Комбинирана терапия с фиксирана доза tamsulosin/dutasteride за лечение на доброкачествена хиперплазия на простатата



01/09/2016

Преглед на ефикасността и профила на безопасност на терапевтичните възможности за лечение на симптомите от страна на долния уринарен тракт (LUTS) при мъжете с доброкачествена хиперплазия на простатата с Alpha1-адренергични рецепторни антагонисти (Alpha1-блокери), инхибитори на 5Alpha-редуктазата (5Alpha-RI) и комбинацията им, включително с фиксирани дози (tamsulosin 0.4 mg и dutasteride 0.5 mg)*, беше публикуван в списание Therapeutic Advances in Urology (1).

В резултат на различния им механизъм на действие, комбинираното приложение на Alpha1-блокер и 5Alpha-RI осигурява доказано по-оптимален контрол на LUTS (поради синергичен ефект), свързани с доброкачествена простатна хиперплазия, и по-добро качество на живот на засегнатите мъже, като освен това забавя клиничната прогресия на заболяването и нуждата от хирургична намеса.

LUTS при мъжете над 45 години традиционно се дължат на обструкция на изхода на пикочния мехур, която най-често често е причинена от доброкачествено уголемяване на простатата (BPE, ДУП) в резултат на хистологичното състояние доброкачествена простатна хиперплазия (ВРН, ДПХ).

Симптомите от страна на долните пикочни пътища могат да се дължат на механична компонента поради обструкция на уретрата (напъване при уриниране, непълно изпразване на пикочния мехур, слаба и интермитентна струя) или на динамична компонента в резултат на дисфункция на пикочния мехур, водеща до нарушено уриниране (неотложност на уринирането, полакиурия, никтурия).

Анализ на плацебо рамото на проучването MTOPS** показа, че честотата на неблагоприятните събития в резултат на клинична прогресия на BPH (увеличаване на IPSS*** с >4 точки), включващи остра задръжка на урината (AUR), уринна инконтиненция, бъбречна недостатъчност или рекурентни инфекции на пикочните пътища е 4.5 на 100 пациенто-години, с кумулативна честота от 17% сред проследяваните за =/>4 години мъже.

Tamsulosin води до бърз терапевтичен отговор - в рамките на часове или дни, по отношение на значителното намаляване на симптомите на задържане и отделяне на урина, в сравнение с плацебо.

Систематичен преглед на наличните рандомизирани контролирани проучвания показва, че с tamsulosin се постига подобрение на симптомните скорове, което варира от -20 до -48% и увеличаване на максималния дебит на струята (Qmax) от 1.2 до 4.0 ml/s (13-44% подобрение).

Основните нежелани ефекти, свързани с приема на tamsulosin, включват астения, световъртеж, ринит, ортостатична хипотония, очни проблеми (интраоперативен флопи ирис синдром - IFIS****) и нарушения на еякулацията.

Поради високата си Alpha1а селективност, tamsulosin има безопасен сърдечносъдов профил, който е допълнително повишен, тъй като медикаментът достига значително по-високата концентрация в простатата, отколкото в плазмата.

Преди се е смятало, че tamsulosin води до загуба на антеградна еякулация, в резултат на релаксация на шийката на пикочния мехур, което води до ретроградна еякулация, но по-новите изследвания не потвърждават наличието на този нежелан ефект.

Dutasteride индуцира апоптоза на клетките на простатата в резултат на супресията на дихидротестостерон (DHT), което води до намаляване на обема на жлезата. Нивото на серумния DHT се понижава с 95%, което води до намаление с приблизително 94-97% на нивото на DHT в простатата. По този начин, чрез влиянието си върху размера на простатата, dutasteride може да повлиява механичната компонента, дължаща се на прогресивната обструкция на изхода на пикочния мехур.

След 6-12 месеца лечение с 5Alpha-RI, размерът на простатата се намалява с 18-28%, циркулиращият простатен специфичен антиген (PSA) спада с 50% и Qmax се увеличава с 1.5-2.0 ml/s. Като цяло, колкото по-голям е обемът на жлезата преди терапия с 5Alpha-RI, толкова по-изразено е подобряването на симптомите след прилагане на терапията. За разлика от tamsulosin, dutasteride намалява епизодите на остро задържане на урина и нуждата от операция в сравнение с плацебо.

