Нови препоръки на BSACI за лечение на хронична уртикария и ангиоедем



01/07/2016

Актуални препоръки на Британското дружество по алергология и клинична имунология (BSACI) за диагностика, класификация и лечение на хронична уртикария и ангиоедем бяха публикувани в списание Clinical & Experimental Allergy (1).

Хроничната уртикария/ангиоедем (CU)* се дефинира като уртикариални обриви и/или ангиодем обикновено появяващи се спонтанно всекидневно, за период от =/>6 седмици.

Въпреки че рядко е животозастрашаващо състояние, хроничната уртикария/ангиоедем оказва значимо негативно влияние върху качеството на живот.

Клинична класификация. Уртикарията може да се прояви изолирано в около 50% от случаите, в комбинация уртикария с ангиоедем - в 40%, а ангиоедем без обриви - при 10% от болните. Но проучване на Sabroe и сътр. докладва много по-висок процент (85%) на пациентите с уртикария и ангиоедем.

Етиология

Най-често се касае за хронична спонтанна уртикария (CSU) като се смята, че повече от половината от случаите й възникват по автоимунен механизъм, предимно с автоантитела срещу високоафинитетния рецептор за Fc региона на имуноглобулин Е (IgE) - Fc epsilon RI**. Хранителната алергия е рядка причина за хронична уртикария и най-често може лесно да бъде изключена с добре снета клинична анамнеза.

Чести тригери/влошаващи състоянието фактори са интеркурентните вирусни инфекции, приемът на нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС)*** и психологически фактори.

Патофизиологични механизми на уртикария и ангиоедем

Централните ефекторни клетки при уртикария са кожните/субмукозни мастоцити, при дегранулацията на които се отделят преформирани вазоактивни медиатори като хистамин, след което цитокини, химиокини и мембранни медиатори (левкотриени и простагландини), които допринасят за ранните и къснофазови алергични отговори с екстравазация на течност в повърхностните тъкани.

Дегранулацията на мастните клетки при уртикария определя симптомите на сърбеж и обриви и обикновено се повлиява от лечение с антихистамини (АХ), докато отокът на по-дълбоките слоеве на кожата е по-труден за количествена оценка и се предполага участието и на допълнителни механизми.

Няколко възпалителни медиатори увеличават микроваскуларната пропускливост, което води до образуване на оток. Проучвания показват, че някои медиатори като левкотриен (LT) B4 и С5а предизвикат изтичане на плазмата по неутрофил-зависими пътища, които не изискват преминаване на неутрофилите през съдовия ендотел (адхезията на клетките за съдовата стена е достатъчна за иницииране на процеса).

Следователно, антихистамините са по-малко ефективни за контролиране на ангиоедема, най-вероятно поради неспособността им да повлияват последващия нехистаминергичен оток.

Кожната биопсия при хронична спонтанна и автоимунна уртикария показва периваскуларни инфилтрати на CD4+ лимфоцити, моноцити и гранулоцити (неутрофили, базофили и еозинофили). За разлика от тях, биопсията при уртикария васкулит (около 1% от случаите на уртикария) обикновено показва васкулит на малък съд, често с отлагане на имуноглобулин и комплемент.

Въпреки това, някои пациенти с васкулит са само с малки патологични промени, като оток на ендотелните клетки, еритроцитна екстравазация и левкоцитоклазия.

Автоимунна уртикария. При около една трета от пациентите с хронична уртикария се откриват IgG антитела срещу алфа субединицата на IgE рецептора върху мастните клетки или по-рядко срещу IgE. Тези антитела са болест-специфични, като се предполага, че позитивните болни са с хроничен ход и по-тежко протичане.

Въпреки това, серуми от пациенти с хронична уртикария могат също да дегранулират мастоцититете по независими от IgE и IgG пътища, като точният механизъм на тези хистамин освобождаващи фактори е неизвестен, но in vitro проучванията показват активиране на класическия път на комплемента.

Васкулит/уртикария, асоциирана с имунни комплекси. Активирането на комплемента може да медиира/засили освобождаването на хистамин от мастоцитите чрез анафилатоксин С5а, което се определя от взаимодействието между антитяло и антиген и образуването на имунни комплекси, например при хепатит С, В, EBV и може би паразитни инфекции.

Индуцирана уртикария. Провокира се от топлина, студ, натиск, вибрации, вода, ултравиолетова светлина, като симптомите са свързани с контакт със съответния специфичен физикален фактор, появяват се веднага и най-често се редуцират в рамките на един час. Забавената уртикария от натиск се развива по-бавно след физически натиск и продължава няколко часа или дни.

