Galantamine е свързан със запазване на когнитивните функции



01/09/2016

Galantamine играе роля при забавяне на остаряването на мозъка и за запазване на когнитивните функции; максимални ползи се наблюдават, когато лечението започне преди появата на признаци на необратимо нарушение на менталните способности (1).

Деменцията може да бъде неблагоприятна последица от остаряването, но може да бъде и резултат от неврологични заболявания (болест на Алцхаймер) и съдови нарушения (мулти-инфарктно заболяване).

Патогенезата се обуславя от понижаване на кръвоснабдяването на невроните и на доставката на кислород до тях, което има за резултат увреждане на клетъчните мембрани и ускоряване на клетъчната смърт.

С времето деменцията може да доведе до депресия, инконтиненция, дезориентация, речеви нарушения, тремор, мускулна слабост, тинитус, понижение на зрителната острота и загуба на координация. В определен момент болните не могат да функционират самостоятелно и се нуждаят от непрекъснати грижи.

Към настоящия момент, засегнатите от деменция се оценяват на 8% от всички хора >65 години и до 50% от възрастните >80 години.

Болест на Алцхаймер. Болестта на Алцхаймер е най-честата форма на деменция и обикновено се проявява след 50-годишна възраст. Симптомите включват прогресивна загуба на паметта, съпътствана от влошаване на менталните функции, комуникационните умения, абстрактното мислене и деградация на личността.

Заболяването засяга около 40% от всички хора >85 години, като очакваната продължителност на живота след поставяне на диагнозата е едва около 8 години.

Съдова деменция. Съдовата деменция е втората по честота форма на деменция и се развива, когато кръвоснабдяването на мозъка се наруши поради цереброваскуларно заболяване.

В резултат, намалява доставката на кислород и нутриенти до мозъка. Цереброваскуларните събития, които предшестват съдовата деменция, включват инсулти, стеноза и аневризми на каротидните артерии.

Допълнителни подвидове на съдова деменция, причинена от цереброваскуларни заболявания, са: наследствена съдова деменция; мултиинфарктна деменция, деменция след инсулт, субкортикално исхемично съдово заболяване, леко когнитивно нарушение и дегенеративни деменции (включително болест на Алцхаймер, фронтоттемпорална деменция и деменция с телца на Lewy).

Съдова деменция може също така да бъде налице, в известна степен, при случаите с болест на Алцхаймер (смесена деменция).

Роля на холинергичната система

Функциите на централната нервна система са контролирани от холинергичната система - система от клетки, които продуцират и/или биват стимулирани от невротрансмитера ацетилхолин (Ach). Два типа рецептори - мускаринови и никотинови, се свързват с този невротрансмитер и подпомагат междуклетъчната комуникация и когнитивните функции.

Процесът започва с освобождаването на Ach, който преминава в синаптичната цепка, където се свързва с рецептора на постсинаптичния терминал. След това ацетилхолин бързо се разгражда от ензима ацетилхолинестераза (AchE) и се подлага на рециклиране.

Пониженото холинергично функциониране е маркер на нормалното остаряване и особено тежко изразено при случаите с деменция.

При болестта на Алцхаймер, например, отлаганията на амилоидни плаки в ключови компоненти на холинергичната система водят до драстично понижение на нивата на Ach.

Това се влошава още повече от факта, че невротрансмитерът продължава да се разгражда от AchE, което води до още по-силно изразено влошаване на паметта и на когнитивните способности.

Предотвратяване на понижаването на холинергичните функции

Конвенционалното медикаментозно лечение на деменцията включва приложението на инхибитори на AchE, които потискат активността на ензима, за да се предотврати разграждането на Ach.

Това води до повишаване на нивата на невротрасмитера и му позволява да персистира в синаптичната цепка за по-дълъг период от време.

Двата инхибитора на AchE, които към настоящия момент са одобрени за приложение при болест на Alzheimer - tacrine (не е регистриран в България) и donepezil, се характеризират с умерена ефикасност, висока цена и сериозни нежелани странични ефекти като хепатотоксичност (tacrine) и гадене и диария (donepezil).