Тъй като dutasteride понижава нивото на PSA, се препоръчва установяване на нови изходни нива на PSA шест месеца след начало на терапията с медикамента, след което периодично мониториране на този маркер за увеличен обем на простатата.

Всяко установено повишаване на най-ниската стойност на PSA по време на терапията с dutasteride трябва да бъде внимателно преценено, тъй като може да бъде сигнал за тумор на простатата или за липса на отговор към лечението.

Поради бавното начало на действие (след прием в продължение на няколко месецa), dutasteride трябва да се предписва за дългосрочно лечение. Резултатите от проучванията показват, че 4-годишната употреба на dutasteride при мъже с умерени до тежки LUTS и обем на простатата >/=30 cm3, води до средно намаление на IPSS с 6.5 точки, независимо от изходните показатели като възраст, тежест на симптомите или обем на простатата.

Подобрението на LUTS е постоянно и устойчиво по време на четирите години, и колкото по-дълго е лечението, толкова по-голямо е облекчаването на симптомите. Подобно, намаляването на обема на простатата също е последователно и трайно през целия период на терапия.

Dutasteride се понася добре, като най-честите усложнения, свързани с неговата употреба, са сексуална дисфункция, която включва намалено сексуално желание, еректилна дисфункция и по-рядко различни нарушения на еякулацията, като ретроградна еякулация, анеякулация или намален обем на еякулата, умора и гинекомастия.

Независимо от това, ниската честота на свързани с лечението нежелани ефекти и задоволителният ефект на dutasteride водят до нисък процент на преустановяване на терапията.

Различният механизъм на действие оправдава комбинирането на Alpha1-блокер (бърз терапевтичен отговор) и 5Alpha-RI (дългосрочен ефект), които имат потенциален синергичен ефект по отношение на контрола на ВРН-асоциираните LUTS, което е доказано и в различни клинични проучвания.

MTOPS е рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано изпитване с четиригодишен период на проследяване, чиято цел е да осигури дългосрочни данни за комбинираната терапия при ВРН. Резултатите показват, че комбинираното лечение е с по-добър ефект за подобряване на симптомите отколкото монотерапията както с Alpha1-блокер, така и с 5Alpha-RI.

MTOPS показва също, че рискът за влошаване на симптомите при мъжете с LUTS е значително намален както при комбинираното, така и при монолечението (Alpha1-блокер или 5Alpha-RI), в сравнение с плацебо. Рискът за AUR и необходимостта от инвазивна терапия са значително понижени при самостоятелното приложение на 5Alpha-RI или на комбинацията, но не и при монотерапията с Alpha1-блокер.

CombAT**** е многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, четиригодишно проучване, което сравнява ефикасността на комбинираната терапия с tamsulosin 0.4 mg и dutasteride 0.5 mg дневно с монотерапията с tamsulosin или dutasteride при мъже с умерени до тежки BPE/BPH-свързани LUTS, които са били с най-висок риск за прогресия на BPH.

Включени са пациенти >50 години, с клинична диагноза BPH, умерени до тежки LUTS, определни като изходен тотален IPSS >/=12 точки, обем на простатата >/=30 cm3, измерен с трансректален ултразвук (TRUS) и PSA >/=1.5 ng/ml при скрининга.

Включващите критерии са базирани на резултатите от MTOPS, които показват, че изходният обем на простатата (>/=31 ml) и PSA (>/=1.6 ng/ml) са важни предиктори за клинична прогресия на BPH.

Резултатите от CombAT показват по-добър терапевтичен ефект на комбинацията в сравнение с двете монотерапии, включително и в дългосрочен план - по-добро повлияване на симптомите (оценено чрез промяната в IPSS), по-добро качество на живот, по-висок Qmax, както и по-нисък риск за AUR или ВРН-асоциирана хирургическа намеса.

