Лечение на ранен сифилис



01/09/2016

Терапията на ранния сифилис не се е променила много през изминалите 50 години, като дългодействащият пеницилин е средство на избор и единствена алтернатива при бременните жени; медикаментите, които се прилагат като алтернатива на пеницилина, често са асоциирани с трудности при приложението им и съществуват опасения за неуспех от терапията поради резистентност; при бременните лечението трябва да започне рано в хода на бременността (1).

История

Преди да бъде открит пеницилинът, в лечението на сифилиса са използвани съдържащи живак съединения, бисмут и дори индуциран от малария фебрилитет... През XX век Paul Ehrlich е установил, че salvarsan (вещество 606), съединение на арсена, е ефективно при сифилис и това поставя началото на приложението на по-ефикасни терапевтични методи.

Тогава лечението е било с дълги и интензивни терапевтични курсове, съпроводени от токсични странични ефекти. Дори се предполага, че последствията от лечението са били по-лоши, отколкото самата болест. Преди 40-те години на миналия век терапията на сифилиса е била със съмнителна ефективност.

Откриването на benzylpenicillin от Fleming променя завинаги лечението на сифилиса. Florey разработва техники за продукция на приложим в медицината пеницилин през 1940, а Mahoney използва за първи път антибиотика при терапията на сифилис през 1943.

Използваните в миналото препарати на пеницилина, обаче, са били с много кратък полуживот, поради което е имало редица съмнения за адекватното им дозиране. В първоначалните проучвания е използвана натриевата сол на антибиотика и е определяна общата доза на антимикробното средство, необходима за излекуване на инфекцията, но интервалите между приложението на отделните дози са били извънредно кратки.

Създаването на формули с по-дълго действие, като например procaine penicillin, са позволили еднократно дневно дозиране на антибиотика. Разработването на депо-форми, като benzathine penicillin, дават възможност за още по-голямо удължаване на интервала между отделните дози.

Алтернативи на пеницилина

Пеницилин не е идеалната терапия за всички пациенти със сифилис. Той изисква парентерално приложение и с по-широката му употреба се е увеличил броят на алергичните към него болни (до 10% от хората).

Трепонемоцидните свойства на еrythromycin са демонстрирани за първи път през 50-те години на XIX век, но дозата, формата на приложение на антимикробното средство и необходимата продължителност на лечението не са били уточнени.

В крайна сметка, на базата на резултатите от малки проучвания, за ранно лечение на сифилис е препоръчан erythromycin в обща доза от 20 g, приложен перорално в отделни приеми.

Резултатите от проучване на американските Центрове за контрол на заболяванията (CDC) от 70-те години на миналия век показват, че е препоръчително стандартната доза на erythromycin от 20 g да се увеличи до 30 g поради неприемливо високата честота на неуспех от терапията с по-ниските дози.

Години по-късно, в резултат на несигурност, съмнения, че пациентите ще приемат многократните дневни дози и поради съобщенията за неуспех от терапията и възникващия в резултат вроден сифилис при фетусите на бременни със заболяването, erythromycin е премахнат от терапевтичните препоръки.

На следващия етап е оценена ефикасността на tetracycline, като първоначалните съобщения за неуспех на терапията са отдавани на вариации в потентността на използваните лекарствени форми, но е установено, че tetracycline, приложен в доза от 30 g в продължение на 10 дни, е ефективен.

Въпреки че е имало данни за ефикасност на терапията и при бременните жени, поради опасения за хепатотоксичност при майката и за нежелани странични ефекти при фетуса, тетрациклините са останали неприложими при тази индикация.

Doxycycline е започнал да бъде предпочитан пред tetracycline, поради по-удобния му прием - на всеки 12 вместо на всеки 6 часа. Първоначално терапевтичните курсове са били продължителни, но впоследствие са препоръчани 14-дневните курсове на лечение, които все още са актуални и остават стандартна терапевтична алтернатива на benzathine penicillin поради по-добрия комплайънс в сравнение с tetracycline.