Лечението на индуцираната уртикария обикновено включва по-високи дози антихистамини, а тази от натиск често е рефрактерна на терапията.

Хранителни провокиращи фактори. Подробната анамнеза обикновено е достатъчна за изключване на IgE-медиирана хранителна алергия като причина за уртикария/ангиоедем (при нея симптомите обикновено са възпроизводими в рамките на 60 минути след експозиция на храната, а не след една нощ или на сутринта. Освен това, симптомите не продължават няколко дни.

Нещо повече, уртикарията и ангиоедемът, свързани с IgE-медиирана хранителна алергия, рядко се срещат изолирано, обикновено има допълнителни симптоми като орофарингеален сърбеж и дискомфорт, свирене в гърдите, повръщане или болка в корема. Поради това, освен ако не е налице ясна връзка с определена храна, при консумация или контакт, IgE-медиираната хранителна алергия може да бъде изключена.

Изключения са алергичните реакции към алергени, като омега-5 глиадина в пшеницата и липидни трансферни протеини в растителните храни, които понякога може да се представят като интермитентна спонтанна уртикария/анафилаксия след физическо усилие (кофактор).

Стрес. Уртикарията и ангиоедемът може да доведат до значителен стрес, а от друга страна психологическият стрес може да предизвика или да влоши уртикарията, като много пациенти съобщават за стресиращо събитие, предхождащо началото на симптомите. Болните често са с високи нива на тревожност, депресия и соматоформни разстройства като фибромиалгия (половината от пациентите са с поне едно от тези състояния).

Психиатричната коморбидност допълнително влошава качеството на живот, като в сравнение с пациентите с алергични заболявания, тези с хронична уртикария имат по-тежка коморбидност и по-високи нива на стрес, като е доказана връзката между посттравматичния стрес и хроничната спонтанна уртикария, поради което психологическите терапии могат допълнително да влязат в съображение.

Други причини. При хронични инфекции като стоматологичен сепсис, синуит, инфекции на пикочните пътища, кожни микози, те трябва да бъдат лекувани, но не се препоръчват задълбочени изследвания за търсенето им. Колонизацията с кандида не причинява хронична уртикария. Има ограничени доказателства, че ерадикацията на H. рylori колонизацията може да доведе до подобряване на CU, следователно рутинен скрининг не се препоръчва.

Ангиоедеми без обриви. Включват случаите на оток след прием на АСЕ-инхибитори, НСПВС и антибиотици, както и тези с наследствен ангиоедем (НАЕ). Придобитите форми на дефицит на C1 инхибитор може да са резултат от серумни парапротеини, които имат автоантителна активност срещу C1 инхибитора. Образуването на имунни комплекси с IgG с повърхностните туморни антигени също може да доведе до консумация на комплемента.

Ангиоедем при прием на АСЕ-инхибитори. Честотата достига 0.68%, като първоначално се е смятало, че повечето случаи се появяват през първите седмици на лечението, но вече се знае, че късният ангиоедем (много години след началото на приема) е често срещана странична реакция. Най-вероятният механизъм е намаленият метаболизъм на брадикинин, като това също може да влоши ангиоедема.

Има докладвани случаи и на оток, свързан с ангиотензин рецепторни блокери (ARB), и следователно те трябва да се използват с повишено внимание при хора с асоцииран с АСЕ-инхибитор ангиоедем, но не са контраиндицирани.

Клиничната картина включва оток на езика, като устните, фаринксът, ларинксът и вътрешните органи също могат да бъдат засегнати. Има описани и смъртни случаи, поради което се препоръчва приемът на АСЕ-инхибитора веднага да бъде преустановен. Епизодите на ангиоедем може да продължат още няколко месеца след спирането на АСЕ-инхибитора, без това да отхвърля диагнозата.

Традиционно, в тези случаи се прилага лечение с антихистамини, кортикостероиди (КС) и адреналин, въпреки че тяхната ефективност е недоказана. C1 инхибиторните концентрати също не показват ефект при пациентите с остър ангиоедем, свързан с АСЕ-инхибитори, като при тези болни в различни клинични проучвания са показали ефективност брадикининовите антагонисти (icatibant).

