Таргетна молекулярна терапия при напреднал недребно-клетъчен белодробен карцином



01/07/2016

Белодробният карцином се разделя на дребноклетъчен (SCLC) и недребноклетъчен (NSCLC). Заболяването е една от водещите причини за смърт в развитите страни, а в България годишно се регистрират около 3 500 нови случая (предимно при мъже). Заболеваемостта достига своя пик при 70-74 годишните (1, 2).

NSCLC е по-често срещан (85%). Обикновено се диагностицира в напреднал стадий (III-IV), като само 30-40% от случаите с метастазирал карцином преживяват 12 месеца.

Хистологичните варианти на NSCLC са: аденокарцином (40%), сквамозноклетъчен (25-30%, по-чест при пушачи, типично засяга хилусите в съседство на бронхите) и голямоклетъчен карцином (10-15%, който може да засегне всяка част на белия дроб, има склонност към бърз растеж и метастазиране, и е с по-лоша прогноза).

Аденокарциномите, които засягат сходно и двата пола, включват: папиларен (30%), ацинарен (30%) и бронхиолоалвеоларен (7%). Изследванията на молукулярните нарушения при белодробен карцином се фокусираха върху идентифицирането на молекулни таргети за разработване на подходяща терапия. Възможностите за откриване на мутации, които са подходящи за таргетна молекулярна терапия, зависят от хистологичния подтип карцином.

Една от доказаните аномалии, която е честа при NSCLC, е свръхекспресията на рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR). Тумори, които свръхекспресират EGFR (10-15% от NSCLC), имат повишена резистентност към химиотерапията, повишен потенциал за метастазиране и по-лоша прогноза.

Стимулирането на EGFR пътя води до повишена автофосфорилация на тирозин киназната система. В резултат, настъпват редица вътреклетъчни промени, които в крайна сметка водят до повишена митоза и растежен потенциал, увеличена способност за метастазиране и формиране на нови кръвоносни съдове (ангиогенеза).

Откриването на някои от молекулните механизми за развитието и прогресията на NSCLC доведоха до създаването на нови групи таргетна молекулярна терапия - инхибитори на EGFR като erlotinib и инхибитори на VEGF/VEGFR (съдовия ендотелен растежен фактор) като bevacizumab.

1. Gefitinib (Iressa на AstraZeneca) принадлежи към класа на EGFR тирозин киназните инхибитори (TKIs), които действат интрацелуларно чрез блокиране на активацията на EGFR системата. Медикаментът е регистриран като първа линия терапия при възрастни пациенти с локално авансирал или метастатичен NSCLC с активиращи мутации на EGFR-TK (хистологично доказани) (3).

Одобрението на регулаторните органи е базирано на резултатите от проучването IFUM (IRESSA Follow-Up Measures), което показа отговор при 50% от пациентите със средна продължителност от шест месеца.

Тези данни бяха потвърдени от по-скорошния анализ на IPASS (IRESSA Pan-Asia Study), което сравнява ефектите на gefitinibe с тези на carboplatin/paclitaxel като първа линия терапия при тази група болни. Подгрупата пациенти с позитивен EGFR e била 15% (186 от общо 1217).

Резултатите показват общ отговор към терапията от 67% при средна продължителност от 9.6 месеца (в групата с gefitinib) срещу 41% и 5.5 месеца съответно при carboplatin/paclitaxel. Периодът без прогресия на заболяването е бил съответно 10.8 срещу 5.4 месеца.

2. Erlotinib (Tarceva на Roche) е EGFR-TKI и представител на новата концепция за таргента терапия при някои видове малигнени солидни тумори. Медикаментът няма честите странични ефекти, до които води химиотерапията като гадене, повръщане, алопеция, инфекции.

- Резултатите от проучването BR.21 показаха, че монотерапията с еrlotinib е довела до удължаване на цялостната преживяемост (overall survival - OS) при болните с авансирал NSCLC, които са получили поне един курс на химиотерапия.

Също така, е установено, че медикаментът значително удължава преживяемостта без прогресия на заболяването (progression-free survival - PFS), допринася за отлагане във времето на влошаването на симптоматиката и е асоцииран с ползи по отношение на качеството на живота.