Настоящи терапевтични препоръки

Терапията на ранния (първичен, вторичен или ранен латентен) сифилис при небременни, имунокомпетентни пациенти не се е променила много през последните десетилетия. Интрамускулно (i.m.) приложеният benzathine penicillin е в основата на лечението.

Препоръчаните (за САЩ) терапевтични режими се базират на стадия на сифилиса при поставянето на диагнозата, като отразяват схващането, че по-скоро придобитите инфекции (първичен, вторичен или ранен латентен) могат да бъдат излекувани с по-кратки лечебни курсове, отколкото по-дългосрочните инфекции (късен латентен, третичен).

Сред хората с латентен сифилис, уточняването на фазата на заболяването (ранна или късна) е необходимо за определяне на продължителността на терапията. Ранният сифилис се дефинира като латентен (пациентът няма клинични симптоми на инфекция) при болен с: положителни серологични тестове; пациент, който е имал класически симптоми на първичен или вторичен сифилис или който е имал през изминалата година сексуален контакт с човек с документиран ранен сифилис.

Ако тези факти не могат да бъдат установени, хората с латентен сифилис трябва да бъдат лекувани по-продължително - за три седмици, както пациентите с късен латентен сифилис. В настоящата статия фокусът е върху ранния сифилис (първичен, вторичен и ранен латентен).

Рутинното изследване на цереброспинална течност (cerebrospinal fluid - CSF) не се препоръчва при пациентите с ранен сифилис, въпреки че при тези случаи често се установяват абнормности в CSF, но обичайно без да има клинично изявени неврологични симптоми.

Все още липсват данни, че наличието на патологична находка в CSF при хората с ранен сифилис променя изхода от терапията. Ако пациентът е със симптоми на невросифилис, се препоръчват по-нататъшни изследвания.

Според препоръките на CDC от 2010, e показано еднократното приложение на 2.4 милиона единици benzathine penicillin i.m. или перорален прием на doxycycline 100 mg два пъти на ден в продължение на 14 дни за алергичните към пеницилин.

Данните за ceftriaxone и макролида azithromycin са обсъдени по-долу.

Специални популации

Две групи пациенти са повод за безпокойство на лекарите: HIV-позитивните и бременните жени. На базата на множество клинични случаи, са възникнали опасения относно необходимостта от приложението на по-продължителна терапия в по-високи дози за осигуряване на оптимални терапевтични резултати при пациентите с HIV и сифилис коинфекция.

При хората с HIV и сифилис по-бавно се постига понижение на титрите на серологичните тестове. Но данните от голямо рандомизирано клинично проучване сочат, че повишените интензивност и продължителност на терапията не повлияват изхода по отношение на терапевтичния и серологичния отговор.

Въпреки че CDC не препоръчва различен подход за хората с HIV и сифилис коинфекция, поради задържащите се опасения за повишена честота на неуспех от лечението при тези болни, е показано по-продължително и по-обстойно проследяване с допълнителни серологични изследвания на третия, деветия и 24-ия месец, заедно и с евентуалното изследване на CSF, особено при болните, при които се изявяват неврологични признаци и симптоми при липсата на серологичен отговор след провеждането на подходяща терапия.

При бременните жени, неуспехът от лечението се отразява както на пациента, така и на нероденото дете. Като се имат предвид сериозните последствия от вродения сифилис, документирането на съответната, базирана на пеницилин терапия, при бременните жени е от изключителна важност.

Забавянето на терапията по време на бременността може да има фатални последствия - спонтанен аборт, смърт на фетуса, вроден сифилис. Въпреки че са проведени изследвания с алтернативни на пеницилина медикаменти за приложение при бременните, поради данните за неуспех от терапията и токсичност, penicillin остава единствената терапевтична възможност за бъдещите майки.

