Новости в диагностиката и лечението на синдрома на Сьогрен



01/07/2016

Представяме ви по-интересните теми от 13-ия международен симпозиум за синдрома на Сьогрен (Sjogren Syndrome - SS)*, провел се в Норвегия, на който бяха представени повече от 200 резюмета:

- Приемане на консенсусни диагностични критерии, които да позволят унифициране на диагностиката на заболяването

- Препоръки за оценка на ефикасността на терапията на базата на данните от клиничните проучвания

- Напредък в методологията - ултразвуково изследване на паротидната жлеза и биомаркери, които са неинвазивни методи за диагностика и определяне на прогнозата и отговор на лечението

- Нови патогенетични проучвания, като геномно-свързаното GWA**, които насочват към важни терапевтични цели

- Роля на динамичните промени, независещи от генома

- Транслационни проучвания за повишената честота на лимфоми и патогенезата на екстрагландуларните маркери на молекулно ниво

- Изследване на сложните цитокинни и химиокинни пътища в кръвта и в слъзните и слюнчените секрети (1).

Нови диагностични критерии. От името на ACR и EULAR*** бяха представени консенсусни диагностични критерии за SS въз основа на експертни мнения и строго валидиране.

В актуализираните критерии са дефинирани оралните и очни симптоми, които трябва задължително да присъстват, за да влезе в съображение диагнозата SS.

Екстрагландуларните симптоми, предполагащи SS, като смесена криоглобулинемия, ренална дистална тубулна ацидоза, белодробни форми на лимфоцитен интерстициален пневмонит, неврологични прояви като myelitis ophthalmica и/или лимфаденопатия (засягане на паротидните жлези) трябва също да влязат в съображение, тъй като може да бъдат причина за оплакванията от сухота на пациентите.

В много случаи, пациентите с най-тежки симптоми на SS се диагностицират погрешно със системен лупус еритематодес (SLE) или ревматоиден артрит (RA). За да се потвърди диагнозата SS, са необходими обективни критерии, включително изследване на слъзния и слюнчен поток, наличие на автоантитела (SS-A) и хистология на малките слюнчени жлези.

Пациентите с множество симптоми на SS, но с негативна или недиагностична биопсия на малките слюнчени жлези, могат да бъдат диагностицирани на базата на посочените в таблица 1 критерии, като очните и оралните симптоми са задължителни, както и скор от 4 точки, за да бъде поставена диагнозата SS.

Rasmussen и сътр. изследват голяма група пациенти (n =531), на които е поставена диагноза RA или SLE, като получените резултати показват, че 75.5% от тези болни не отговарят на критериите за RA или SLE, но 45.6% покриват тези за първичен SS. Затова, може да се предположи, че много от болните с по-тежки симптоми и екстрагландуларни манифестации (включително неревматологични) са с първичен SS.

Биомаркери. Целта на подобрените диагностични биомаркери е ранната и по-специфична диагноза, като е важно и да се оцени тяхната чувствителност за прогнозиране на симптоматично заболяване.

Проучване, в което е използвана скандинавска база с данни, установи, че само малка част (18%) от пациентите с положителни анти-SS-A антитела развиват клинични прояви на SS по време на шестгодишното проследяване, а участниците с антинуклеарни антитела (ANA) или положителен ревматоиден фактор (RF), но с отрицателни SS-A или SS-B антитела, са с дори още по-нисък риск.

Подобни резултати са докладвани и от Rasmussen и сътр., които изследват кохорта от 467 анти-SS-А позитивни случаи, с наречения от тях “непълен SS”. Резултатите от изследваната от Tomiita и сътр. педиатрична популация показват, че от 17 деца с първичен SS, при три са открити анти-ДНК антитела и вероятен ювенилен SLE по време на 10-годишното проследяване.

Установява се, че 18-25% от пациентите, които са положителни за SS-A антитела, ще прогресират до клиничен SS в рамките на средно 6-10 години. Поради това, диагнозата SS трябва да се поставя много внимателно на асимптомните пациенти, защото тя би могла да доведе до значителен психологически стрес.

С цел да се замени биопсията на малките слюнчени жлези като задължителен диагностичен критерий, няколко изследователски групи представиха резултатите от анализа на данните от над 167 публикации за употребата на ултразвук на слюнчената жлеза (salivary gland ultrasonography - SGUS), които показват чувствителност на метода от 45.8-91.6% и специфичност от 73-98.1%.

Тази висока степен на вариабилност на резултатите е съобщена дори в центровете, които са с голям опит както по отношение на SS, така и на диагностиката с ултразвук.

Затова, трябва много внимателно да се прецени дали SGUS може да се използва рутинно за диагностика или клинично проследяване, като се смята, че ако SGUS се извършва от добре обучени ехографисти, този неинвазивен метод може да бъде полезен в клиничната практика и за научните изследвания.