Galantamine: холинестеразен инхибитор с двойно дeйствие

Galantamine е естествено вещество (алкалоид), което се добива от блатното кокиче (Leucojum aestivum - на снимката). За първи път той е привлякъл вниманието, когато е установено, че е ефективен AchE инхибитор. По-късно е доказано, че galantamine повишава ефектите на Ach чрез директно стимулиране на никотиновите рецептори, който са изключително важни за процесите на учене и за краткотрайната памет.

Освен, че действа като инхибитор на AchE, galantamine е и никотинов агонист - средство, имитиращо ефектите на Ach чрез директно стимулиране на никотиновите рецептори, които са увредени при болест на Alzheimer, вероятно в резултат от натрупването на плаки на мястото на рецепторите.

Също така е установено, че galantamine е алостеричен модулатор - вещество, което взаимодейства с рецепторите чрез свързване с участъци, които са различни от използваните от ацетилхолин или никотин.

Тъй като алостеричните модулатори не участват директно в процеса на невротрансмисия, те не индуцират компенсаторни процеси, каквито се наблюдават с други субстанции. По този начин се избягват проблеми като десенсибилизация на рецепторите и регулация надолу (down-regulation) на експресията им.

Първият индустриален процес за производството на съдържащ алкалоида галантамин медикамент (Nivalin®, Sopharma) е разработен в България от фармаколога проф. д-р Димитър Пасков през 1959 година.

Galantamine се използва от десетилетия в Източна Европа и Русия за различни индикации - терапия на миастения, миопатия и сензорна и моторна дисфункция, асоциирани с нарушения на централната нервна система (ЦНС). В САЩ той е одобрен от Агенцията по храните и лекарствата (FDA) за лечение на болест на Алцхаймер.

Важни предимства на медикамента са предсказуемата кинетика на елиминиране при приложение на препоръчваните поддържащи дози, относително краткият полуживот и високата бионаличност.

Galantamine се метаболизира в черния дроб от цитохром P450 ензимите CYP2D6 и CYP3A4 и се характеризира с нисък потенциал за значими взаимодействия с други лекарствени средства.

Проучвания при хора с деменция

Редица проучвания при хора подкрепят употребата на galantamine за подобряване на паметта и на когнитивните функции. В едно мултицентърно, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, проведено в Европа и Канада, 653 пациенти с лека до умерено тежка болест на Alzheimer са лекувани с galantamine или с плацебо.

След три седмици на терапия рандомизирано назначените дози на galantamine са повишени до поддържащи нива от 24 или 32 mg дневно. След шест месеца при лекуваните с galantamine е наблюдавано сигнификантно подобрение на резултата от включваща 11 показателя скала за оценка на болестта на Alzheimer, в сравнение с плацебо.

Хората, приемали по-висока доза, са имали също така значително по-добри резултати от скалата за оценка на деменцията, отколкото плацебо-групата. Авторите на изпитването заключават, че приложението на galantamine е довело до забавяне на влошаването на функционалните способности и когнитивните функции и е бил добре толериран от пациентите.

Във второ наскоро проведено изпитване 285 участници с болест на Alzheimer и церебрално съдово заболяване са включени в мултицентърно двойно-сляпо проучване във Великобритания. Те са получавали galantamine в доза от 24 mg на ден или плацебо в продължение на шест месеца.

След двойно-сляпата фаза 238 болни са продължили участието си в проучването, като са получавали медикамента в доза от 24 mg дневно през следващите шест месеца. В края на едногодишното проучване при лекуваните с galantamine е наблюдавано клинично значимо подобрение на когнитивните функции след шест месеца и запазване на тези функции за целия 12-месечен период.

За разлика от терапевтичната група, при плацебо-групата е регистрирано влошаване на когнитивните функции. Когато лекуваните с плацебо болни са започнали да получават galantamine по време на отворената фаза на проучването, при тях е настъпило подобряване на когнитивните функции, но те не са достигнали нивата, наблюдавани при лекуваните с galantamine по време на 12-те месеца наблюдение. (ЗВ)

Използван източник:

1. English J. Galantamine: preserving memory and cognitive function. Nutrition Review Archive 2013 http://nutritionreview.org/2013/04/galantamine-preserving-memory-cognitive-function/