Проследяването на болните с предполагаем ACE-инхибиторен оток показва, че при повечето случаи симптомите изчезват или значително намаляват след преустановяване на приема на медикамента, като тези, които не се подобряват няколко месеца след спиране на ACE-инхибитора най-вероятно са с алтернативна диагноза.

Все още няма предиктивни критерии за определяне кои пациенти ще реагират на преустановяване на терапията. Ако АСЕ-инхибиторът е етиологичния фактор на ангиоедема и не бъде спрян приемът, атаките могат да станат по-чести и тежки.

Допълнително, АСЕ-инхибиторите са противопоказани при пациенти с анамнеза за ангиоедем и при тях трябва да се препоръчва друга група антихипертензивни медикаменти.

Наследствен ангиоедем. Отокът протича без обриви и обикновено ангажира кожа, гастроинтестинален тракт и ларинкс. НАЕ тип I и II са причинени от мутации на гена SERPING1 и са свързани съответно с намалени нива или нефункциониращ C1 инхибитор. Тип III е свързан с мутации на Фактор XII и C1 инхибиторът е с нормални или леко понижени стойности.

Тип III засяга жените по-често и по-тежко, вероятно поради ролята на естрогените за индуциране на ангиоедема, като приемът на комбинирани перорални контрацептиви трябва да се избягва при всички жени с НАЕ.

Прогноза. Повече от 20% от пациентите с хронична уртикария и тежки симптоми, наложили хоспитализация, остават симптоматични 10 години след първата изява на болестта.

Повишената продължителност на CU корелира с клиничната тежест, наличието на ангиоедем и положителни антитиреоидни антитела. Позитивният автоложен серумен тест (ASST)*** е свързан с по-тежки симптоми, но не и по-голяма продължителност на заболяването.

Диагноза. Поставя се клинично, като в някои случаи, опитът за етиологичното определяне може да изисква допълнителни изследвания:

- Анамнеза и обективно състояние

- Тестове за алергия

- Изследване на пълна кръвна картина, острофазови белтъци, урина

- Тиреоидна функция и автоантитела

- С3, С4 фракции на комплемента, C1 инхибитор (количествен, функционален анализ)

- Серумно желязо и витамин B12

- Имуноглобулини

- IgM парапротеин, криоглобулини

- Паразитологично изследване

- Провокационни проби (при индуцирана уртикария)

- Кожна биопсия

- Паразитологично изследване

- ASST и тест за базофилно активиране

- Ларингоскопия

Лечение

Избягване на контакт с тригера. Приложимо е само при идентифицирани провокиращи фактори (например препоръки за избягване на студ или натиск). При прием на асоцииран с развитието на уртикария медикамент (НСПВС), е необходим опит за спиране на лекарството за поне няколко седмици. АСЕ-инхибиторите са противопоказани при анамнеза за ангиоедем със или без обриви.

Лечението на подлежащите инфекции и злокачествени заболявания може да доведе до облекчаване или резолюция на симптомите. Алкохолът може да влоши хроничната уртикария поради вазодилататорния си ефект.

Контрол на симптомите. В повечето случаи, лечението е симптоматично, като антихистамините, които са активни срещу H1-рецептора, остават крайъгълен камък в терапията на CSU.

Препоръчват се медикаментите от второ поколение, които са с добра поносимост, минимална седация и позволяват еднократно дневно дозиране, което води до подобрено придържане към терапията.

За бързо постигне на оптимални плазмени нива и облекчаване на симптомите, се препоръчва първоначален прием на две таблетки от избрания антихистамин, след което да се продължи с една таблетка дневно. След постигане на контрол на симптомите при повечето пациенти се препоръчва лечението да продължи 3-6 месеца.

При болните с анамнеза за голяма продължителност на симптомите на обриви и ангиоедем, лечението трябва да продължи шест или дори 12 месеца, с постепенно преустановяване на приема в рамките на седмици.

При пациенти с нечести симптоми, лечението може да бъде при нужда или дори профилактично (преди ситуации, в които симптомите биха били най-неприятни, като например по време на публични изяви).

Утвърденият терапевтичен план за поведение при хронична уртикария (възрастни и деца) включва стъпаловиден подход, като изходното ниво и степента на прогресия между отделните стъпки зависят от клиничната тежест и отговора.

При тежки екзацербации влиза в съображение кратък курс с кортикостероиди (например 1 mg/kg prednisolone двукратно дневно, до 40 mg обща дневна доза, за три дни).

