Заболявания, свързани с хиперурикемия



01/07/2016

Хиперурикемията, дефинирана като повишени серумни нива на пикочната киселина (ПК, sUA) над 400 mcmol/l, е най-честото биохимично нарушение, което се асоциира с развитието на подагра, но не е единствен етиологичен фактор за заболяването. Пациентите с хиперурикемия, но без клинична симптоматика, имат асимптомно протичане.

Според американско проучване, в периода 2007-2008, честотата на подаграта достига 3.9% (5.9% за мъжете; 2% за жените), докато честотата на хиперурикемията е многократно по-висока - 21.4% (21.2% за мъжете и 21.6% за жените).

Сърдечносъдова патология

Артериална хипертония. Още през 1999, изследване, включващо участници от Framingham study, съобщава за наличие на връзка между хиперурикемията и артериалната хипертония (АХ), която впоследствие е потвърдена и от други епидемиологични проучвания.

Според резултатите от проекта NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey - 2007-2008), 74% от възрастните с подагра и 47% от тези с хиперурикемия (серумна концентрация на ПК над 420 mcmol/l за мъжете и над 340 mcmol/l за жените) имат и съпътстваща АХ, съпоставени с 24% при пациентите с нормални стойности на ПК.

Установено е, че колкото по-висока е серумната концентрация на ПК, толкова по-голяма е честотата на АХ. Мета-анализ, включващ 11 клинични изпитвания, показва сигнификантно повишен риск за АХ - RR (risk ratio) 1.41 при болните с хипер-урикемия, дори след изключване на влиянието на традиционните рискови фактори като възраст, консумация на алкохол, тютюнопушене и индекс на телесна маса (BMI). Рискът е бил по-изразен при по-младите пациенти и при жените.

Връзка между първичната АХ и високите стойности на ПК е доказана, дори и при серумна концентрация ПК под 400 mcmol/l. По данни на друго американско проучване, 90% от участниците с първична АХ, са имали стойности на ПК над 330 mcmol/l (над 0.33 mmol/l).

За контрол на АХ при пациентите с хиперурикемия се препоръчва използването на losartan (който има установен урикозуричен ефект) и блокери на калциевите канали. Трябва да се избягва употребата на тиазидни диуретици, бета-блокери, инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим и на други ангиотензин рецепторни блокери, тъй като те водят до повишаване на ПК.

Урикозуричният ефект на losartan е сходен с този на някои класически урикозурични средства като probenecid и benzbromarone, но лосартан притежава допълнителното предимство да осигурява на пациентите с подагра сърдечносъдова и бъбречна протекция.

Атеросклероза, исхемична болест на сърцето (ИБС) и периферна артериална болест. Няколко са основните механизми, които могат да обяснят връзката между серумната концентрация на ПК и сърдечносъдовите нарушения. Те включват поддържане на активно възпаление, стимулиране на пролиферативните процеси, отклонения в системата ренин-ангиотензин и развитие на АХ.

В допълнение е установена сигнификантна корелация между степента на хиперурикемия и дебелината на интима-медията (IMT) на каротидната артерия (маркер за наличие на атеросклеротични изменения) в кохорта на здрави постменопаузални жени, както и при болни с АХ с или без хиперурикемия.

Връзката между ПК, коронарните калцификати и IMT на каротидните артерии е анализирана при 5115 млади хора (18-30 години), проследени за период от 25 години. Изследователите съобщават за повишен риск за прогресиране на коронарните калцификати между 15-ата и 25-ата година въз основа на базалните стойности на ПК.

Серумната концентрация на ПК на 15-ата година е предиктор за нарастване на дебелината на IMT на 20-ата година, но тази зависимост е била сигнификантна само при мъжете и то след изключване на влиянието на BMI.

Тези резултати подкрепят значимостта на ПК като потенциален маркер за наличието на субклинична атеросклероза при млади възрастни.

Анализ на данните от проучването NHANES 2007-2008 демонстрира 14% честота на миокардeн инфаркт при пациенти с подагра, като рискът за инцидента е над два пъти по-висок (RR 2.68), съпоставен с контролите. При възрастните с хиперурикемия честота на миокардния инфаркт достига 5.7% (RR 1.21 спрямо контролите).

Наскоро проведено популационно-базирано изследване в Тайван също потвърждава, че подаграта е независим рисков фактор за миокарден инфаркт, като вероятността е по-голяма при по-млади хора без анамнеза за сърдечносъдови рискови фактори.

Мета-анализ на 26 проучвания, включващ над 400 000 възрастни болни, показва умерен риск за развитие на ИБС и сърдечна смърт при пациентите с хиперурикемия.