Трябва да се има предвид, че SGUS изобразява тъканните промени в паротидната и субмандибуларните жлези, докато рутинно биопсия се прави на малките слюнчени жлези, поради което резултатите от двата метода не могат да бъдат сравнявани.

Например, SGUS може да оцени дадена промяна като “фиброза”, но хистологията на активен SS от биопсия на малките слюнчени жлези да покаже лимфоцитна инфилтрация и дуктална клетъчна дисфункция.

Delli и сътр. провеждат биопсия на голяма слюнчена жлеза (опашката на паротидната жлеза), при което не са отчели никакви странични ефекти от манипулацията, включително и прекъсване на малкия лабиален нерв, което може да настъпи като усложнение на биопсията на малките слюнчени жлези.

Паротидната биопсия е по-скъпа, тъй като изисква най-малко двама клиницисти, стерилна среда, хирургически инструменти и конци и е малко вероятно да получи широко приложение, освен в клиничните проучвания. Въпреки това, тя може да предостави важна информация за корелацията между хистологията, SGUS и слюнчения поток.

Seror и сътр. съобщават, че в Европейския индекс за активност на SS, паротидната биопсия ще се използва за измерване на резултатите от клиничните изпитвания, като този нов метод се очаква да позволи оценката и на терапевтичния отговор.

Значителна част от съвременните изследвания са насочени към откриване на конкретни биомаркери както за диагностициране, така и за прогноза на хода на SS. Биоинформационните методи се използват, за установяване на протеомни промени в слюнката и сълзите и идентифициране на генетични маркери, корелиращи с клиничните прояви.

Peluso и сътр. съобщават, че изоформи на калций-свързващата S100 протеинова фамилия, която индуцира провъзпалителни отговори, са up-регулирани в слюнката и сълзите на пациенти със SS.

Bologna и сътр. докладват предварителни данни от протеомния анализ на слюнката на пациенти със SS, в която откриват протеини, свързани с острото и хронично възпаление, което предполага, че клиничните промени в слюнчените жлези корелират с променения слюнчен протеом.

Друг протеомен анализ на слюнка показва, че изчерпването на някои широко застъпени протеини и up-регулацията или посттранслационните модификации чрез гликозилиране могат да предоставят полезни маркери в терапевтичните проучвания.

Larssen и сътр. откриват промяна в нивата на някои протеини в гръбначномозъчната течност (CSF) на пациентите със SS и тежка умора - това е един от първите доклади на обективни промени в CSF, свързани с умора и системно автоимунно заболяване. Допълнителна характеристика на тези протеини и тяхната функция може да доведе до разработване на нови терапии.

Gallo и сътр. представят данни за промени в микроРНК в слюнчените жлези и корелацията им със слюнчените дебити. От изследваните 754 с микроРНК, 285 са с up-регулация и 25 с down-регулация, като тези промени корелират с тежестта на намаляване на скоростта на слюнчения поток.

Papas и сътр. отчитат значителни отклонения в оралната флора на пациентите със SS и, с помощта на биоинформатиката, се опитват да идентифицират микробните биомаркери.

De Paiva и сътр. докладват подобни промени в очната повърхност, които наричат “мукозна дисбиоза.” Тези проучвания са в съответствие с нарушението на флората при други болести и потвърждават, че взаимодействието между имунната система и ендогенната флора има важна роля в патогенезата и органните увреди.

В доклада си за резултатите от малко случай-контрола проучване в Бразилия, Balarini и сътр. съобщават, че пациентите със SS са със значително по-голям риск (OR 15.4) за каротидни атеросклеротични плаки, дори след отчитане на стандартните сърдечносъдови рискови фактори за болестта. Те наблюдават също корелация с наличието на антитела срещу карбамилирани протеини, калпротеин и циркулиращите нива на тумор некротичен фактор (TNF)-R2.

Sheppard и сътр. докладват за серопозитивност към “нови биомаркери” - анти-слюнчена жлеза протеин (SP1), анти-паротиден секреторен протеин (PSP) и анти-карбоанхидраза (СА6). Сред 2306 пациенти с идиопатична сухота в очите, 26% са били положителни за поне един нов биомаркер и 13.2% от пробите са били позитивни за “класически” биомаркери, като SS-A или RF.

Въпреки това, рискът за развитие на SS при позитивиране на някой от тези нови биомаркери не е известен.

Потенциални терапевтични цели. Пациентите със SS имат по-висок риск за развитие на лимфом (В-клетъчен лимфом). Nocturne и сътр. подчертават ролята на увреждането на A20 протеина, който влияе на NF-к сигнализирането в В-клетките и прогресията от лимфопролиферация до лимфом.

Няколко групи изследователи представят интересни данни за цитокинните и химиокинни профили, изследвани при биопсия на слюнчените жлези и предлагат нови терапевтични подходи, насочени срещу Т-клетките, В-клетките и дендритните клетки, които представляват възпалителния инфилтрат.