След 4 години, комбинираната терапия е довела до намаляване на относителния риск за AUR с 68%, нуждата от операция със 71% и на влошаването на симптомите с 41% в сравнение със самостоятелното приложение на tamsulosin. Допълнително, мъжете с изходен обем на простатата >/=40 cm3 и изходни нива на PSA >/=1.5 ng/ml са били с най-голяма полза от комбинираната в сравнение с монотерапията с tamsulosin по отношение на намаляване на риска за AUR, BPH-свързана хирургична намеса, прогресия и влошаване и симптомите.

В заключение, комбинираното лечение с тамсулозин и дутастерид превъзхожда тяхното самостоятелно приложение за подобряване на LUTS и на Qmax, като максимален клиничен ефект настъпва на 9-ия месец. Терапията с тази комбинация има по-добра ефикасност отколкото монотерапията с тамсулозин за намаляване на риска за остра ретенция на урина и нуждата от свързана с BHP хирургична интервенция като максимален ефект трябва да се очаква на 8-ия месец.

Ретроспективен анализ на две национално представителни бази данни показа, че всеки месец закъснение на добавяне на 5Alpha-RI към лечението с алфа-блокер води до повишена вероятност за прогресия в рамките на една година. Тези резултати предполагат, че при показания за комбинирана терапия (наличие на BPE), едновременното стартиране на 5Alpha-RI и Alpha-блокер или ранното добавянето на 5Alpha-RI към Alpha-блокера трябва да влязат в съображение.

По отношение на безопасността, резултатите от CombAT показват, че комбинацията е довела до значително повече свързани с лечението нежелани събития в сравнение с монотерапиите (28% срещу 21% и 19%), което се свързва със синергичния им ефект, въпреки че няма разлика по отношение на оттеглилите се поради свързани с лечението нежелани реакции - 6% при комбинираната терапия, 4% за tamsulosin и 4% за dutasteride.

Еректилната и еякулаторна дисфункции са по-чести при комбинацията, отколкото при монотерапиите, поради синергичния им ефект, въпреки че отново няма по-висок процент на отпаднали. Нещо повече, по време на проучването се наблюдава намаляване на свързаните с лечението нежелани реакции - с честота от 12% за една година в сравнение с 2% за 4-годишния период.

CONDUCT****** е международно, многоцентрово, рандомизирано, отворено, с паралелни групи, фаза IV проучване, чиято цел е да оцени за период от две години дали стартирането на лечение на подходящите пациенти с готовата комбинация с фиксирани дози (FDC) 0.5 mg dutasteride и 0.4 mg tamsulosin (Duodart®) води до по-бързо и по-изразено намаляване на симптомите, в сравнение със стратегията да се наблюдава и изчаква внимателно (watchful waiting, WW), след което при необходимост да се започне с tamsulosin (2).

Включени са пациенти >/=50 години, с потвърдена BPH и BPE, умерени LUTS, изходен обем на простатата >/=30 cm3 и изходни нива на общия серумен PSA >/=1.5 ng/ml. Не са допускани болни с PSA>10.0 ng/ml, с анамнеза или симптоми на рак на простатата или провеждано лечение за BPH. Включени са само мъжете с умерени LUTS, тъй като тези с тежки симптоми се нуждаят от незабавно започване на активно лечение.

Първоначално са рандомизирани 742 пациенти (369 в групата FDC и 373 във WW), като 592 от тях са приключили 24-месечното проучване. При 61% от пациентите в групата WW е започнат tamsulosin, като по-голямата част (83%) от тези случаи са получили това лечение в рамките на първите шест месеца от проучването, основно поради влошаване на симптомите според IPSS.

Първичната крайна точка е промяната в IPSS от изходното ниво за период от двугодишно проследяване. Вторичните крайни точки включват степента на подобрение на IPSS и броят на болните с клинична прогресия на BPH, както и времето до достигането й.

Резултатите показват, че FDC води до по-голямо подобряване на симптомите в сравнение с WW с добавяне на tamsulosin. Подобрението е било наблюдавано от първия месец до края на проучването, като FDC е довела до изместване на симптомния скор от умерена към лека степен след деветия месец, докато в WW групата липсва подобрение в тежестта на симптомите.

Промените в IPSS на 24-ия месец са значимо по-изразени в групата на FDC (-5.4 спрямо -3.6 точки, р<0.001).

