Алергичен и локален алергичен ринит



01/07/2016

Обзор на актуалните разбирания за клинична характеристика, диагностика и съвременна терапия на алергичния ринит, беше публикуван в списание The New England Journal of Medicine (1).

Алергичен ринит

Алергичният ринит (АР) се проявява със симптоми като кихане, сърбеж и запушване на носа, обструкция на дихателните пътища и водниста ринорея, причинени от имуноглобулин Е (IgE)-обусловени реакции срещу инхалаторни алергени, които водят до Th2-медиирано възпаление на назалната лигавица.

Диагностицирането на АР в първите две или три години от живота е много трудно, тъй като вирусните респираторни инфекции, които имат подобни симптоми, се срещат често в тази възраст. Разпространението* на АР е най-голямо във второто до четвърто десетилетие от живота, след което постепенно намалява.

Повечето пациенти с астма са с придружаващ АР, като наличието му (сезонен или целогодишен) значително увеличава риска за развитие на астма като се смята, че до 40% от хората с АР имат или ще развият астма. Коморбидни състояния са атопичната екзема, която често предшества АР и алергичният конюнктивит (най-често алергичен риноконюнктивит).

Факторите, определящи кое атопично заболяване ще се развие, както и причините, поради които някои хора имат само АР, a други - АР в комбинация с екзема или астма, остават неясни. Наличието на един родител с АР увеличава риска повече от два пъти, а израстване в големи семейства и извънградски условия са свързани с намаляване на риска за това заболяване.

Според хигиенната хипотеза** тези протективни фактори определят микробната експозиция в началото на живота, като модифицират имунната система и намаляват влиянието на Th2-отговора, а оттам и развитието на алергии.

Патогенеза на алергичното възпаление

Сенсибилизацията включва поемане на алергена от антиген-представящите клетки (дендритни клетки) на лигавицата, което води до активиране на антиген-специфичните Т-клетки, най-често в дрениращите лимфни възли. Едновременното активиране на епителните клетки по неантигенни пътища може да доведе до освобождаването на епителни цитокини - тимусен стромален лимфопоетин (TSLP), интерлевкин (IL)-25 и IL-33, което поляризира процеса към Th2-тип клетъчен отговор.

Тази поляризация е насочена към дендритните клетки и е свързана с участието на тип 2 вродени лимфоидни клетки (ILC2) и базофили, които освобождават Th2-цитокини (IL-13 и IL-4), в резултат на което се образуват Th2-клетки, които от своя страна превръщат В-клетките в алерген-специфични IgE-продуциращи плазматични клетки.

Впоследствие, образуваните алерген-специфични IgE антитела се прикрепят към високоафинитетните рецептори на повърхността на тъканните мастоцити и циркулиращи базофили.

При следваща експозиция, контактът с алергенния причинител води до кръстосано свързване на алергена със специфичните IgE върху мукозните мастоцити, освобождаване на невро- и вазоактивни вещества като хистамин, простагландин D2 и цистеинил левкотриени, което причинява развитието на назални симптоми в рамките на минути след контакт с алергена.

През следващите часове, в резултат на сложното взаимодействие на мастни, епителни, дендритни, лимфоидни, Т-клетки, еозинофили и базофили и отделените от тях химио- и цитокини се развива Th2-възпаление в носната лигавица, в резултат на което назалните симптоми могат да продължат часове след алергенната експозиция.

Допълнително, лигавицата става по-реактивна към алергена, както и към други алергенни и неалергенни стимули, като например силни миризми и други иританти (неспецифична назална хиперреактивност).

Освободените от мастоцити и базофили медиатори директно активират чрез специфични рецептори окончанията на сетивните нерви, кръвоносните съдове и жлезите. Хистаминът оказва пряк ефект върху сетивните нерви и кръвоносните съдове като повишава съдовата пропускливост и предизвиква оток, докато левкотриените причиняват вазодилатация.

Активирането на сензорните нерви води до пруритус и различни централни рефлекси -моторни, които причиняват кихане и парасимпатикови, които стимулират секрецията на назалните жлези и предизвикват вазодилатация. Допълнително, симпатикусовите стимули до еректилните венозни синусоиди на носа са потиснати, което позволява съдово кръвонапълване и обструкция на носните ходове.

Етиология (2)

Сенсибилизацията към инхалаторни алергени започва през първата година от живота, като свръхчувствителността към алергени от вътрешната среда предхожда тази към полени.

