mg еднократно дневно. Тя трябва да се титрира на всеки 2 до 4 седмици до максимална доза 180 mg еднократно дневно, за да се постигне целта: PTH при пациенти на диализа да бъде между 150-300 pg/ml (15.9-31.8 pmol/l) при интактен (iPTH) анализ. Нивата на PTH трябва да се определят най-малко 12 часа след приложение на дозата синакалцет.

В Европа, Mimpara® e одобрен за (2):

- за лечение на вторичен хиперпаратиреоидизъм при пациенти със сериозно бъбречно заболяване, които се нуждаят от диализа за изчистване на кръвта от отпадъчни продукти

- за намаляване на високи нива на калций в кръвта (хиперкалциемия) при пациенти с паратиреоиден карцином

- за намаляване на високи нива на калций в кръвта (хиперкалциемия) при пациенти с първичен хиперпаратиреоидизъм, които продължават да имат високи нива на калций след отстраняване на паращитовидните жлези или когато отстраняването на жлезите не е възможно.

Синакалцет не трябва да се използва при пациенти с хронично бъбречно заболяване, които не са на диализа, поради повишения риск за хипокалциемия. Поради същата причина, неговото приложение е противопоказано при нива на серумен калций <2.1 mmol/l.

Превенция на загубата на КМП при PHPT

Лекият PHPT е свързан с повишен риск за фрактури и е най-честата причина за загуба на КМП след дефицита на витамин Д. Съществуват някои особености на промяната на КМП при PHPT в сравнение с вторичната загуба при други метаболитни костни заболявания.

Индуцираната от PHPT загуба на КМП е дифузна, но често е най-изразена в дисталния радиус. Степента на загуба на КМП е малко по-ускорена, в сравнение с тази, свързана с напредналата възраст в общата популация.

Загубата на КМП при PHPT се влошава от успореден дефицит на витамин Д; при болни с PHPT с нива на витамин Д <25 nmol/l, КМП измерена с DXA e по-ниска на ниво бедрена кост, гръбнак и предмишници.

Към момента липсват стандарти за диагнозата на витамин Д при PHPT, макар че някои институции препоръчват долна граница от 50 nmol/l за допълнителен прием в общата популация (3).

Заместителната терапия с витамин Д при пациенти с дефицит може да разкрие предходно недиагностициран PHPT. При болни с PHPT и дефицит на витамин Д, заместителната терапия с високи и ниски дози не е свързана с повишение на серумния калций или повишена честота на нефролитиаза.

Препоръчва се перорална лекарствена форма на витамин Д3 в доза 800 IU дневно, която не съдържа калций, като е необходимо периодично измерване на серумния калций. Тази заместителна терапия се препоръчва при пациенти с PHPT, очакващи оперативно лечение за превенция намалението на КМП в следоперативния период.

Бисфосфонатите при постменопаузални жени с PHPT са свързани с подобрение в КМП и костния обмен, но наличните клинични проучвания с alendronate са с кратка продължителност (1-2 години) и не показват намаление на риска за фрактури. След двугодишен период на наблюдение, alendronate е с еквивалентен на паратиреоидектомията ефект по отношение на увеличаването на КМП.

При постменопаузални жени с PHPT, лечението с естрогени може да е от полза, когато е индицирана за повлияване на менопаузалните симптоми. Трябва да се има предвид, че нито естрогените, нито raloxifene са първа линия медикаментозна терапия на намалената КМП свързана с PHPT.

Превенция на нефролитиазата при PHPT

Честотата на нефролитиаза при PHPT е 10-30%, като образуването на камъни е риск при болни с PHPT с нормални или високи стойности на калций. Макар мъжкият пол да е рисков фактор, към момента не е възможно само с биохимични параметри да се идентифицират пациенти с PHPT, които са с повишен риск за нефролитиаза. Данните за ролята на образните изследвания за оптимална диагноза са противоречиви.

Паратиреоидектомията се препоръчва при свързаната с PHPT нефролитиаза. Въпреки това, пациентите остават с повишен риск за нефролитиаза дълги години след извършена резекция на паратиреоидните жлези. Тази група болни има полза от медикаментозна терапия, макар че данните в тази област са ограничени.

Болните трябва да се съветват да поддържат добра хидратация и определен диетичен режим (намален прием на оксалат, но нормален прием на калций). Приложението на тиазидни диуретици за намаление на уринния калций не се препоръчва при хора с PHPT, които не подлежат на оперативно лечение, поради потенциален риск за дехидратация и повишение на серумния калций. (ИТ)

* Mimpara® (cinacalcet) на Amgen е регистриран в България (www.bda.bg). Той е първият алостеричен G-протеин-свързващ рецепторен модулатор. Води до алостерично активиране на калциевите сенситивни рецептори в паращитовидните жлези и дисталните части на нефрона.

Използвани източници:

1. Crowley R., Gittoes N. When would I use medical therapies for the treatment of primary hyperparathyroidism? Clin Endocrinol 2013; 79 (6): 770-773 www.medscape.com/viewarticle/814599

2. EMA Mimpara (cinacalcet) www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/004014/human_med_001924.jsp&mid=WC0b01ac058001d124

3. Institute of Medicine and the recent UK Vitamin D Guidelines 2 www.nos.org.uk/document.doc?id=1352