Автоимунитет и експозиция на азбест



01/07/2016

Нови данни за връзката между експозицията на азбест* и автоимунните нарушения, които допринасят за разбирането на патогенезата на имунната дисфункция и ролята й за развитието на пулмонално увреждане, бяха публикувани в списание Autoimmune Diseases (1).

Въпреки доказателствата за асоциация между контакта с азбест и образуването на автоантитела (като антинуклеарни антитела - ANA), които са маркер за системен автоимунитет, досега няма натрупани достатъчно епидемиологични данни** във връзка с определено автоимунно заболяване, за разлика от многото изследвания и резултати, фокусирани върху развитието на злокачествени тумори (мезотелиом и белодробен карцином).

Въведение

Системните автоимунни заболявания (SAID)*** - системен лупус еритематодес (SLE), системна склероза (SSc) и ревматоиден артрит (RA) - са със сложна етиология, в която основна роля играе тясното взаимодействие между генетичните и факторите от околната среда.

Силикатните прахове - кристален силициев диоксид и азбест - увеличават образуването на автоантитела, като не се знае точният механизъм (апоптоза, отделяне на цитокини и редокси регулация), по който експозицията води до развитие на автоимунна реакция и дали това е универсален отговор към инхалирането на минерални прахове.

Доказано е, че експозицията на кристален силициев диоксид води до повишено образуване на ANA и увеличава риска за развитие на SLE, RA и SSc. От друга страна, все още няма достатъчно категорични данни, свързващи контакта с азбест с някое конкретно автоимунно или съединителнотъканно заболяване, въпреки че има съобщения за повишено образуване на някои автоантитела като ANA и ревматоиден фактор (RF).

Експозиция на азбест и автоантитела

Данните, получени от редица проучвания при животни и хора, показват наличие на асоциирани с азбестовата експозиция автоимунни отговори, водещи до развитие на SAID, особено на SLE.

Крос-секционни връзки между хуморалния отговор, включващ RF и ANA при работници в азбестовата промишленост, са съобщени още през 1965, а последващите изследвания показват увеличаване на ANA, както и на серумните IgG/IgA и имунни комплекси.

Резултатите от по-нови проучвания при хора от американския град Libby****, Северозападна Монтана, с експозиция на amphibole, показват, че при тях има повишена честота и титри на ANA - най-често срещу dsDNA, SSA/Ro52 и ribonuclear proteins (RNP), както и RF, в сравнение с референтна популация.

По време на изследването Montana (The Montana Study) са разпитани повече от 7 000 жители на Libby за потенциална експозиция. Резултатите са показали, че на 494 човека е била поставена диагноза SLE, SSc или RA, което е 6.7% от популацията и надхвърля многократно очакваната честота от <1%.

За доуточняване на тези находки, Pfau и сътр. събират серумни проби от местни жители и сравняват автоантителния им профил със съответни контроли от Missoula (област в Монтана, където не се добива азбест).

Резултатите показват, че сред 50 проби от Libby, честотата на ANA е 28.6% по-висока в сравнение с контролите (р=0.006), а 24% от тях съдържат и антитела срещу ядрени протеини като Sm, SS-a и SS-b, които се срещат при пациентите със SLE (срещу 4% от пробите от Missoula).

Системни автоимунни заболявания и азбест

Проведените епидемиологични проучвания показват, че RA е най-честото, асоциирано с азбестовата експозиция, системно автоимунно заболяване. Другите SAID са изключително редки, с честота от 4-24 на 100 000 души.

Въпреки трудностите в статистическата оценка, все пак едно изследване съобщава за повишен риск за смърт от SS при изложените на контакт с азбест професии, а скорошно случай-контрола проучване показва, че при подложените на медицински скрининг пациенти от кохортата на общата популация в Libby се наблюдава връзка между развитието на SLE или SS и експозицията на amphibole.

Две изследвания показват връзка между ANCA-асоциирания васкулит и експозицията на азбест (без това да е доказано за силициевия диоксид). Тази асоциация, обаче, може би се подценява, тъй като интерстициалната пневмония, която е честа находка при тази форма на васкулит може да наподобява азбестоза. Няколко студии съобщават също за връзка между азбестовата експозиция и развитието на периаортит и ретроперитонеална фиброза (автоимунни заболявания).

Въпреки трудностите в интерпретиране на резултатите (малък брой пациенти, професионални кохорти, предимно от мъжки пол, ограничени експозиционни данни), проучванията показват връзка между контакта с азбест и автоимунните нарушения.

Тази асоциация е най-силна за tremolite (от групата на amphibole) или смеси с високо амфиболово съдържание, което повдига въпроса за различния състав на тези влакна и дали оказват еднакъв ефект върху имунната дисфункция.

Патогенеза на автоимунния отговор: amphibole срещу chrysotile

Предполага се, че имунотоксикологичните ефекти на азбеста се дължат на индуцираната от силикатите апоптоза, особено на фагоцитите, което води до натрупване на клетъчен дебрис, както и на имунна активация чрез „адюванти” или inflammasome***** -активиращи ефекти, с резултат образуването на автоантитела.

Наскоро проведени проучвания показват активация на инфламазомите от азбеста, което води до различни проинфламаторни реакции (като секреция на IL-1beta) и може да обясни изключително разнообразните ефекти на азбеста върху повърхностните маркери и цитокини.

In vitro сравнението на ефекта на amphibole (6-Mix) и chrysotile върху THP-1 моноцитите и епителните клетки показва различно влияние върху възпалението/инфламазомната активация.

Въпреки че и двете влакна активират NLRP-3 inflammasome, amphibole действа чрез образуването на реактивни кислородни видове, докато chrysotile отговорът се медиира чрез разрушаване на лизозомите.

