Атопичен дерматит: препоръки за поведение

Емолиентите и топикалните кортикостероиди са първа линия на лечение на атопичния дерматит (атопичната екзема), топикалните калциневринови инхибитори са стероид-спестяваща терапия; новите медикаменти включват инхибитори на фосфодиестераза-4 (crisaborole и apremilast) и насоченото срещу интерлевкин-4 рецептора моноклонално антитяло dupilumab, според последните препоръки на Американската академия по дерматология (American Academy of Dermatology - AAD) (1, 2, 3).

Епидемиология на АД и придружаваща патология

Атопичният дерматит (АД) засяга 10-25% от децата, като при 67% от случаите неговите симптоми и прояви са леко изразени*, при 23% - умерено изразени и при 7% - тежко изразени.

В 80% от случаите заболяването персистира през второто десетилетие от живота и 2-3% от възрастните имат АД. Данните от наскоро проведено изпитване с участието на почти 400 възрастни с умерено тежък до тежък AД сочат, че при 63% началото на заболяването е в детството, като при 41% това е през първите 5 години от живота.

АД е асоцииран с други алергични заболявания, като често при децата се наблюдава неговото прогресиране в алергичен ринит (при 22.4% от случаите), а по-късно през живота - на алергичния ринит в бронхиална астма (при 10.7%) - триада, известна като „атопичен марш”. Децата с АД често имат и хранителна алергия (при 15.9%).

Сърбежът е най-важният обременяващ симптом, който повлиява качеството на живота; степента на сърбеж е в обратнопропорционална връзка с качеството на живота. Този симптом е също така асоцииран с лошо качество на съня.

При децата с АД броят на нощите с адекватен сън е по-малък, отколкото при здравите им връстници. Лошият сън корелира с тежестта на атопичния дерматит. Малките пациенти с лошо качество на съня имат повече поведенчески проблеми и нарушения на всекидневното функциониране.

Нарушенията на съня при AД са тясно свързани с цикъла на сърбеж и разчесване, което създава затруднения при заспиването и води до чести събуждания. В резултат се понижава non-REM (rapid eye movement) фазата на съня, а това води до поведенчески проблеми.

В голямо крос-секционно проучване, базирано на Националното изследване на детското здраве (National Survey of Children’s Health) от 2007 година, е изследвана корелацията между AД и нарушенията в менталното здраве при >92 000 деца от раждането до 17-годишна възраст.

Резултатите показват, че децата с AД имат сигнификантно по-високи честоти на дефицит на вниманието и хиперактивност (attention deficit-hyperactivity disorder ADHD), депресия, поведенчески проблеми и аутизъм, като те корелират с докладваната от родителите тежест на AД. При кърмачетата с АД е по-голяма вероятността за развитие на ADHD на по-късен етап от живота.

В крос-секционно изпитване с участието на >4500 подрастващи с AД е установено, че пациентите с AД имат 15.5% честота на суицидни помисли, в сравнение с 9.1% от връстниците им без АД.

Дерматологичното заболяване оказва сериозно влияние върху различни аспекти на семейния живот: физически (безсъние), емоционални (безпокойство, самообвинения, неудовлетвореност, тъга и депресия), социални (по-малка вероятност за излизане на обществени места, страх от експозиция на алергени, страх от реакциите на непознати).

Кожните инфекции са по-чести при пациентите с AД, като при почти 90% от тях е налице бактериална колонизация. По-голямата част от тези инфекции са причинени от methicillin-чувствителни щамове Staphylococcus aureus. По-рядко се срещат инфекции със бета-хемолитични стрептококи от група А, които протичат по-тежко.

Поведение при АД

Ксерозата (cухата кожа) e една от основните клинични прояви на АД, която е следствие от нарушаване на функцията на епидермалната бариера. Затова, една от първите задачи за превенция и лечение на АД е да се овлажни и омекоти кожата и да се предотврати трансепидермалната загуба на вода.

Причина за ксерозата може да бъде мутация във филагрина, неправилно почистване на кожата с детергенти или други външни фактори.

Емолиенти. Емолиентите са първа линия нефармакологична терапия за всички пациенти с АД. Те имат и протективен ефект, ако се използват при кърмачета с повишен риск за АД - 50% понижение на относителния риск за поява на заболяването.

Емолиентите намаляват тежестта на заболяването и необходимостта от фармакологична терапия. Те трябва да се прилагат възможно най-скоро след баня, за да се поддържа хидратацията на stratum corneum.

Тези продукти, особено от трета генерация, които съдържат физиологични липиди като церамиди и полиненаситени мастни киселини, коригират субклиничната бариерна дисфункция и ранната възпалителна реакция преди появата на АД посредством подобряване на овлажняването и намаляване на пропускливостта на кожата. Увеличената бариерна защита предпазва кожата от изсъхване и напукване, както и възпрепятства навлизането на иританти и алергени в епидермиса, които са потенциални инициатори на кожно възпаление (отключване на Т-клетъчен отговор).

