Терапевтични принципи и прогноза при неясно фебрилно състояние



01/07/2016

Д-р Магдалена Баймакова, д.м.

Клиника по инфекциозни болести, ВМА-София. E-mail: dr.baymakova@gmail.com

В практиката на всеки клиницист неясните фебрилни състояния (НФС) са сериозно предизвикателство. Това е обусловено от факта, че причините за НФС са множество и разнообразни по вид и начин на проявление. Затова, разширяването на познанията за НФС е от особена полза за всеки лекар от болничната и от извънболничната помощ.

За първи път за неясно фебрилно състояние споменават Alt и Barker в JAMA през 1930 година. (1). През 1955, Keefer и Leard са първите клиницисти, които описват някои от диагностичните похвати при неясна продължителна температура (2). През 1961, след проведено проспективно проучване, американците Petersdorf и Beeson за първи път дават точна дефиниция за НФС (3):

- температура по-висока от 38.3°C (101°F) в няколко измервания

- продължителност на фебрилното състояние най-малко 3 седмици

- диагнозата остава неясна след едноседмичен активен диагностичен процес в болнична среда

През 1991 Durack и Street променят третия критерий за НФС на „диагнозата остава неуточнена след три амбулаторни посещения или три дни престой в болница” (4).

През последните години все повече се налага и една нова, трета по ред дефиниция за НФС на Bleeker-Rovers (5, 6), която е много по-подробна. Всяка следваща дефиниция допълва предходната без да изменя нейния смисъл и значение.

Известни са над 200 различни заболявания, които могат да бъдат причина за НФС. За улеснение на научната общност те се класифицират в пет общоприети групи (3, 5, 6): инфекции; неоплазми; неинфекциозни възпалителни заболявания; разнородни причини; недиагностицирани фебрилни състояния.

По предложение на Durack и Street се оформят четири субгрупи неясни фебрилни състояния (4): класическо НФС; нозокомиално НФС; НФС при имунен дефицит; HIV-свързано НФС.

Терапевтични принципи при НФС

Критериите за провеждане на емпирична терапия на НФС трябва да са анализирани от всички гледни точки (положителни и отрицателни страни). Уместно е да имаме предвид степента на токсичност на медикаментите и възможността чрез приложената терапия да се маскира истинското подлежащо заболяване (7).

По-възможност, е добре да се избягва употребата на антипиретици. Идеята е, че чрез приложението им се повлиява фебрилния отговор, променят се параметрите на фебрилната крива, а това може да е ключово за поставянето на диагнозата (8).

В миналото, емпирична терапия с антиинфламаторни медикаменти като кортикостероиди, ацетилсалицилова киселина (ASA) и антимикробни средства се е предписвала с цел индиректно да се установи причината за необяснимата температура (9).

Днес такива способи са рядко използвани. Употребата на медикаменти с ограничен спектър на действие (например антимикобактериални лекарства) е допустимо с цел да се повиши вероятността на предполагаемата диагноза, когато другите модели на поведение са неуспешни (10).

Като резултат, подлежащите заболявания спонтанно биха се подобрили, но това може да окаже погрешно влияние върху температурата. Например, рифампин може да се добави като терапия при туберкулоза, но той ще има положителен добър ефект и срещу други микобактерии и някои вътреклетъчни микроорганизми (11).

Но употребата на антиинфламаторни медикаменти може да бъде заблуждаваща за крайния резултат, тъй като (6, 7):

- медицинските интервенции трудно биха разграничили дали новите промени в състоянието са резултат от лечението или от подлежащото заболяване

- понижаването на температурата може да бъде случайност или резултат от антипиретичните ефекти на кортикостероидите или на НСПВС

- неподходящата употреба на антибиотик може да доведе до фалшиво успокоение в терапевтичен и диагностичен план и да попречи на откриването на същинската диагноза

Продължителното емпирично лечение може да доведе до множество усложнения, ненужни разходи и неудобство за пациента, поради което при стабилизирани болни не се препоръчва провеждането на терапевтични подходи (6, 7).