При постигане на контрол, лечението може да премине на по-долното терапевтично стъпало, като механизмът на антихистаминовото действие предполага, че те трябва да се намаляват постепенно, а не да се спират рязко.

Стандартен стъпаловиден подход на лечение на хронична уртикария и ангиоедем

1. Идентифициране и обучение за избягване на тригерите

2. Стандартна доза неседативен Н1-антихистамин

3. По-висока доза (до четири пъти препоръчителната доза) H1-антихистамин или добавяне на втори антихистамин при трудна за лечение уртикария

4. Преценка за включване на медикамент от втора линия, антилевкотриен или транексамова киселина (tranexamic acid) при наличие на оток

5. Имуномодулаторно лечение (omalizumab, cyclosporine)

Н1-хистаминови блокери. Всички АХ са регистрирани за употреба при хронична уртикария, но редовното използване на антихистамини от първо поколение трябва да се избягва, поради седацията (дневната сомнолентност) и психомоторните нарушения.

Няма сравнителни данни за ефикасността на различните АХ от директни проучвания, като индивидуалният клиничен отговор на пациентите и страничните ефекти могат значително да варират, което прави труден изборът на конкретен медикамент.

Нито един от АХ от второ поколение не е показал превъзходство пред другите в лицензирани дози. Ефективността на levocetirizine и desloratadine в до четири пъти по-високи от конвенционалните дози е доказана в проучвания при трудна за лечение уртикария.

Fexofenadine се различава от останалите АХ от втора генерация, тъй като е липофобен и не преминава през кръвно-мозъчната бариера, което позволява прилагането му в по-високи от лицензираните дози без риск за седиране на ЦНС. Въпреки това, фексофенадин е ефикасен за контрол на симптомите, особено на сърбежа, при повечето от пациентите с хронична уртикария в разрешената доза от 180 mg еднократно дневно на фона на добър (сравним с плацебо) профил на поносимост (2).

Tranexamic acid. Инхибира превръщането на плазминоген в плазмин и следователно производството на брадикинин, като може да бъде от полза при пациенти с ангиоедем, без обриви.

В случаите на хронична уртикария и ангиоедем, които не се повлияват от високи дози антихистамини, могат да влязат в съображение медикаментите от втора линия (без препоръка за конкретна група), в зависимост от клиничните симптоми, специфични тригерни фактори и подлежаща патология.

Левкотриен рецепторни антагонисти (LTRA). Могат да бъдат полезни в комбинация с АХ в подгрупата пациенти с хронична уртикария и с нежелани реакции от НСПВС, както и при CU от забавен тип след натиск и хронична автоимунна уртикария.

Aнти-IgE терапия. Европейската академия по алергология и клинична имунология (EAACI) препоръчва omalizumab при неповлияване от по-високи дози АХ, като медикаментът е показал ефективност в рандомизирани двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания при пациенти със спонтанна и автоимунна CU, които са били симптоматични, въпреки високите дози АХ.

Лечението включва редовни месечни инжекции, понася се добре и е ефективно при около 80% от болните с персистиращи/резистентни симптоми, като води до бързо подобрение. Терапията се препоръчва за шест месеца, но обикновено след преустановяването й се наблюдават рецидиви.

Спасителни медикаменти. Не са провеждани контролирани проучвания за употребата на кортикостероиди (КС) при уртикария и ангиоедем, но ефективността им е приета в практиката. Рядко, кратък курс </=40 mg prednisolone може да бъде предписан при тежки екзацербации на CU, особено когато са придружени от ангиоедем.

Пероралните КС могат също да влязат в съображение при неконтролирани само с АХ симптоми, при необходимост от бързо клинично повлияване и в случаите на уртикария васкулит. Дългосрочната им употреба трябва да се избягва, а когато е невъзможно, да се предписва най-ниската ефективна доза.

Локалните КС не се използват за лечение на хронична уртикария поради липса на ефект.

Интрамускулен адреналин (епинефрин). Приложението му от самия пациент с предварително напълнен автоинжектор може да бъде показано при пациенти с анамнеза за тежък ангиоедем, засягащ горните дихателни пътища или уртикария със значителни сърдечносъдови симптоми. Адреналинът не се препоръчва при нехистаминергичните ангиоедеми (наследствен ангиоедем и свързан с АСЕ-инхибитори оток).

Icatibant и C1 инхибитор. Прилагат се в случаите на остри пристъпи на наследствен ангиоедем, като икатибант може да има ефикасност и при оток, индуциран от АСЕ- инхибитори.