В BR.21 едногодишната преживяемост е била 31.2% за erlotinib и 21.5% за плацебо, което е подобрение с 45% в резултат на терапията. За отбелязване е, че ползи по отношение на преживяемостта са наблюдавани при различни подгрупи пациенти. Erlotinib е добре толериран, най-честите странични ефекти са обрив и диария, които са обикновено леко до умерено изразени.

- В наскоро проведеното фаза 3 проучване SATURN (Sequential Tarceva in Unresectable NSCLC), оценяващо поддържащото лечение с erlotinib при пациентите с клинични ползи от стандартната химиотерапия на първа линия, erlotinib е довел до сигнификантно удължаване на PFS и OS при болните, чиито тумори не са имали EGFR мутации.

- TRUST (Tarceva Lung Cancer Survival Treatment) е голямо, международно, отворено, с едно рамо, фаза 4 проучване, което изследва ефектите от монотерапия с erlotinib при пациенти с авансирал стадий IIIB/IV NSCLC, при които не е постигнат успех с предшестващо лечение или които са били преценени като неподходящи за стандартна химио- или лъчетерапия, и които не са отговаряли на критериите за включване в други проучвания с медикамента.

Общата честота на постигнат терапевтичен отговор с erlotinib е била 13%, а на контролa върху заболяването (disease control rate - DCR) - 69%. Средната PFS е била 3.25 месеца, a средната OS - 7.9 месеца; едногодишната преживяемост е била 37.7%.

Отговорът на тумора към терапията е показал значителни различия между отделните подгрупи - от 4% при мъжете, които са бивши или настоящи пушачи и имат сквамозноклетъчен карцином, до 28% при жените-непушачи с несквамозен карцином.

Наблюдавана е и значителна вариабилност в DCR - от 59% при мъжете-непушачи със свамозни тумори до 79% при жените-непушачи с несквамозни тумори. Регистрираната средна PFS е варирала от поне 2.33 месеца (при мъжете-непушачи със сквамозни тумори) до 7.19 месеца (при жените-непушачи с несквамозни тумори).

Erlotinib (Tarceva) е одобрен в Европа като (4):

- първа линия терапия при локално авансирал или метастазирал NSCLC с EGFR активираща мутация

- поддържаща терапия при при локално авансирал или метастазирал NSCLC с EGFR активираща мутация и стабилно заболяване след първа линия химиотерапия

- при локално авансирал или метастазирал NSCLC след неуспех от поне една предходна химиотерапия

3. Necitumumab (Portrazza на Eli Lilly) е друго моноклонално антитяло, което се свързва с EGFR и блокира връзката с лигандите му. Медикаментът е изследван в проучването SQUIRE при 1093 болни като първа линия терапия за метастатичен сквамозен NSCLC в комбинация с gemcitabine и cisplatin.

Резултатите показват, че добавянето на necitumumab е довело до подобрение в средната OS (11.5 срещу 9.9 месеца), в сравнение със самостоятелното приложение на gemcitabine/cisplatin.

В Европа necitumumab бе одобрен в края на миналата година за лечение на възрастни пациенти с локално авансирал или метастазирал сквамозен NSCLC с експресия на EGFR в комбинация с gemcitabine/cisplatin, които не са получили предходна химиотерапия (5).

4. Cetuximab (Erbitux на Eli Lilly) е моноклонално антитяло, което се свързва с EGFR рецептора и се прилага за лечение на колоректален карцином и сквамозно клетъчен карцином на главата и шията. Изследван е като първа линия терапия в комбинация със cisplatin/vinorelbine при болни с NSCLC и EGFR мутация, в сравнение със самостоятелното приложение на cisplatin/vinorelbine.

Химиотерапията е прилагана в комбинация със cetuximab до шест цикъла. Пациентите, които са получили cetuximab, са имали по-висока честота на отговор от терапията (36 срещу 29%) и подобрен среден период на преживяемост (11.3 срещу 10.1 месеца).

Фаза 3 проучване установи, че добавянето на cetuximab към първа линия химиотерапия при болни с напреднал NSCLC осигурява предимства по отношение на преживяемостта при пациенти с висока експресия на EGFR (имунохистохимичен скор >/=200), като удължава OS от 9.6 на 12 месеца. Подобни положителни ефекти не са регистрирани при пациенти с ниска експресия на EGFR.