Имайки предвид всичко казано до тук, емпиричните терапевтични подходи трябва да се използват при случаи, при които всички други методи за поставянето на диагнозата са неуспешни и/или когато пациентите са тежко болни и терапията не би могла да се отложи за по-дълъг период на наблюдение. В практиката това най-често се среща при съмнение за туберкулоза и васкулити (6, 7, 12).

Американският професор Cunha препоръчва емпирична терапия при случай на НФС в следните четири ситуации (13):

- антибиотици при културелно негативни инфекциозни ендокардити

- ниски дози кортикостероиди при предполагаем темпорален артериит

- антитуберкулозна терапия при суспекция за милиарна туберкулоза при по-възрастни пациенти

- naproxen при суспекция за неопластична температура

Мотивът за антибиотичната терапия при инфекциозен ендокардит е, че това заболяване е сред трите водещи инфекциозни причини за НФС и процентът на културелно негативните ендокардити е немалък и се отчита тенденция за покачване на техния брой (6, 11, 13).

Терапията е насочена основно към групата на HACEK Infections (Haemophilus sp, Aggregatibacter - formerly Actinobacillus, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens и Kingella kingae), Enterococci, Viridans streptococci, а също така Q. burnetii и Bartonelosis (13).

Туберкулозата продължава да бъде водещата инфекциозна причина за НФС, независимо дали се касае за развития или за развиващия се свят. Зачестяват случаите на културелно негативни белодробни форми на туберкулоза, а при пациенти на кортикостероидна тер апия, трансплантирани, HIV-позитивни и при напреднала старческа възраст е уместно да имаме предвид възможността за милиарна туберкулоза и извънбелодробни форми (14, 15).

Темпоралният артериит е съществена причина за НФС сред по-възрастните, като негативните последици са инвалидизация след церебро-васкуларен инцидент или загуба на зрение (6, 11).

При суспекция за това заболяване и прояви на очни нарушения (частична или пълна загуба на зрение), както и други симптоми, се препоръчва стартирането на кортикостероидна терапия, за да се предотвратят възможните усложнения (6, 11).

Следователно, фундаменталният принцип на поведение при класическо НФС е, че терапията се отлага всеки път, когато е възможно, докато не се установи точната причина за фебрилитета, след което лечението се адаптира спрямо специфичната диагноза (6, 7).

Това се базира на наблюдението, че неспецифичното лечение рядко лекува НФС и има потенциал да отлага поставянето на специфичната диагноза (6, 7, 11). За съжаление, това правило много често се игнорира и клиницистите се изкушават да лекуват отделни симптоми и синдроми, а не да търсят истинската причина за състоянието.

Единствено допустимо е емпиричното лечение с кортикостероиди при съмнение за темпорален артериит с цел да се предотвратят усложнения като загуба на зрение или инсулт (6, 7, 11).

Много често лекарите, базирайки се на практическия си опит с острите фебрилни състояния (ОФС), забравят факта, че подходът на действие при пациенти с НФС е коренно различен - лечението се започва след щателно диагностично обследване и установяване на причината, за разлика от ОФС при които веднага стартира емпирична терапия.

Проследяване и прогноза

Прогнозата при пациентите с НФС зависи от:

- причината, довела до НФС

- естеството на подлежащите придружаващи заболявания

Проучванията показват, че средният период за поставяне на диагнозата е 19 дни (от един ден до осем месеца), включително 11 дни за хоспитализация (от 3 дни до 5 седмици) и четири амбулаторни посещения (от 0 до 11 дни) (16, 17).

Забавянето на процеса по поставяне на диагнозата оказва неблагоприятен ефект върху изхода и прогнозата при заболявания като интраабдоминални инфекции, милиарна туберкулоза, дисеминирана микотична инфекция, рецидивиращ белодробен тромбемболизъм (18).

Най-добрият предиктор за изхода на състоянието е в коя категория от причини попада конкретният клиничен случай. По-възрастните пациенти и тези с малигнени заболявания имат по-лоша прогноза (19). Групата на малигнените заболявания се характеризира с най-висока смъртност (6, 11).

Анализ на Vanderschueren и сътр. от университетската болница в Leuven, Белгия сред 436 имунокомпетентни възрастни с класическо НФС, установява 60% смъртност при малигнените заболявания като причина за НФС, с водеща причина Неходжкиновия лимфом (20). В контраст на това е ниската смъртност сред немалигнените заболявания (само 6%).