Периферната артериална болест е друга клинична проява на атеросклерозата, но липсват достатъчно доказателства за корелация между нея и хиперурикемията. Анализ на данните на почти 4000 участници в NHANES 1999-2009 доказва, че високите стойности на ПК корелират значимо с развитието на периферна съдова болест, независмо от традиционните сърдечносъдови рискови фактори.

Според резултатите от изпитването Multiple Risk Factor Intervention Trial рискът за появата на периферна съдова недостатъчност при пациенти с хиперурикемия е повишен, без обаче да е статистически сигнификантен (RR 1.23).

За контрол на хиперхолестеролемията при пациентите с хиперурикемия се препоръчва използването на статини, които имат установен урикозуричен ефект. При хипертриглицеридемия е подходящо и използването на fenofibrate, който също има урикозуричен ефект.

Застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН). Установено е, че хипер-урикемията корелира с по-висока вероятност за развитие на ЗСН, както и с по-висока смъртност при болни с налично сърдечно заболяване.

Според данните от NHANES 2007-2008, рискът за ЗСН при пациенти с хиперурикемия е над два и половина пъти по-голям (RR 2.52), съпоставен с тези без хиперурикемия. Подобна зависимост е наблюдавана и при болните с подагра (RR 2.68), сравнен с контролите.

В друго клинично изпитване, обхващащо 5000 пациенти без ЗСН в началото, които са били проследени за среден период от 15.9 години, авторите доказват, че участниците с подагра имат три пъти по-голяма вероятност да развият ЗСН, както и по-висок риск за смъртност от сърдечен инцидент (RR 1.58), съпоставени с контролите.

Предполага се, че повишената активност на ксантин-оксидазата (xanthine oxidase - XO) в увредените миокардни клетки води до отделяне на прекурсори на ПК и свободни кислородни радикали, които са отговорни за сърдечната хипертрофия, миокардната фиброза, ремоделирането на лявата камера и нарушения контрактилитет. Това показва, че ПК е по-скоро маркер за повишена активност на XO, отколкото етиологичен фактор за ЗСН.

Данните от малкото налични терапевтични проучвания показват, че подобрението на миокардната функция и на фракцията на изтласкване са по-скоро резултат от потискане на ХО, отколкото от понижаване на стойностите на ПК.

Терапията с XO инхибитора allopurinol (стабилна доза от 300 mg/ден) се свързва с понижаване на левокамерната хипертрофия (ЛКХ), намаляване на крайния систолен обем на ЛК и подобряване на ендотелната функция при пациенти с ИБС и ЛКХ.

Мозъчносъдова болест. Според ново проучване, повишените серумни концентрации на ПК корелират със сигнификантно нарастване на хиперинтензните сигнали в бялото мозъчно вещество, визуализирани при магнитно резонансно изследване на ЦНС. Хиперурикемията се приема и за лош прогностичен фактор при прекаран инсулт и предиктор на последващи рецидиви.

Резултатите от NHANES 2007-2008 демонстрират два пъти по-висок риск за инсулт при мъжете с подагра (RR 2.02) и хиперурикемия (RR 1.74). Въпреки установената по-висока вероятност за инсулт при жените с подагра или хиперурикемия, зависимостта не е статистически значима.

Мета-анализ на 16 клинични изпитвания установява, че хиперурикемията е свързана с 47% по-висок риск за инсулт и 26% по-висока смъртност при пациентите (мъже и жени), след изключване на влиянието на традиционните рискови фактори.

Хронично бъбречно заболяване (ХБЗ). Според NHANES 2007-2008, пациентите с хиперурикемия имат два пъти по-висок риск за развитие на ХБЗ (3-5 степен) (RR 2.32), като честотата на бъбречно увреждане в тази популация достига 20%. Зависимостта е правопропорционална.

Въпреки че при ХБЗ увреждането на бъбречната функция води до нарастване на ПК, данните от експериментални проучвания обясняват и обратната зависимост - патологично повишените концентрации на ПК да водят до развитие и прогресия на ХБЗ.

Авторите на най-голямото епидемиологично проучване USRDS (U. S. Renal data System), в което участниците са проследени за период от 25 години, съобщават за независима корелация между стойностите на ПК и риска за ХБЗ (RR 2.14 при съпоставяне на пациентите с най-високи стойности на ПК спрямо тези с най-ниски).

Изследователите на проекта Vienna Health Screening Project съобщават за почти два пъти по-голяма вероятност (RR 1.74) за бъбречно увреждане при пациентите със стойности на ПК 420-530 mcmol/l, като вероятността нараства трикратно (RR 3.12) за тези с хиперурикемия над 540 mcmol/l.