В проучване, оценяващо използването на емолиент един път дневно при пациенти с повишен риск за АД, е установено, че чрез този подход рискът за развитие на заболяването се намалява наполовина (4).

Топикални кортикостероиди (ТКС). Те са първа линия фармакологична терапия на АД. Взимат се предвид възрастта на пациента, обхванатите от заболяването части на тялото, тежестта на заболяването и цената на лечението.

Проблем представлява използването на недостатъчно ефективни кортикостероиди за дълги периоди от време. Това води до субоптимално лечение и до продължителна употреба.

Целта е провеждането на кратки курсове (няколко дни до 1-2 седмици) с високо ефективни ТКС (като 0.1% methylprednisolone aceponate** веднъж дневно в тънък слой върху засегнатите участъци), за да се постигне контрол върху изострянето и след това лечението може да се прекрати.

Използването на поддържаща или проактивна терапия след постигането на ремисия е от полза и може да понижи цялостната употреба на медикаменти. ТКС се прилагат два пъти седмично върху проблемните области за превенция на рецидивите.

Топикални калциневринови инхибитори (ТКИ)***. Те са стероид-спестяваща алтернатива и могат да се използват за хронична и остра втора линия топикална терапия при възрастни и деца над 2 години с активно заболяване и стероид-индуцирана атрофия на кожата или телеангиектазии, в области като лице, аногенитална зона или кожни гънки, в които приложението на ТКС е неподходящо, или при нужда от продължителна постоянна поддържаща терапия с ТКС.

Има специално предупреждение за повишен риск за злокачествени заболявания при използването на топикални имуномодулатори, но резултатите от дългосрочни проучвания при кърмачета и деца сочат, че вероятността за това нежелано странично действие е много ниска.

ТКИ са подходящи за поддържаща и проактивна терапия, прилагана два пъти в седмицата след постигането на контрол върху пристъпа.

Системни терапии. Нито една от тези терапии (фототерапия; сyclosporine, аzathioprine, methotrexate, mycophenolate mofetil) не е одобрена за приложение при деца. Тези терапии имат ограничено във времето приложение - не по-дълго от една до две години.

Приложението на системни кортикостероиди трябва да се избягва, както и на антибиотици/антисептици при АД без сиптоми на бактериална инфекция.

Хранителни алергии

Хранителните алергии са по-често срещани при пациентите с AД. Все още има противоречия относно това кои пациенти трябва да се изследват и кога. Мненията на отделните специалисти - алерголози и дерматолози, се различават.

Концепцията за „пропусклива кожа“ („leaky skin“ - нарушена кожна бариера, позволяваща транскутанно сенсибилизиране от алергени и от околната среда, може да помогне за обясняване на връзката между AД и развитието на хранителни алергии.

Патофизиология на AД и експериментални терапии

Ключовата роля на различните субтипове T-хелперни (Th) клетки и свързаните с тях цитокини при развитието на АД доведе до разработването на нови терапии.

Патофизиологията на АД включва нарушена кожна бариера, абнормна имунна функция на кожата и фактори на средата (иританти, протеази, промени на pH, алергени, бактерии, травма).

Епидермалните нарушения включват дефицит на филагрин, на протеини и на липиди и загуба на вода. Към имунните фактори се отнасят цитокини и химиокини, водещи до възпаление и сърбеж.

Th2 клетките участват в острата и в хроничните фази на AД. Th2-лимфоцитите продуцират интерлевкин (IL)-4 и IL-13, които стимулират В-клетките към продукция на имуноглобулин E (IgE).

Th2-лимфоцитите образуват също така и IL-31 - специфичен за сърбежа цитокин. Th1-клетките играят роля в частност при хроничното заболяване. Th22-лимфоцитите продуцират IL-22, участващ в острата и в хроничната фаза на AД, включваща задебеляване на кожата, което води до лихенификация.

Crisaborole е локален инхибитор на фосфодиестераза-4 (phosphodiesterase-4 - PDE4). Активността на този ензим е повишена при AД, което води до намаляване на нивата на цикличния аденозин монофосфат (cAMP). Crisaborole блокира също така IL-4 и IL-13 и други цитокини, участващи в асоциираното с AД възпаление.

Crisaborole е изследван в две фаза 3 проучвания при >1500 пациенти с лек до умерено тежък АД на възраст от двегодишна до зряла възраст. Първичният показател за ефективност е бил подобрение от 2 точки на скалата за статична глобална оценка от изследователя (Investigator Static Global Assessment - ISGA) на 29-ия ден (постигане на изчистване или почти пълно изчистване на пациентите).