При проучване на животински модели е установено, че за разлика от chrysotile, amphibole индуцира образуването на ANA в значимо по-голям процент в сравнение с контролата (физиологичен разтвор).

Допълнително, цитокинните профили са количествено и качествено различни, като при експозиция с amphibole е силно увеличена концентрацията на серумен IL-17, а при chrysotile преобладава Th-1 профила, без повишаване на Th-2 цитокините или IL-17.

Връзка между автоимунитета и белодробното увреждане

Няколко проучвания, които описват образуване на ANA след експозиция с азбест, свързват наличието на позитивните автоантитела с по-тежка или по-бърза прогресия на белодробното заболяване.

Други изследователи, обаче, отричат причинно-следствената връзка между двете отклонения и смятат, че образуването на автоантитела следва пулмоналната болест, в резултат на тъканната увреда.

Лонгитудиналните изследвания на Tamura и сътр. отхвърлят това твърдение, тъй като откриват, че в много от случаите автоантителата са образувани преди белодробното увреждане, както и фактът, че при други хронични пулмонални заболявания липсват автоантитела.

Tamura и сътр. откриват връзка между повишената честота на ANA и белодробните лезии при работниците, подложени на азбестова експозиция (chrysotile или смес от влакна), като тази асоциация се отнася основно за интерстициалната, но не и за плевралната увреда.

Друго проучване свързва образуването на ANA след контакт с tremolite (amphibole) с увреждане на плеврата. Сред населението на Libby се наблюдават рентгенографски изменения при 18% от общата популация, докато при тези с подозирано SAID - 35%, като проследяващото наблюдение на тази кохорта открива, че хората с положителни ANA са с 3.55 пъти по-висок риск за плеврално или интерстициално нарушение в сравнение с тези без автоантитела.

Все повече данни се натрупват за ролята на автоантителата срещу фибробласти, ендотелни и епителни клетки в патогенезата на съдовите и фиброзни заболявания. Антителата срещу ендотелните клетки се свързват с развитието на васкулит, SSc и SLE. Антифибробластните антитела (AFA) също се асоциират със SSc.

Смята се, че автоантителата водят до развитие на фиброза чрез активирането на таргетните клетки да образуват профиброзни или проинфламаторни цитокини, да секретират екстрацелуларни матриксни протеини като колаген I или чрез активиране на профибротични клетъчни сигнални пътища.

Така например, автоантителата срещу мезотелните клетки (MCAA) се свързват с повърхността на плевралните мезотелни клетки (Met5A) и предизвикват продукция на колагенен матрикс.

При скорошни проучвания, в серумите на работниците от Libby, експозирани на amphibole, се откриват такива MCAA, които са в позитивна корелация с развитието на плеврална, но не и на интерстициална болест. (ЕП)

* Терминът „азбест” включва комбинация от различни минерални влакна, използвани с търговска цел, поради своята издръжливост и устойчивост на топлина, които могат да се разделят на две категории - „serpentine” (chrysotile) или „amphibole” (tremolite, amosite, crocidolite, actinolite и anthophyllite), и се свързват с развитие на белодробното фиброзно заболяване азбестоза и са с канцерогенни свойства.

По-съвременните разбирания за дозата и начина им на действие при азбест-индуцираните промени отчитат различните им физикохимични свойства (форма, устойчивост във физиологични течности, повърхностна химия и аеродинамични свойства) и са довели до създаването през 2010 година от американските Агенция за опазване на околната среда (EPA) и Националния институт по здраве и околна среда (NIEHS) на нова номенклатура:

** Факторите, които най-вероятно допринасят за липсата на ясна епидемиологична връзка между азбеста и автоимунните заболявания, включват:

- Недостатъчна статистическа значимост поради сравнително малките или нееднородни пациентски кохорти

- Неправилно класифициране на експозицията

- Голям латентен период до клиничната изява

- Леки или субклинични форми, които остават неразкрити на фона на други патологии

- Ефекти, които са специфични за определен тип влакни, при което анализът на смесената експозиция не достига статистическа значимост

*** Автоимунното заболявания е клинична изява на нарушена имунна регулация, което води до тъканно увреждане от автореактивните лимфоцити и автоантитела, с краен резултат развитие на инвалидизиращи симптоми и смърт при засягане на жизненоважни органи

**** Libby е малък град в Северозападна Монтана, където през 1916 година е открит необичаен минерал - vermiculite, който е устойчив на висока температура. Продуктът е наречен от собствениците на мината zonolite и през следващия половин век се добива и използва активно като изолационно средство и като съставна част на различни търговски продукти.

Мината и добиваните в нея продукти, обаче, съдържат също така и азбест и до края на 80-те години на миналия век стотици миньори и семействата им се разболяват и умират от свързани с азбеста заболявания (с честота 40 пъти по-висока от тази в общата популация в Америка).

Мината е затворена през 1990 година, като оттогава собствениците са изправени пред стотици хиляди съдебни дела за свързаните с азбеста заболявания, най-често рак и азбестоза. Компанията е оправдана през 2009 по обвинение за нанасяне на съзнателна вреда на населението на Libby и за прикриване на риска за здравето на работниците.

***** Inflammasome е мултипротеинов олигомер, който съдържа caspase 1, PYCARD, NALP и по някога caspase 5 (известен също като caspase 11 или ICH-3). Експресира се в миелоидните клетки и е компонент на вродената имунна система. Инфламазомите са отговорни за матурацията на инфламаторните цитокини - интерлевкин 1beta и интерлевкин 18, както и за активирането на клетъчната пироптоза (подвид на програмираната клетъчна смърт).

Използван източник:

1. Pfau J., Serve K., Noonan C. Autoimmunity and asbestos exposure. Autoimmune Diseases 2014 Article ID 782045 www.hindawi.com/journals/ad/2014/782045