Биоподобни медикаменти



01/07/2016

Актуални клинични данни за биоподобните (биологично подобните, сходните биотерапевтични) медикаменти, както и представяне на разликите между биологични, биоподобни и генерични лекарства, публикува списание Rheumatic and Musculoskeletal Diseases (1).

Биологичните (наричани също биофармацевтични, биотехнологични или биотерапевтични) средства са протеини, които се създават от жив организъм или неговите продукти чрез различни процеси и се използват за превенция, диагностика или лечение на онкологични и други заболявания (2). Тези продукти включват хормони, цитокини, моноклонални антитела и фузионни протеини:

- Хормони: еритропоетин, фоликулостимулиращ хормон, глюкагон, човешки хорионгонадотропин, човешки растежен хормон, инсулин, тиреотропин

- Цитокини: гранулоцит колония-стимулиращ фактор (G-CSF), интерферон алфа, интерлевкини

- Фактори на кръвосъсирването: фактори VII, VIII, IX

- Моноклонални антитела: антитела към съдовия ендотелен растежен фактор, CD20 (rituximab) и тумор некротизиращ фактор алфа (TNF-alpha)

- Ваксинални продукти: повърхностен антиген на хепатит B, големи капсидни протеини на човешкия папиломен вирус (HPV)

- Ензими: ДНК-аза, глюкоцереброзидаза, тромболитици, панкреатични ензими

- Новосинтезирани протеини: разтворим TNF рецептор, свързан с IgG Fc (etanercept)

- Нови конюгати: пегилирани протеини - interferon (peginterferon alfa-2a), човешки растежен хормон

- Метални хелатори, ковалентно свързани с протеини: ibritumomab tiuxetan

- Радиоактивен йод, ковалентно свързан с протеини: iodine-131 tositumomab

- Химиотерапевтици, ковалентно свързан с протеини: gemtuzumab ozogamicin

Цената на прилагането на биологични средства варира между $15 000 и $150 000 годишно на пациент. В САЩ и Европа това прави приблизително $60 милиарда годишно, като се очаква бързо разрастване в бъдеще на този пазар.

Биоподобните медикаменти (biosimilars) са биологични продукти, които са възможно най-близки до оригиналния продукт - показали са клинична еквивалентност по отношение на профила на ефикасност и безопасност. Те са нови биологични продукти, подобни, но не и идентични на вече разрешени за употреба медикаменти (3).

Биоподобните средства са напълно различни от генеричните продукти, които са с относителна молекулна простота и абсолютно идентични с оригиналния медикамент.

Тъй като генеричните лекарства може да копират напълно молекулната структура, фармакодинамичните (PD) и фармакокинетични (PK) показатели, дори и производствените процеси на оригинала, възможно е да не се изисква клинично проучване за доказване на еквивалентност с оригиналния продукт.

При биоподобните медикаменти, молекулите не са идентични (но трябва да бъдат колкото е възможно по-сходни с биологичните оригинали). Те са сложни продукти, които могат да се различават по механизмите на екстракция и пречистване, постферментационните процеси, лекарствената форма, което води и до различните им антигенност, бионаличност и стабилност на съхранение.

Тъй като молекулите не са точни копия една на друга, е необходимо провеждането на клинични изследвания за потвърждаване на сходството, въпреки че не е нужно да се възпроизведе целият производствен процес на оригиналния продукт. Така, биоподобните лекарства са молекули, които са сходни/подобни по структура, ефикасност и безопасност на оригинала.

Важно е да се отбележи, че дори оригиналните биологични медикаменти не са идентични от партида до партида, но малките различия, които могат да се наблюдават, обикновено не са от клинично значение.

Незначителна промяна може да бъде например смяната на филтър в производствения процес, докато промяната в клетъчната линия може дори да наложи провеждането на клинично изпитване, за да се докаже липса на клинично значима промяна в молекулата.

Въпреки че аналитичните и неклинични процедури за доказване на сходство на биоподобните продукти са претърпяли значителни промени във времето, клиничните проучвания, демонстриращи еквивалентни ефикасност и безопасност, са абсолютно задължителни за регулаторното им одобрение.

Законът за ценова конкуренция и иновации на биологичните средства (The Biologics Price Competition and Innovation Act - BPCI Act)* е приет като част от Закона за достъпни грижи в САЩ през 2010. Той създава съкратена процедура за лицензиране на биологичните продукти, които са показали, че са “много подобни” или взаимозаменяеми с лицензираните от американската FDA референтни продукти.

Така, биоподобните продукти се определят като медикаменти без клинично значими различия от своя референтен продукт по отношение на безопасност, пречистеност и мощност, потвърдени от данните на аналитични, животински и клинични проучвания.