Teos и сътр. съобщават за промени във функцията на ацинозните клетки при SS. Тяхното проучване показва, че слюнчените жлези са само частично разрушени при SS, като дисфункцията на резидуалната жлеза се медиира от процеси като интрацитозолен калциев транспорт в ацинозните клетки, които може да са резултат от освобождаването на цитокини от лимфоидните инфилтрати, включително интерлевкин (IL)-14, TNF-alpha и IL-20.

Проучването GWA е идентифицирало генетичните рискови локуси за SS, като бъдещите усилия са насочени към разширяване на тези изследвания и определяне на корелацията между различните рискови варианти и клиничните прояви на SS.

Imgenberg-Kreuz и сътр., и Orsia и сътр. съобщават, че промяната в метилирането на ДНК може да играе важна роля в патогенезата на първичния SS. Те са установили, че някои от идентифицираните променени локуси отговарят на гени, участващи във вирусна инфекция и лимфоми.

Norheim и сътр. отбелязват промени в метилирането на MAP3K5 гена, свързани със съобщаваната от пациентите степен на умора. Този ген се свързва също така с вродения имунен отговор и апоптозна сигнализация.

Gottenberg и сътр. пък демонстрират, че при SS има промени в метаболизма, най-вероятно поради повишена метаболитна активност на имунната система и отговора на таргетните тъкани.

Carsons и сътр. представят клинични препоръки за лечение на мускулноскелетната болка, умора и използването на биологични средства. Към момента биологичните терапии не са одобрени за употреба при SS, въпреки че някои прояви на SS като артрита, могат да бъдат одобрена индикация за употребата им.

В Европа, rituximab остава най-широко използваното биологично средство, въпреки че не е регулаторно одобрно за SS. Въпреки че rituximab е показал полза при лечението на екстрагландуларните прояви, има малка полза за увеличаване на слъзния или слюнчения поток, освен при пациентите с ранен стадий на болестта.

Blokland и сътр. изследват нови таргети като CCR9, експресиран върху фоликуларните Т-клетки и CCL25 - тимус експресиран химиокин, който заедно със съответния му рецептор са показали обещаващи резултати в предварителни изследвания при болест на Крон и могат да бъдат потенциален терапевтичен таргет при SS.

Nocturne и сътр. отбелязват, че и други членове на фамилията на химиокините, по-специално CXCL13 и CCL11, са повишени в серума на пациенти с висока активност на заболяването или лимфом, което предполага, че те могат да бъдат допълнителни потенциални терапевтични цели.

В заключение, традиционното лечение на SS остава разделено на локална терапия на сухотата в очите и устата и лечение на умората. Въпреки че тези симптоми се описват като “доброкачествени”, те се съобщават като най-нарушаващи качеството на живот от пациентите.

Най-голям остава проблемът с умората и когнитивната дисфункция, които са в основата на бъдещите научни изследвания със сътрудничеството на ревматолози и невролози, с помощта на данните за патогенезата на заболяването от генетиката и епигенетиката. (ЕП)

* Синдромът на Сьогрен (SS) е кръстен на името на шведския офталмолог Henrik Sjogren, който през 1933 публикува клиничните и хистологични характеристики на 19 жени с ксеростомия и кератоконюнктивит, 12 от които са имали асоцииран артрит.

Откритието му остава до голяма степен игнорирано до момента, в който Bloch и сътр. “преоткриват” SS през 1956 година. Още оттогава се водят дебати за клиничните критерии за диагноза, оптимални методи за диагностициране и терапия.

SS е група от болести, които се характеризират с възпаление и деструкция на екзокринните жлези. Най-често се засягат слюнчените и слъзните жлези, което води до оплаквания от сухи очи и суха уста. Същевременно могат да бъдат засегнати и панкреасът, потните жлези, муцинозните жлези на храносмилателният тракт, бронхите и влагалището.

Първият международен симпозиум за SS e проведен през 1986 година. На него е трябвало да участва и самият Сьогрен, но остро заболяване е попречило на откривателя на синдрома са стане очевидец на това събитие.

** Genome-wide association study (GWA) е изследване на много общи генетични варианти при различни хора, за да се установи дали някой вариант се асоциира с определен отличителен, характерен белег.

GWA обикновено се фокусира върху връзката на единичните нуклеотидни полиморфизми и някои основни заболявания (данните от първото успешно GWA при пациенти с възраст-обусловена макулна дегенерация са публикувани през 2005).

*** ACR - American College of Rheumatology; EULAR - European League Against Rheumatism

Използвани източници:

1. Fox R. Advances in understanding, diagnosing, and treating Sjogren syndrome. Medscape Rheumatology, July 2015 www.medscape.com/viewarticle/848782_1

2. Whitcher J., Shiboski C., Shiboski S. et al. A Simplified quantitative method for assessing keratoconjunctivitis sicca from the Sjogren’s syndrome international registry. Am J Ophthalmol. 2010 Mar; 149(3): 405-415 www.ajo.com/article/S0002-9394%2809%2900726-0/pdf