Значително повече пациенти, лекувани със crisaborole 2%, са достигнали крайния ISGA показател, отколкото третираните с плацебо. Регистрирано е и сигнификантно понижение на сърбежа една седмица след започване на лечението.

Най-често наблюдаваният страничен ефект от лечението е била болка в мястото на приложение - при 4% от лекуваните със crisaborole спрямо 1% при контролите.

Apremilast е PDE4-инхибитор за перорален прием, който е одобрен за приложение при лечението на псориазис и псориатичен артрит. Той се използва off-label при хората с AД.

В отворено, пилотно проучване при 16 възрастни с умерено тежък до тежък AД е изследвана ефикасността на аpremilast 20 mg два пъти дневно за 6 месеца или на 30 mg два пъти на ден за 3 месеца.

При 19% от получавалите 20 mg е постигнато понижение на EASI (Eczema Area and Severity Index) скора; такъв резултат е регистриран при 39% от лекуваните с 30 mg. Гадене е наблюдавано при 33% от участниците, лекувани с 20 mg, и при 90% от лекуваните с 30 mg.

Dupilumab е моноклонално антитяло, насочено срещу IL-4 рецептора, който свързва IL-4 и IL-13. Блокирането на този рецептор инхибира активирането на IL-4 и IL-13 пътищата.

Проведено е 16-седмично, фаза 2 проучване за определяне на дозата при почти 400 възрастни пациенти с умерено тежък до тежък AД. При участниците, получавали медикамента в доза от 300 mg веднъж седмично, е постигнато понижение на EASI скора от 74%, в сравнение с 18% при плацебо-групата.

83% от лекуваните с 300 mg dupilumab един път в седмицата и 30% от получавалите плацебо пациенти са постигнали понижение от 50% на EASI скора (EASI-50). При >60% от участниците от терапевтичната група е наблюдавано намаляване със 75% на EASI-скора (EASI-75), спрямо 10% в плацебо-групата.

Пълно или почти пълно изчистване е постигнато при 33% от лекуваните с dupilumab спрямо 2% от плацебо-групата.

В 12-седмично фаза 2 проучване е сравнено подкожното приложение на dupilumab с плацебо при възрастни пациенти с умерено тежък до тежък AД.

69% (dupilumab) спрямо 20% (плацебо) са постигнали EASI-50 на четвъртата седмица. При 85% (dupilumab) срещу 35% (плацебо) е регистриран EASI-50 на 12-тата седмица. Сигнификантно понижение (с почти 20%) на сърбежа е наблюдаван при първия преглед. Редукция с >50% на сърбежа е постигната на първия месец.

Проучвания върху биомаркерите са демонстрирали понижение на Th2 и Th22 цитокините. Реакции на инжекционното място са били най-често докладваните нежелани явления.

Наблюдавана е по-висока честота на назофарингит и главоболие при лекуваните с dupilumab, но без да има повишен риск за сериозни странични ефекти. (ЗВ)

* SCORAD (от SCORing Atopic Dermatitis) е най-често използваният клиничен метод за определяне на тежестта на заболяването . Той се изчислява по формулата SCORAD = A/5 + 7.B/2 + C, където А е разпространението на кожните лезии, B - тяхната тежест, а C - субективната симптоматика. AД със SCORAD >40 се счита за тежка форма на болестта, а АД със SCORAD <20 - за лека

** Advantan ® 0.1% крем, 0.1% унгвент и 0.1% мляко

*** Tacrolimus маз се прилага при умерени/тежки форми на АД: 0.03% формула при пациенти на възраст 2-15 години; 0.1% формула при пациенти =/>16 години.

Pimecrolimus 1% крем е показан при лек/умерен по тежест АД при пациенти на възраст =/>2 години.

Използвани източници:

1. Paller A., Chamlin S., Silverberg J. et al. What’s new in atopic dermatitis: updates from AAD 2016. Medscape Dermatology www.medscape.org/viewarticle/861110_3

2. Eichenfield L., Tom W., Chamlin S. et al. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis. Section 1. Diagnosis and assessment of atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol. 2014;70 (2):338-351 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4410183/pdf/nihms598033.pdf

3. Eichenfield L., Tom W., Chamlin S. et al. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis. Section 2. Management and treatment of atopic dermatitis with topical therapies. J Am Acad Dermatol. 2014;71:116-132 www.jaad.org/article/S0190-9622(14)01257-2/pdf

4. Simpson Е., Chalmers J., Hanifin J. et al. Emollient enhancement of the skin barrier from birth offers effective atopic dermatitis prevention. J Allergy Clin Immunol. 2014; 134(4): 818-823 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4180007