Както Европейската агенция по лекарствата (ЕМА), така и Американаската FDА разрешават при определени условия екстраполация на показанията - достатъчно е проучване при една индикация, за да се регистрира биоподобният медикамент за всички лицензирани показания на оригинала.

Приема се, че ако резултатите от анализите на РК, PD и молекулярната структура, както и предклиничните и клинични данни за една индикация са позитивни, тогава е допустима екстраполацията на други показания. Много важен фактор е и механизмът на действие. Например: тъй като биоподобният rituximab е ефективен при ревматоиден артрит, следва ли автоматично да получи и индикация за лимфом.

Друг въпрос, свързан с взаимозаменяемостта, касае имуногенността. Така, при дългогодишно приложение на относително имуногенни молекули (например химерични молекули), пациентите развиват толерантност. Замяната на оригиналния с биоподобен медикамент, обаче, който може да има малки молекулни различия, може да доведе до загуба на толерантността.

Дизайн на клиничните проучвания за биоподобност

Фармакокинетичните изследвания, демонстриращи еквивалентност на някои биоподобни със съответните им оригинали, са провеждани при здрави доброволци и при пациенти с ревматологични заболявания, като фармакокинетичната еквивалентност е необходима, но не достатъчна, за да се докаже бионаличността.

Някои молекулни различия, макар и минимални, могат да променят афинитета към таргетния лиганд, без да променят PK. Следователно, може да има разлики между биоподобните и оригиналните продукти по отношение на клиничната ефикасност и безопасност, въпреки сравнимата фармакокинетика, поради което (за разлика от генеричните лекарства) биоеквивалентността не може да се базира единствено на PK данните.

Проучванията за еквивалентност имат за цел да докажат еквивалентни ефикасност и безопасност на изследваните медикаменти, като към момента това е предпочитаният дизайн в сравнение с този за доказване на не по-малка ефикасност, а предварително определеният праг на еквивалентност е около +/-15% между биоподобното и оригиналното средство.

Подход за доказване на не по-малка ефикасност (non-inferiority approach) - при някои обстоятелства може да е подходящ за оценка на биоподобността. В сравняващите ефективността клинични изпитвания, изследваният продукт може да бъде повече, но не и по-малко ефикасен от референтния, като трябва да се докаже, че тази евентуална разлика не е клинично значима по отношение на нежеланите реакции.

Biobetter медикаментите предизвикват по-голяма фармакологична реакция при някои пациенти, което обаче може да доведе не само до по-висока ефикасност, но и до повишена токсичност. Към момента няма одобрено за употреба биоподобно средство с този подход.

Биомиметиците (biomimics, intended copies) са неиновативни биологични средства, които са получили одобрение за употреба преди да бъде въведена регулацията на биоподобните лекарства и към момента се използват в някои азиатски и латиноамерикански страни. Те не могат да се считат за биоподобни, тъй като не са преминали процедури за биоподобни медикаменти.

Одобрени за употреба биоподобни медикаменти

ЕМА одобри първото биоподобно средство през 2006 - човешкият растежен хормон Omnitrope (somatropin) на Sandoz, биоподобната версия на аналога на гранулоцит колония-стимилурищия фактор Zarzio (filgrastim) на Sandoz през 2009 и първото биоподобно моноклонално антитяло Inflectra (infliximab) на Hospira (Alvogen) през 2013.

През последното десетилетие в Европа са одобрени 19 биоподобни продукта, отговарящи на 6 категории референтни биологични средства: епоетини, филграстими, фолитропини, растежен хормон (somatropin), инсулин и моноклонални антитела.

Индустрията на биоподобни медикаменти в САЩ се развива много по-бавно, в сравнение с тази в Европа.

В момента се провеждат клинични проучвания (включително фаза III) с биоподобни на etanercept, adalimumab, rituximab и други биологични средства в различни терапевтични области.

Заключение

Въвеждането на биологичните средства е революционна стъпка в медицината, но поради високата си цена, те са отговорни и за най-големите медицински разходи. С въвеждането на биоподобните медикаменти на пазара, се очаква терапията да бъде по-лесно достъпна за пациентите и да позволи адекватно лечение на по-голям брой болни, на разумна за здравните системи цена. (ЕП)

Използвани източници:

1. Castaneda-Hernandez G., Gonzalez-Ramirez R., Kay J. et al. Biosimilars in rheumatology: what the clinician should know. RMD Open 2015;1:e000010 http://rmdopen.bmj.com/content/1/1/e000010.full#ref-4

2. Epstein M., Ehrenpreis E., Kulkarni P. Biosimilars: the need, the challenge, the future. Am J Gastroenterol. 2014;109(12):1856-1859 http://www.nature.com/ajg/journal/v109/n12/pdf/ajg2014151a.pdf

3. Biosimilar medicines. www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/special_topics/document_listing/document_listing_000318.jsp