Лечение на вторичен хиперпаратиреоидизъм при пациенти на диализа



01/09/2016

При напреднало хронично бъбречно заболяване (ХБЗ), вторичният хиперпаратирeоидизъм (ХПТ) може да предизвика костни усложнения (бъбречна костна болест). Те се дължат на високи нива на паратирeоиден хормон (PTH) и нарушения в минерализацията (хиперкалциемия и хиперфосфатемия). Корекцията на тези нарушения е важно, тъй като те са свързани със сърдечносъдови заболявания и повишена смъртност, които се срещат често при пациенти с ХБЗ (1).

Cinacalcet* е калцимиметичен медикамент, който инхибира секрецията на PTH и може да намали риска за нарушения в минерализацията.

Чрез забавяне на прогресията на съдовата калцификация, медиирана от хиперкалциемията и хиперфосфатемията, медикаментът може да намали честотата на фатални случаи и особено тези, дължащи се на съдечносъдово заболяване (ССЗ).

Cinacalcet намалява обема на паращитовидните жлези и абнормно високите маркери на минерален и костен обмен, но тези ефекти са по-изразени при болни с по-значително увеличени паращитовидни жлези и по-високи нива на интактен PTH (iPTH).

Проучването MBD-5D (Mineral and Bone Disorders Outcomes Study for Japanese CKD Stage 5D Patients) е голямо, многоцентрово, проспективно обсервационно изследвание, проведено в Япония за период от три години, което има за цел да изследва ефектите на този калцимиметик върху сърдечносъдовата и общата смъртност при пациенти с краен стадий на ХБЗ на диализа (стадий 5D).

Обхванати са общо 3276 болни на средна възраст 61.9 години, които са имали среден период на диализа от 8.3 години. Със стойности на iPTH >300 mcg/l (>300 pg/ml) са били 1328 пациенти (40.5%); с хиперкалциемия - 25%; с хиперфосфатемия - 32%.

Пациентите са били със стойности на iPTH >180 mcg/l, или на терапия с рецепторен активатор на витамин D (VDRA) (calcitriol или maxacalcitol), или на перорален активен VDRA (falecalcitol).

Показатели за краен изход са били обща смъртност, сърдечносъдова смъртност и хоспитализация поради сърдечносъдови причини.

Серумните нива на iPTH (референтни стойности 10-65 mcg/l) са измервани в 73 центъра. Цялостен PTH e изследван чрез трето поколение имунорадиометричен метод (референтни стойности 9-39 mcg/l) в 13 центъра, като стойностите са преобразувани в iPTH по формулата iPTH = цялостен PTH х 1.7. Серумните нива на калций са коригирани спрямо концентрацията на албумин.

Cinacalcet е предписван на всеки етап от проследяването при 1384 пациенти (42%). При сравнение с групата, която не е получвала медикамента, тези на терапия са били по-млади, по-рядко са имали диабетна нефропатия или ССЗ. От друга страна, те са имали по-продължителна давност на диализата и по-високи нива на калций, фосфор и iPTH. Освен това, те по-често са получавали интравенозна форма на VDRA, по-рядко са взимали свързващ фосфат медикамент на базата на калций и са имали по-високи стойности на албумин и креатинин. Пациентите с по-високи стойности на iPTH са получавали по-често VDRA и са имали по-изразена хиперкалциемия и хиперфосфатемия.

Пропорцията пациенти, които са получвали cinacalcet, се е повишавала от 0% (на първата визита) до 42% на 12-тата визита (с интервал на визитите от три месеца). На 12-тата визита, средната дозировка на медикамента е била 25 mg дневно. Към 36-я месец (на 12-та визита), броят пациенти, които са продължавали приема на cinacalcet, е бил 70%. Категоризирани според стойностите на iPHT, те са били съответно 70.7% (при iPTH 500 mcg/l).

Към края на периода на наблюдение са регистрирани 1226 смъртни случаи, от които 521 (41.8%) са били в резултат на ССЗ и 159 (13%) от друга причина. Общата смъртност, сърдечносъдовата смъртност и честотата на сърдечносъдова хоспитализация са били съответно 5.49, 2.07 и 13.2 на 100 пациенто-години.

Изходните стойности на iPTH са повлияли крайните ефекти на cinacalcet по отношение на клиничния изход. При по-високи изходни стойности на iPTH, клиничните ползи от терапията със cinacalcet са били по-значими, като най-изразени са били по отношение на общата смъртност при пациенти с изходни стойности на iPTH =/>500 mcg/l (редукция с 50%).