5. Vandetanib (Zactima на AstraZeneca) е перорален инхибитор на съдовия EGFR. Фаза 3 рандомизирано, двойно-сляпо проучване за приложението на медикамента като втора линия терапия не постигна предварително зададената първична крайна точка на изследването (статистически сигнификантно подобрение на PFS).

За vandetanib се предполагаше, че ще е ефикасен за терапия на пациенти с локално авансирал или метастазирал NSCLC, които са имали предходна противотуморна терапия. През 2009, AstraZeneca оттегли документите за одобрение на медикамента от ЕМА, които бяха в процес на разглеждане, поради предварителни данни за неблагоприятно съотношение полза/риск на комбинираното му приложение с химиотерапия (6).

6. Bevacizumab (Avastin на Roche) е специфично моноклонално антитяло (McAB), насочено специфично срещу съдовия ендотелен растежен фактор A (VEGFA). Формирането на нови кръвоносни съдове (ангиогенеза) е необходим процес при туморния растеж, развитие и метастазиране. Антиангиогенните медикаменти (моноклонални антитела или малки молекули) блокират взаимодействието между растежните фактори и рецепторите и в резултат на това инхибират туморната ангиогенеза, растеж и пролиферация.

VEGF съществува в различни форми, най-важната от която е VEGFA, която се свързва специфично с VEGF1 и VEGF2 рецепторите. Търсените терапевтични възможности целят блокирането на свързването на VEGFA чрез моноклонални тела срещу VEGFA или малки молекулни инхибитори, насочени срещу рецепторите.

Bevacizumab е изследван в комбинация със стандартна първа линия химиотерапия с carboplatin/paclitaxel при болни с NSCLC. Резултатите показват увеличена OS (12.3 срещу 10.3 месеца) и по-висока честота на клиничен отговор (35 срещу 15%), в сравнение със самостоятелното приложение на химиотерапия.

Медикаментът е изследван и в комбинация със cisplatin/gemcitabine като първа линия терапия за не-сквамозен NSCLC, като е довел до по-висока честота на отговор (34.1 срещу 20.1%) и леко увеличение на PFS (6.7 срещу 6.1 месеца), без съществена разлика в общата преживяемост.

Системен обзор и мета-анализ на рандомизирани фаза 2 и 3 клинични проучвания показа, че добавянето на bevacizumab към базирана на платина химиотерапия, като първа линия терапия на пациенти с напреднал NSCLC, подобрява сигнификантно PFS и OS. Ползотворните ефекти на медикамента по отношение на OS са били значително по-изразени при болни с аденокарцином.

В Европа bevacizumab е одобрен за лечение на неоперабилен напреднал, метастазирал или рецидивирал NSCLC в комбинация с химиотерапия (включително базирана на препарати на платината (7).

7. Crizotinib (Xalkori на Pfizer) се прилага за лечение на възрастни пациенти с NSCLC с позитивна анапластична лимфом киназа (раковите клетки съдържат дефекти, които засягат гена, отговорен за протеина ALK). Хромозомно пренареждане на ALK се среща при около 5% от болните с NSCLC.

Резултатите от две многоцентрови проучвания при локално авансирал или метастатичен NSCLC с позитивна ALK показват, че приложението на crizotinib намалява с 50% риска за прогресия на заболяването, след предходна химиотерапия с pemetrexed или docetaxel (7.7 срещу 3 месеца).

Отговорът към терапията е бил по-висок при crizotinib в сравнение с химиотерапията (65 срещу 29%, р<0.001). Общата преживяемост не се е различавала между двете групи. В Европа crizotinib е одобрен за първа линия терапия на възрастни пациенти с ALK-позитивен напреднал NSCLC (8).

8. Afatinib (Giotrif на Boehringer Ingelheim) е TKI, който е одобрен като първа линия терапия на пациенти с метастатичен NSCLC, чиито тумори имат делеции на ексон 19 или субституиращи мутации на ексон 21 (9).