В случаите с алергия към пеницилин са показани консултация с алерголог и провеждането на подходяща десенсибилиция, последвана от незабавно започване на съответната терапия.

Въпреки широко разпространеното неправилно схващане, че са необходими две или повече седмици на лечение с penicillin при бременните жени, препоръчаните доза и режим на приложение на антибиотика при бременните са същите, както и тези при останалите пациенти.

Най-добри резултати се постигат, когато терапията на сифилиса при бременните започне през първия или втория триместър. Изходът от бременността е по-лош, когато лечението започне през третия триместър. Тогава е необходимо оценяването на фетуса чрез ултразвук.

Раждането по-рано от 30 дни след провеждането на терапия при майката; покачващият се титър на антителата при майката (=/>четирикратно повишение спрямо първоначалното изследване) и/или наличието на клинични признаци или симптоми по време на раждането, могат да бъдат индикатори за неадекватна терапия.

Когато инфекцията се диагностицира по-късно в хода на бременността, пациентките може да не са отговорили достатъчно на терапията, когато настъпи раждането. Ако съответната терапия (само с пеницилин) не е осигурена преди раждането, новороденото трябва да бъде прегледано от специалист, като влиза в съображение лечение на сифилиса и при бебето.

Този подход е съпроводен от риск за свръхтерапия, но тя е за предпочитане пред потенциално сериозните последствия на нелекуваното заболяване при новороденото.

Алтернативни терапии

Въпреки безспорната роля на penicillin, честото възникване на алергични реакции, както и затрудненията, асоциирани с парентералното приложение (необходимост от инжектиране на голям обем от медикамента, трудности при съхранението - задължително в хладилник), се търсят алтернативи на този антибиотик.

Ceftriaxone и azithromycin са две терапевтични алтернативи с доказана ефикасност, но с известни ограничения.

Цефалоспориновите антибиотици са доказали ефикасността си още в ранните етапи от лечението на сифилис, и то при относително ниски концентрации. Но цефалоспорините за перорално приложение, аналогично и на пеницилиновите лекарствени форми за прием през устата, изискват многократен дневен прием.

Този проблем е преодолян от сeftriaxone, който има дълъг полуживот и може да се прилага веднъж на ден. Поради факта, че трепонемите често се установяват в CSF дори и при ранен сифилис, подобрената пенетрация на ceftriaxone в CSF успокоява страховете, асоциирани с недостатъчното проникване на benzathine penicillin в централната нервна система.

Малки клинични проучвания с ceftriaxone потвърждават ефикасността му, но не са проведени по-големи изпитвания, които да определят най-ефективния режим на дозиране и продължителността на лечението.

Според препоръките на CDC от 2010 година, е удачно еднократното дневно приложение на ceftriaxone 1 g интрамускулно/интравенозно в продължение на 10-14 дни. Ceftriaxone не разрешава напълно проблема с алергията към пеницилин, поради наличието и на кръстосана реактивност, но е приемлива алтернатива при тези случаи.

Аzithromycin също е изследван като алтернатива на пеницилина. Лесното му приложение и дългият му полуживот са дали основание да се смята, че единичната доза azithromycin може да бъде удачна алтернатива на penicillin. Ранният успех заедно с позитивните резултати от големи клинични проучвания е довел до голям ентусиазъм.

Щам на Treponema pallidum с 23S rRNA мутация (изолиран за първи път в САЩ в началото на 90-те години при пациент със сифилис и наречен Street strain 14) може да бъде резистентен към високи дози erythromycin и кръстосано резистентен към azithromycin (2). Макролидната резистентност на Street strain 14 е доказана и в in vivo проучвания при зайци с експериментален сифилис.

Поради тази причина, въпреки че терапията с azithromycin е високоефективна при лечението на сифилис, е необходимо тя да се прилага предпазливо и пациентите да се проследяват отблизо за евентуален неуспех от лечението.