Авторите установяват като свързани фактори за повишаване на смъртността следните параметри: малигнено заболяване, възраст, продължаваща температура, хепатомегалия, анемия, левкопения и завишена лактатдехидрогеназа. Смърността е значително по-ниска при инфекциозните заболявания, причинили НФС (8-22%) (20).

При недиагностицираните прогнозата е най-добра: повечето от тях оздравяват спонтанно (51-100%) и само при малка част от тях остава персистиращо фебрилно състояние (0-30%) (20).

При част от случаите на недиагностицирано НФС се касае за самоограничаващо се заболяване или възвръщаща се температура (20). В 2/3 от тези случаи температурата отшумява до две години, при 3% смъртност в рамките на 5-годишен период на проследяване (20). При повечето от тези пациенти температурата постепенно се нормализира без лечение и много рядко се развиват сериозни нарушения.

Използвани източници:

1. Alt H., Barker H. Fever of unknown origin. JAMA 1930; 94(19): 1457-1461

2. Keefer C., Leard S. Prolonged and perplexing fevers. Boston (Massachusetts, USA), Little Brown and Co, 1955

3. Petersdorf R., Beeson P. Fever of unexplained origin: report on 100 cases. Medicine (Baltimore) 1961; 40(1): 1-30

4. Durack D., Street A. Fever of unknown origin: reexamined and redefined. Curr Clin Top Infect Dis 1991; 11: 35-51

5. Bleeker-Rovers C., van der Meer J. Fever of unknown origin. In Harrison’s Principles of Internal Medicine. 19th ed, New York, McGraw-Hill, 2015, 135-142

6. Bleeker-Rovers C. Positron emission tomography with 18F-fluorodeoxyglucose in fever of unknown origin and infectious and non-infectious inflammatory diseases. PhD Thesis, Radboud University Nijmegen, Netherlands, 11 January 2007

7. Баймакова М. Неясно фебрилно състояние. Дисертационен труд за ОНС Доктор, ВМА-София, февруари 2016

8. Демирев А., Гарчева М., Костадинова И. Позитронна емисионна томография/компютърна томография (ПЕТ/КТ) при диагностиката на възпалителните процеси. Рентгенология и радиология, 2014, № 3, 187-193

9. Константинова Л. Неясни температурни състояния. София, Медицина и физкултура, 1989

10. Баймакова М., Плочев К., Попов Г., Михайлова Р., Ковальова В. Клинични, лабораторни и диагностични характеристики на пациенти с фебрилен синдром. Медицински преглед, 2013, № 2, 47-54

11. Balink H. 18F-FDG PET/CT in fever and inflammation of unknown origin. PhD Thesis, University of Amsterdam, February 2015

12. Пекова-Върбанова Л. Неясни фебрилни състояния - предизвикателство към съвременната медицина. Наука инфектология/паразитология, 2010, № 1, 40-43

13. Cunha B. Fever of unknown origin. Infect Dis Clin North Am 1996; 10(1): 111-127

14. Bofinger J., Schlossberg D. Fever of unknown origin caused by tuberculosis. Infect Dis Clin North Am 2007; 21(4): 947-962

15. Bouza E, Loeches B, Munoz P. Fever of unknown origin in solid organ transplant recipients. Infect Dis Clin North Am 2007; 21(4): 1033-1054

16. Kaya A., Ergul N., Kaya S. et al. The management and the diagnosis of fever of unknown origin. Expert Rev Anti Infect Ther 2013; 11(8): 805-815

17. Nguyen C., Cross A. Fever of unknown origin. In: Cohen J, Powderly WG, Opal SM, eds. Infectious Diseases. 3rd ed, Mosby Elsevier, 2010, 688-695

18. Hayakawa K., Ramasamy B., Chandrasekar P. Fever of unknown origin: an evidence-based review. Am J Med Sci 2012; 344(4): 307-316

19. Баймакова М. Неясно фебрилно състояние при възрастни. Обща медицина, 2015, № 3, 61-68

20. Vanderschueren S., Knockaert D. Tackling fever and inflammation of unknown origin: the do’s and don’ts. Acta Clin Belg 2014; 69(6): 412-417