Допълнително, лечението с FDC значително е намалило относителния риск за клинична прогресия (характеризираща се основно с влошаване на симптомите) с 43.1% (р<0.001), в сравнение с WW с добавяне на tamsulosin, с абсолютно намаление на риска от 11.3%.

Относно качеството на живот, по-голямо подобрение се наблюдава в групата FDC в сравнение с WW с добавяне на tamsulosin, от първия до 24-месец, без разлика в удовлетвореността от лечението в края на периода.

По отношение на нежеланите събития, най-чести са наблюдавани еректилна дисфункция и ретроградна еякулация и в двете групи. Като цяло, сериозните нежелани реакции и тези, довели до оттегляне, са били повече в групата на FDC, с по-голяма честота през първите шест месеца от лечението и последващо намаляване.

По-високата честота на нежелани събития в групата на FDC се дължи на синергичния ефект на двете активни съставки и по-дългия активен прием (средна обща експозиция от 639.8 дни), в сравнение с пациентите в групата на WW, започнали tamsulosin (средна обща експозиция от 566.3 дни). Нито един от пациентите в групата на FDC не е бил диагностициран с рак на простатата.

В заключение, CONDUCT потвърждава дългосрочната полза от FDC - една капсула dutasteride и tamsulosin веднъж дневно - за лечение на мъже с BPH, уголемена простата и намален Qmax, с умерени LUTS, нелекувани до момента, които са с повишен риск за прогресия на заболяването. Резултатите от него показват за период от две години трайна ефикасност, удовлетворение от лечението и приемлив профил на безопасност.

FDC има също потенциал да бъде икономически по-ефективна от различните форми на монотерапия, както и води до подобряване на комплайънса (придържането към терапията) поради опростения режим на дозиране. (ЕП)

* Duodart® (dutasteride 0.4 mg/tamsulosin 0.5 mg) на GSK (http://public.gsk.com/products/duodart) е регистриран в България (www.bda.bg).

Терапевтичните показания за неговото приложение включват лечение на умерени до тежки симптоми на BPH и намаляване на риска за остра ретенция на урина и нужда от оперативно лечение.

** MTOPS - Medical Therapy of Prostatic Symptoms

*** IPSS - International Prostate Symptom Score се използва за определяне на тежестта на симптомите на BPH, като те се оценяват от самия пациент. Промените в изходния скор се превърнаха в златен стандарт за оценка на ефективността на различните видове терапия или на други интервенции, прилагани при това заболяване. IPSS<7 се определя като леки симптоми; от 8 до 19 - като умерени и от 19 до 35 - като тежки симптоми.

**** Пациентите, приемащи Alpha1-блокери, са с повишен риск за развитието на IFIS по време на офталмологична операция, например на катаркта. IFIS се характеризира с пролапс на ириса, който настъпва към 14-я ден след операцията.

***** CombAT - The Combination of Avodart and Tamsulosin

****** CONDUCT - Comparative Efficacy of Dutasteride Plus Tamulosin With Lifestyle Advice Versus Watchful Waiting Plus Lifestyle Advice in the Management of Treatment naive Men With Moderately Symptomatic Benign Prostatic Hyperplasia and Prostate Enlargement

Резултатите от двете проучвания - CombAT и CONDUCT са представени в таблица, която може да бъде свалена от: www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4707422/table/table1-1756287215607419

За допълнителна информация:

В уебсайта на списание МД (www.spisaniemd.bg) можете да намерите повече от 10 статии свързани с доброкачествената простатна хиперплазия и нейното лечение

Използвани източници:

1. Dimitropoulos K., Gravas S. Fixed-dose combination therapy with dutasteride and tamsulosin in the management of benign prostatic hyperplasia. Ther Adv Urol. 2016; 8(1): 19-28 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4707422

2. Roehrborn G., Oyarzabal Perez I., Roos E. et al. Efficacy and safety of a fixed-dose combination of dutasteride and tamsulosin treatment (Duodart(®) ) compared with watchful waiting with initiation of tamsulosin therapy if symptoms do not improve, both provided with lifestyle advice, in the management of treatment-naive men with moderately symptomatic benign prostatic hyperplasia: 2-year CONDUCT study results. BJU Int. 2015 Sep;116(3):450-459 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bju.13033/pdf