Мониториране на отговора към терапията на ранния сифилис

Тъй като T. pallidum не може да се култивира, диагнозата и проследяването на пациентите със сифилис се базират на серологичните изследвания. Проследяването на хората с ранен сифилис включва, освен повторни клинични прегледи, още и серологично изследване.

То трябва да се извърши след интервал от 6 до 12 месеца и да се базира на същия нетрепонемен тест (rapid plasma reagin - RPR, Venereal Disease Research Laboratory - VDRL), който е използван при първоначалното поставяне на диагнозата.

Серологичният отговор към терапията се дефинира като четирикратно понижение на титъра, определен чрез съответния тест (RPR, VDRL) в рамките на шест месеца от започване на лечението.

Установяването на неуспех от терапията, обаче, е по-трудно. За такъв се мисли при рецидив на симптомите, при четирикратно повишение на титъра на серологичните тестове след приключване на терапията или в рамките на шест месеца след първоначално понижение на титрите. В тези случаи би могло да влезе в съображение и възникването на реинфекция.

Трябва да се отбележи, че при голяма част от пациентите (приблизително 20% на шестия месец) лечението не води нито до серологично излекуване, нито до серологично определен неуспех от лечението.

Тази група “serofast” пациенти, при които не се променя титърът на серологичните тестове, са повод за неспокойствие на лекарите, които често не са сигурни каква е най-подходящата последваща стъпка: изследване на CSF, повторно лечение или изчаквателно поведение.

В случаите, при които може да се осигури постоянно клинично проследяване, удачен подход е изчаквателното поведение с повторни серологични изследвания. По-нататъшна оценка, в това число и лумбална пункция, или повторно лечение са показани при пациентите, при които се отчита двукратно или по-голямо повишение на титрите на серологичните тестове.

В две наскоро публикувани статии се анализират резултатите за serofast пациенти, получени от голямо рандомизирано проучване, в което се сравнява лечението с benzathine penicillin с това с azithromycin при терапията на HIV-негативни пациенти с ранен сифилис.

Sena и сътр. са установили, че serofast статусът на шестия месец е по-често срещан при по-възрастните пациенти, при тези с по-късна фаза на сифилиса, с по-ниски първоначални RPR-титри, с повече сексуални партньори или такива, при които не е настъпила реакция на Jarisch Herxheimer*. В същото проучване, всички болни, които са били serofast, са лекувани повторно с benzathine penicillin на шестия месец, както е било по протокол.

Вторичен анализ на участниците, получили повторна терапия, показва, че още 27% от болните са отговорили на критериите за серологично излекуване. Tези данни дават известна насока за това кои пациенти е вероятно да останат serofast, а също така демонстрират, че повторното лечение рядко променя серологичния отговор.

Започването на повторна терапия зависи в известна степен от целите на лечението. Тъй като след единична доза пеницилин лекуваните вече не могат да заразят сексуалните си партньори, от гледна точка на общественото здраве, липсата на серологичен отговор не е голям проблем.

Дали хоратa, които са serofast, са с повишен риск за прогресия към по-късните стадии на инфекцията - невросифилис или сърдечносъдов сифилис, е неясно. Но като се има предвид много ниската честота на невросифилис, е малко вероятно, че при всички или дори при повечето от 20% от пациентите, при които не се постига серологичен отговор, ще настъпи прогресия на заболяването. (ЗВ)

* Реакция, наподобяваща бактериален сепсис, която настъпва след започването на антибиотично лечение с пеницилини и тетрациклини, и се дължи на освобождаването на ендотоксини при разрушаването на бактериите.

Използвани източници:

1. Holman K., Hook E. Clinical management of early syphilis. Expert Rev Anti Infect Ther. 2013;11(8):839-843 www.expert-reviews.com

2. Stamm L. Global challenge of antibiotic-resistant Treponema pallidum. Antimicrob Agents Chemother. 2010; 54(2): 583-589 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2812177