Одобрението на регулаторните органи е базирано на резултатите от фаза 3 клиничното проучване LUX-Lung 3, в което бе установено, че приложението на медикамента е довело до по-продължителен PFS (11.1 срещу 6.9 месеца), в сравнение с химиотерапията с pemetrexed/cisplatin.

9. Ceritinib (Zykadia на Novartis) e ALK инхибитор, който бе одобрен през миналата година в Европа за лечение на възрастни пациенти с ALK-позитивен NSCLC и прогресия на заболяването след предходна терапия с crizotinib (10). Резултатите от проучвания показват 58% честота на отговор и PSF от седем месеца.

10. Alectinib (Alecensa на Roche) е второ поколение, перорален, високо селективен ALK инхибитор, който е одобрен в САЩ и Япония за лечение на неоперабилен, напреднал или рецидивирал NSCLC; в момента медикамента преминава обзор и очаква регистрация в Европейската лекарствена агенция (11).

Одобрението на регулаторните органи е базирано на две проучвания при пациенти с метастатичен ALK-позитивен NSCLC, който е рефрактерен на crizotinib. В първото изследване 38% (от 87 пациенти) са имали частично намаление на тумора - ефект, който се е задържал за средно 7.5 месеца. Във второто 44% (от 138 пациенти) са имали частично намаление на тумора, което се е задържало за средно 11.2 месеца.

И в двете проучвания е изследван ефекта на alectinib върху мозъчните метастази, които са чести при това заболяване. Обобщените данни сочат, че 61% от пациентите с мозъчни метастази са имали частична или пълна редукция, която се е задържала за средно 9.1 месеца.

Трето поколение агенти

Най-големият проблем с анти-EGFR терапиите е изграждането на резистентност от страна на тумора. Най-честият механизъм за това при първо и второ поколение TKIs е EGFR T790M мутация.

- Osimertinib (Tagrisso на AstraZeneca) е трето поколение EGFR TKI, който се свързва с няколи мутантни форми на EGFR (T790M, L858R и делеция на ексон 19). Медикаментът е първата потенциална терапия за лечение на болни с позитивен на EGFR Т790М мутация метастатичен NSCLC.

Предклинични in vitro изследвания показаха, че osimertinib притежава висока потентност и инхибиторна активност срещу мутантна EGFR, фосфорилация на различни NSCLC клетъчни линии, и значително по-ниска активност срещу EGFR в „див тип” клетъчни линии.

Osimertinib е изследва във фаза 1 (AURA) и две фаза 2 (AURA extension и AURA2) клинични проучвания. Обобщените резултати доказват ефикасността на медикамента при 474 болни с EGFR T790M NSCLC, които са имали прогресия по време или след терапия с EGFR TKIs. Отговорът към терапията е бил 62% (във фаза 1 проучването) и 66% (в двете фаза 2 проучвания); PFS е бил съответно 11 и 9.7 месеца.

Във фаза 3 проучването AURA 3 osimertinib е сравнен с базирана на платина химиотерапия при болни с EGFR T790M-позитивен, локално авансирал или метастатичен NSCLC, които имат прогресия на заболяването след терапия с EGFR-TKIs.

Освен това, той е изследван и като адювантна и първа линия терапия при метастази (вкл. мозъчни метастази), както и в комбинация с други агенти. В Европа osimertinib бе одобрен през миналата година за лечение на пациенти с локално авансирал или метастатичен EGFR T790M-позитивен NSCLC (12).

Инхибитори на програмираната клетъчна смърт-1

Инхибитори на програмираната клетъчна смърт-1 (PD-1) добиха особена важност в противораковата терапия. PD-1 е експресиран върху повърхността на активираните CD8+ T клетки и злокачествени тумори, които експресират PD-1 лиганда (PDL-1) могат да ги инактивират.

PD-1 инхибиторите се свързват с PD-1, като предотвратяват взаимодействието с PD-1 лиганда без да инактивират Т клетките, като по този начин Т клетките могат да таргетират туморни клетки.

- Nivolumab (Opdivo на BMS) е моноклонално антитяло, което се свързва и блокира PD-1 рецептора, като по този начин предотвратява блокирането на активността на Т клетките и повишава способността на имунната система за унищожаване на ракови клетки. Медикаментът е първата имунотерапия, одобрена за лечение на NSCLC.