При анализ на болните с iPTH =/>300 mcg/l (критерий за включване в предходното проучване EVOLVE), cinacalcet е свързан с по-ниска честота на сърдечносъдова хоспитализация или обща смъртност.

Обсъждане

В това голямо проспективно проучване при болни с хронична бъбречна недостатъчност на хемодиализа с вторичен ХПТ, приложението на cinacalcet е било по-ефективно при пациенти с високи изходни нива на iPTH по отношение на два важни клинични показатели за краен изход: обща смъртност и композитен показател за сърдечносъдова хоспитализация и смъртност.

Особено при пациенти с изходни стойности на iPTH =/>300 mcg/l, cinacalcet е свързан с по-ниска честота на сърдечносъдова хоспитализация или обща смъртност (след изключване на влиянието на други променливи величини, съотношение на честота на събитията - IRR 0.71). Установено е било и понижение, макар и несигнификантно, на общата смъртност в тази група (IRR=0.75), но не е наблюдавано значимо влияние върху сърдечносъдовата смъртност (IRR=0.90).

В настоящето изследване са анализирани ефектите на cinacalcet и при пациенти с изходни нива на iPTH <300 mcg/l. В тази група, медикаментът не е повлиял нито един от трите показателя за краен изход. Според авторите са необходими допълнителни проучвания за определяне на ролята на медикамента при болни с изходни стойности на iPTH <300 mcg/l.

Благоприятните ефекти на cinacalcet върху сърдечносъдовата смърт не са сигнификантни, дори при болните с високи серумни нива на iPTH. Това отчасти може да се дължи на факта, че 13% от смъртните случаи са с неизвестна причина, както и на факта, че 4.5% от фаталните изходи са в резултат на внезапна смърт.

Активната субстанция cinacalcet действа чрез повишаване на чувствителността на калциевите рецептори на паращитовидните жлези, които регулират секрецията на PTH. По този начин медикаментът води до намаляване на продукцията на PTH, което от своя страна намалява нивата на калций в кръвта. Най-честите нежелани странични ефекти са хипокалциемия и стомашночревно дразнене.

Калциевите рецептори са повърхностни клетъчни рецептори, които се откриват и в миокарда, кръвоносните съдове, стомаха, тънките черва и бъбреците. Те играят ключова роля в поддържане на стойностите на серумния калций в тесни физиологични граници. Повишаването на серумния калций води до бързо намаляване на секрецията на PTH и повишаване на калциурията чрез рецептори в дебелото асцендентно рамо на бримката на Henle и дисталните нефрони. Калцимиметиците се свързват с калциевите рецептори като потискат секрецията на PTH.

Резулатите от клинични проучвания показват, че cinacalcet понижава изходното ниво на PTH с 42% при пациенти с краен стадий на ХБЗ на поддържаща диализна терапия в сравнение с увеличението от 8% при плацебо. Около 40% от лекуваните с него болни постигат ниво на PTH<250 mcg/l в сравнение с 6% в плацебо-групата.

В Европа cinacalcet (Mimpara®) e одобрен за (2):

- вторичен хиперпаратиреоидизъм при възрастни пациенти с тежко бъбречно увреждане, които са на диализно лечение. Медикаментът може да се прилага като част от лечението в комбинация с фосфор свързващи медикаменти или производни/аналози на витамин D (стероли).

- намаление на хиперкалциемията при пациенти с паратирeоиден карцином или с първичен хиперпаратирeоидизъм, на които не могат да се отстранят паращитовидните жлези.

Изводите за клиничната практика:

- cinacalcet може да е от полза при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност на диализа и с вторичен хиперпаратиреоидизъм

- cinacalcet е по-ефективен по отношение на общата смъртност и композитния показател за сърдечносъдова хоспитализация и смъртност при високи стойности на iPTH (ИТ)

* Mimpara® (cinacalcet) на Amgen е регистриран в България (www.bda.bg)

Използвани източници:

1. Akizawa, T. et al. PTH-dependence of the effectiveness of cinacalcet in hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism Sci Rep 6, 19612; doi: 10.1038/srep19612 (2016) www.nature.com/articles/srep19612

2. EMA Mimpara (cinacalcet) www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000570/human_med_000903.jsp&mid=WC0b01ac058001d124