При болни с IgA-нефропатия повишените нива на ПК се явяват независим рисков фактор за развитие на ХБЗ. При пациенти с диабет тип 1, хиперурикемията е независим предиктор за появата на усложнения като диабетната нефропатия, микро- и макроалбуминурия и нарушена бъбречна функция. При диабет тип 2 и нормална бъбречна функция, високата серумна концентрация на ПК увеличава два пъти риска за ХБЗ.

Лечението с allopurinol при пациенти с хиперурикемия и нормална бъбречна функция демонстрира благоприятен ефект върху гломерулната филтрация (estimated glomerular filtration rate - eGFR). От друга страна, болните с ХБЗ, лекувани с XO инхибиторa allopurinol, също се повлияват добре от уратопонижаващата терапия.

В проучване с участието на 54 болни с ХБЗ 3-4 степен, рандомизирани на allopurinol или плацебо, в терапевтичната група е наблюдавано забавяне на прогресията на бъбречното увреждане, за разлика от контролите.

В друго изследване, 113 пациенти с eGFR<60 ml/min/1.73 m2 са приемали allopurinol 100 mg дневно или плацебо за период от две години. Уратопонижаващата терапия е демонстрила благоприятен ефект върху прогресията на ХБЗ и сърдечносъдовите маркери (RR 0.54).

В малко клинично плацебо-контролирано изпитване при болни с диабетна нефропатия, при лекуваните с allopurinol участници е наблюдавано значимо намаляване на степента на протеинурията.

Остро бъбречно увреждане (ОБУ). Хиперурикемията най-често индуцира остро бъбречно увреждане чрез формирането на кристали, предимно при болни със синдрома на туморен разпад. Данните от експериментални модели, обаче, доказват участието и на други механизми, водещи до ОБУ при хиперурикемия.

Авторите на малко проучване са установили значимо нарастване на честотата на ОБУ при пациенти с хиперурикемия, претърпели тежка и продължителна кардиохирургична интервенция. Рискът за ОБУ е бил почти четири пъти по-висок (RR 3.98) при тези със стойности на ПК над 320 mcmol/l.

Тези данни се потвърждават и от резултатите от наскоро проведено клинично изследване, обхванало 190 болни, подложени на кардиохирургични интервенции. Екипът доказва степенно нарастване на риска за ОБУ в зависимост от тежестта на хиперурикемията, като според него той е 35 пъти по-висок (RR 35.4) при серумни концентрации на ПК над 420 mcmol/l.

Уролитиаза. По данни от епидемиологични проучвания, уратната литиаза е 7-10% от всички случаи на нефролитиаза в САЩ. Преобладаващата част от пциентите с уратни конкременти имат подагра. Според резултатите от голямо популационно изследване, рискът за уролитиаза е два пъти по-висок при подагра, съпоставен с този в общата популация (RR 2.12).

Основните механизми при формиране на уратните конкременти включват хиперурикозурията, ниското pH на урината и малкият обем урина (недостатъчен внос на течности).

Ролята на хиперурикемията в патогенезата на уролитиазата продължава да бъде неясна, тъй като е доказано, че повечето болни с подагра излъчват ПК в урината под нормалните екскреционни нива. При болни с диабет тип 2 и затлъстяване наблюдаваната статистически значима асоциация с уратната литиаза можа да бъде обяснена с поддържането на киселинно pH на урината.

Извод: Доказателствата за участието на механизми, различни от тези на формирането на кристали, както и данните от епидемиологичните проучвания, подкрепят влиянието на ПК като фактор при бъбречно увреждане.

Все още няма достатъчно информация доколко степента на хиперурикемия корелира с тежестта на бъбречното засягане, както и дали уратопонижаващата терапия има сигурен благоприятен ефект при тази популация от пациенти.

Метаболитни нарушения

Въз основа на данните от няколко експериментални модела с участието на животни е доказано, че фруктозо-индуцираната хиперурикемия води до инсулинова резистентност (ИР), АХ и бъбречно увреждане. Този процес може да бъде забавен чрез прилагане на XO инхибитори (allopurinol, febuxostat).

Предложени са два възможни патогенетични механизма, чрез които хиперурикемията провокира ИР и хиперинсулинемия. На първо място, патологично високите концентрации на ПК понижават бионаличността на NO в ендотела, което води до нарушения във въглехидратния метаболизъм, тъй като NO е необходим за усвояване на глюкозата от скелетната мускулатура. Вторият механизъм е свързан с възпалителните и оксидативни промени в мастната тъкан, провокирани от хиперурикемията.

В животински модел на мишки със затлъстяване и хиперурикемия, приложението на allopurinol e било асоциирано с намаляване на степента на макрофагна инфилтрация на мастната тъкан, повишаване на стойностите на адипонектин и повлияване на ИР.