Допълнително, в някои случаи могат да влязат в съображение топикално приложение на охлаждащи противосърбежни лосиони (2% ментол във воден крем), бедна на салицилати и бензоати диета, високи дози витамин D3, независимо от витамин D статуса на пациента, психотерапевтични и поведенчески интервенции.

Изводи за клиничната практика:

Лечение на възрастни пациенти с обриви

- Проверете дали симптоматичните епизоди имат връзка с прием на НСПВС

- Уверете се, че хистамин-индуцираната хронична уртикария не ангажира дихателните пътища (горни и/или долни) или сърдечносъдовата система, както при анафилаксия

- Започнете с еднократен дневен прием на дългодействащ, неседативен антихистамин (при нужда, ако симптомите не са чести)

- Ако е необходимо, можете да удвоите дозата на АХ (обикновено с вечерен прием) и/или да се прибави втори АХ (по-малко предпочитан подход)

- Преценете по-нататъшно до четирикратно увеличаване на препоръчителната доза на АХ

- Обмислете включване на медикамент от втора линия

- Преценете добавяне на кратък курс перорален КС

Лечение на възрастни пациенти с ангиоедем и обриви

Допълнително, към горепосочените препоръки, може да се добави:

- Ако пациентът приема ACE-инхибитор, медикаментът трябва да бъде спрян

- Дори и болният да не ги използва, ACE-инхибиторите трябва да се избягват в бъдеще

- Помислете за добавяне на транексамова киселина при резистентен на високи дози АХ ангиоедем

- Рядко се налага предписване на автоинжектор с адреналин (само в случаите на анамнеза за тежък ангиоедем, засягащ горните дихателни пътища)

- Преценете добавяне на кратък курс перорален КС

Лечение на възрастни пациенти с ангиоедем без обриви

- Изключете дефицит на C1 инхибитора

- Ако пациентът приема ACE-инхибитор, медикаментът трябва да бъде спрян

- Дори и да не ги прилага, ACE-инхибиторите трябва да се избягват в бъдеще

- Започнете с еднократен дневен прием на дългодействащ, неседативен антихистамин (при нужда, ако симптомите не са чести) и преценете нуждата от по-високи дози АХ

- Помислете за добавяне на транексамова киселина при резистентен на АХ ангиоедем

- Малко вероятно е автоинжекторът с адреналин и краткосрочните курсове с перорален КС да са ефикасни, освен ако не се подозира подлежащ хистаминергичен механизъм. (ЕП)

За допълнителна информация:

Петкова Е. Хронична уртикария и автоимунитет. МД, бр. 1, февруари 2014 www.spisaniemd.bg

Петкова Е. Терапия на хроничната спонтанна уртикария. МД, бр. 3, юли 2013

Василева З. Уртикария. МД, бр. 4, юни 2010

* Честотата на разпространение на всички видове уртикария е 8.8%, но CU се развива само в 30-45% от случаите

** Fc epsilon RI е открит в епидермалните клетки на Langerhans, еозинофилите, мастоцитите и базофилите. В резултат на своето клетъчно разпределение, този рецептор играе водеща роля в контрола на алергичните отговори, като участва в продукцията на важни имунни медиатори (цитокини, интерлевкини, левкотриени и простагландини), които отключват възпаление. Най-известният медиатор е хистаминът, който е отговорен за появата на петте симптома на възпалението: затопляне, оток, болка, зачервяване и сърбеж.

*** Смята се, че ацетилсалициловата киселина (ASA) или НСПВС могат да предизвикат CU чрез инхибиране на циклооксигеназния път, което води до увеличено образуване на левкотриени.

**** ASST - автоложен серумен кожен тест, се извършва като проба от серума на пациента се инжектира интрадермално на предмишницата. Контролите са физиологичен разтвор и хистамин. Чувствителността на теста е 65-81%, а специфичността - 71-78%.

Използвани източници:

1. Powell R., Leech S., Till S. et al. BSACI guideline for the management of chronic urticaria and angioedema. Clinical & Experimental Allergy 2015; 45: 547-565 www.allergyresolutions.co.uk/ketchup/uploads/2015/06/Urticaria_Angioedema2015.pdf

2. Kaplan A., Spector S., Meeves S. et al. Once-daily fexofenadine treatment for chronic idiopathic urticaria: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Ann Allergy Asthma Immunol. 2005; 95: 662-669 www.annallergy.org/article/S1081-1206(10)61325-7/pdf