Nivolumab е изследван в клинично проучване при 272 пациенти с напреднал или метастатичен сквамозно клетъчен NSCLC, което е преустановено предсрочно, поради ранни данни за по-добър ефект по отношение на преживяемостта (с 3.2 месеца), в сравнение с docetaxel.

В Европа nivolumab е одобрен за лечение на локално авансирал или метастатичен сквамозен NSCLC при възрастни пациенти след предходна химиотерапия (13).

- Pembrolizumab (Keytruda на Merck) е хуманизирано моноклонално антитяло, което блокира взаимодействието между PD-1 и неговите лиганди PD-L1 и PD-L2, като по този начин активира Т лимфоцитите, които действат върху туморните клетки.

Медикаментът е одобрен от FDA в САЩ за лечение на пациенти с метастатичен NSCLC с експресия на PD-L1, които имат прогресия на заболяването по време или след химиотерапия с препарати на платината.

В клинични проучвания при 495 пациенти с напреднал или метастазирал NSCLC, терапията с pembrolizumab е имала добър клиничен отговор (45.2%) с продължителност над една година (12.5 месеца). Приложението на медикамента е било свързано с по-добра OS (12 срещу 9.3 месеца).

- Figitumumab (CP-751,871) на Pfizer e експериментално антитяло, насочено срещу рецептора на инсулиноподобния растежен фактор 1. Изследван е във фаза 2 клинично изпитване в комбинация с paclitaxel и carboplatin при напреднал NSCLC без предходна терапия. В момента се провежда фаза 3 клинично проучване с медикамента. (ИТ)

За допълнителна информация:

В нашия онлайн архив (най-голямата специализирана медицинска база данни на български език) на www.spisaniemd.bg) може да намерите над 30 статии свързана с диагнозата и терапията на рак на белите дробове

Допълнителна информация за медикаментите:

Iressa (gefitinib) на AstraZeneca (www.iressa.com)

Tarceva (erlotinib) на Roche (www.tarceva.com)

Portrazza (necitumumab) на Eli Lilly (www.portrazza.com)

Avastin (bevacizumab) на Roche (www.avastin.com)

Xalkori (crizotinib) на Pfizer (www.xalkori.com)

Giotrif (afatinib) на Boehringer Ingelheim (www.giotrif.com)

Tagrisso (osimertinib) на AstraZeneca (www.tagrisso.com)

Opdivo (nivolumab) на BMS (www.opdivo.com)

Keytruda (pembrolizumab) на Merck (www.keytruda.com)

Използвани източници:

1. Langer C., Evans T., Eaby-Sandy B. Molecular profiling in advanced non-small cell lung cancer: Navigating the new treatment paradigm. Medscape, February 2015 www.medscape.org/viewarticle/837669

2. Fidias P. et Socinski M. Exploiting angiogenic pathways in advanced NSCLC. Medscape, September 2015 www.medscape.org/viewarticle/851256

3. Iressa Product Information www.ema.europa.eu/docs/bg_BG/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/001016/WC500036358.pdf

4. Tarceva (erlotinib) - Summary of product characteristics www.ema.europa.eu/ema/pages/includes/document/open_document.jsp?webContentId=WC500199001

5. Portrazza (necitumumab) www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/003886/smops/Positive/human_smop_000924.jsp&mid=WC0b01ac058001d127

6. AstraZeneca: Withdraws its marketing authorisation application for Zactima (vandetanib)

www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2009/11/news_detail_000004.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1

7. Avastin (bevacizumab) www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000582/human_med_000663.jsp&mid=WC0b01ac058001d124

8. Xalkori (crizotinib) www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion/human/002489/WC500195955.pdf

9. Giotrif (afatinib) www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002280/human_med_001698.jsp&mid=WC0b01ac058001d124

10. Zykadia (ceritinib) www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/003819/WC500187507.pdf

11. Applications for new human medicines under evaluation by the CMPH www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2015/11/WC500196440.pdf

12. Tagrisso (osimertinib) www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/004124/smops/Positive/human_smop_000925.jsp&mid=WC0b01ac058001d127

13. Opdivo (nivolumab) www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/003985/human_med_001876.jsp&mid=WC0b01ac058001d124