ИР и захарен диабет тип 2 (ЗДТ2). Големите популационни проучвания при хора също подкрепят връзката между високите нива на ПК и ИР. Клинично изследване в САЩ с участието на над 5000 възрастни без диабет, проследени за период от 15 години, установи, че болните с хиперурикемия (ПК над 420 mcmol/l), са по-склонни да развият ИР (HR 1.36) и ЗДТ2 (HR 1.87).

Резултатите от проекта NHANES 2007-2008 показват, че пациентите с хиперурикемия са рискови за развитие на ЗДТ2 (RR 1.63), като ефектът е дозозависим. Болните с подагра също са изложени на повишен риск за ЗДТ2 - честотата на метаболитното нарушение достига 25.7% в тази популация спрямо 7.8% за контролите.

Някои автори препоръчват използването на ПК като предиктор за смъртност, независмо от причината, при възрастни пациенти със ЗДТ2.

Метаболитен синдром (МетС). МетС е значим рисков фактор за развитие на ЗДТ2 и сърдечносъдови нарушения. Връзката между МетС и хиперурикемията също е добре известна.

Анализ на данните от проучването NHANES III демонстрира повишена честота на МетС при пациенти с хиперурикемия - 70.7% при тези със серумна концентрация на ПК над 590 mcmol/l спрямо 18.9% при тези със стойности на ПК под 360 mcmol/l. Подобна зависимост е била наблюдавана и при пациентите с подагра - честотата на МетС в тази популация достига 62.8%, съпоставена с 25.4% за контролите.

В клинично изследване с участието на над 11 000 възрастни над 65 години, хипертриглицеридемията и обиколката на талията са показали положителна корелация със степента на хиперурикемия, като връзката между стойностите на ПК и на HDL-холестерола е била с обратнопропорционална зависимост.

Статистически значимата връзка между хиперурикемията, подаграта и затлъстяването е подкрепена от сигурни доказателства. Анализът на резултатите от NHANES 1988-1994 и 2007-2008 демонстрира сигнификантно по-висока честота на подагра при пациенти с висок BMI. Потенциалните механизми включват участието на лептин, адипонектин и възпалителните процеси в мастната тъкан.

Авторите на проучване, проведено в Тайван, установяват, че затлъстяването и хипертриглицеридемията повлияват серумната концентрация на ПК, което може да доведе до развитие на подагра.

Невродегенеративни заболявания

Най-обширното проспективно проучване, проведено до момента, изследващо връзката между болестта на Parkinson и хиперурикемията, обхваща 18 018 мъже от проекта Health Professional Follow-up Study. За периода на проследяване, случите на диагностицирано заболяване са били 84.

След изключване на влиянието на различни фактори е било установено, че мъжете с хиперурикемия имат по-малка вероятност да развият болест на Parkinson (RR 0.43 за високите стойности на ПК спрямо ниските).

Резултатите от проучването ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) са сходни - вероятността за развитие на болест на Parkinson при участниците с най-високи концентрации на ПК е била сравнително малка (RR 0.40).

Анализ на базата данни на общопрактикуващите лекари във Великобритания (General Practice Research Database), която обхваща над 3 милиона възрастни, показва, че хората с анамнеза за подагра имат сравнително нисък риск за болестта на Parkinson (RR 0.69), като зависимостта е валидна само при мъжете.

Проучване в Канада, при което участниците са били проследени за среден период от осем години, установява сходен риск за болест на Parkinson при наличие на подагра (RR 0.70). В етап на изследване е възможността ПК да бъде използвана като маркер за определяне на риска и прогнозата при това невродегенеративно заболяване.

В допълнение, при пациенти с множествена склероза, проучване доказва, че тези с най-ниски серумни концентрации на ПК имат чести рецидиви и най-неблагоприятна прогноза.

В малко клинично изпитване с участието на 11 болни с множествена склероза, приемът на inosin с цел повишаване на ПК е довел до клинично подобрение при трима и забавяне на прогресията на заболяването при останалите.

При пациенти с болестта на Huntington, високите серумни концентрации на ПК корелират със забавяне на прогресията на невродегенеративните нарушения, като нарастването на стойностите на ПК водят до подобряване на моторните функции на болните. (КД)

Използвани източници:

1. Sattui S., Singh J., Gaffo A. Comorbidities in patients with crystal diseases and hyperuricemia. Rheum Dis Clin North Am. 2014; 40 (2): 251-278 www.sciencedirect.com

2. Sivera F., Andres M., Carmona L. et al. Multinational evidence-based recommendations for the diagnosis and management of gout: integrating systematic literature review and expert opinion of a broad panel of rheumatologists in the 3e initiative. Ann Rheum Dis 2014, 73:328-335 10.1136/annrheumdis-2013-203325 http://ard.bmj.com/content/early/2013/07/17/annrheumdis-2013-203325.full