Сезонният АР най-често се причинява от полени или плесени от външната среда. Дървесните полени (брезови, букови, дъбови...) са най-разпространени през пролетта, тревните полени (овес, пшеница, ежова главица, тимотейка, райграс...) - в периода късна пролет-есен, като при тях често се наблюдава кръстосана реактивност***, а плевелите (пелин, лобода, живовляк, амброзия...) - през късното лято и есента.

Образуването и разпространението на плесенните спори зависи в голяма степен от атмосферните условия (климатични и сезонни). Така например Alternaria и Cladosporium преобладават при сух и ветровит климат, а Aspergillus и Penicillium (във външната среда или в дома) - при висока влажност.

Целогодишният АР се причинява най-често от алергени в дома, като микрокърлежите в домашния прах Dermatophagoides pteronyssinus и Dermatophagoides farinae са най-честите причинители. Те се срещат най-много в постелното бельо, килими, възглавници, матраци, тапицерии, плюшени играчки, като благоприятно условие за развитието им е топлата и влажна среда.

Алергените от домашни животни (котки и кучета, но също и от други космати животни, както и птици) са също честа причина за целогодишен АР. Хлебарките и гризачите също могат да бъдат асоциирани с някои случаи на сенсибилизация и АР.

Диагностика

Диагнозата често се поставя клинично въз основа на характерните симптоми и добрия отговор на емпиричното лечение с антихистамини или интраназални кортикостероиди. Окончателната диагноза се базира на данните за сенсибилизация, доказана чрез наличието на алерген-специфични IgE в серума или с положителни кожни тестове и анамнеза за симптоми, корелиращи с експозиция на сенсибилизиращия алерген.

Понякога диагностицирането е затруднено при хронични симптоми и наличие на повече провокиращи фактори, включително алергени и иританти, в сравнение с ясната сезонност на оплакванията или когато пациентът може да идентифицира един тригер.

Кожно-алергичните проби с убождане (prick test) и кръвните тестове за алерген-специфични IgE имат сходна чувствителност, като предимствата на кръвните тестове са, че не трябва да се спира приемът на антихистамини и не са необходими технически умения, а преимуществата на кожните тестове са незабавните резултати и ниската им цена.

Диференциалната диагноза включва неалергичните ринити, като невъзпалителна ринопатия (вазомоторен ринит) и неалергичен хроничен риносинуит. Сезонните симптоми могат да бъдат причинени и от вирусни инфекции, особено при деца, като риновирусите имат изразен пик на заболеваемост през септември и по-малък през пролетта. Смята се, че в общата популация, честотата на неалергичния ринит е висока и може да е около 50% от всички случаи на ринит.

Резултатите от изследвания с използване на назални алергенни провокации като диагностичен стандарт предполагат, че повече от половината от пациентите, диагностицирани с неалергичен ринит, въз основа на отрицателни серумни IgE или кожни тестове, имат локален алергичен ринит, свързан с производството на алерген-специфични IgE антитела само в носната лигавица.

Локален алергичен ринит

Локалният алергичен ринит (ЛАР)**** е локализиран назален алергичен отговор, при отсъствие на системна атопия, който се характеризира с местно производство на специфични IgE антитела, Th2 модел на мукозна клетъчна инфилтрация при контакт с аероалергени и положителна назална провокационна проба (НПП) с освобождаване на възпалителни медиатори (триптаза и еозинофилен катионен протеин) (3).

Няколко проучвания показват, че >47% от пациентите, с поставена диагноза идиопатичен ринит, са с ЛАР с положителни НПП - определени чрез субективни симптоми и обективни параметри (акустична ринометрия, предна риноманометрия и назална секреция на специфични IgE и възпалителни медиатори.

Резултатите от кинетично проучване на локалното производство на специфични IgE и възпалителни медиатори след НПП при пациенти с ЛАР, сенсибилизирани към тревни полени, показват, че назалната стимулация с аероалергени е довела до активирането на мастоцити и еозинофили и производството на IgE. Пациентите са имали бърз или двоен алергичен отговор, придружен от освобождаване на триптаза, еозинофилен катионен протеин и специфични IgE в носните секрети.

Установена е силна връзка между кинетиката на отделянето на триптаза и назалните сърбеж и кихане с модел на освобождаване, който варира според типа отговор.

Непосредствените респондери са били със значително по-високи нива на триптаза на 15-тата минута и първия час след провокацията, в сравнение с изходните стойности, докато двойните респондери са имали значително повишени нива от 15-тата минута до 6-ия час.

Lopez и сътр. потвърждават тези резултати при пациенти с целогодишен ЛАР с положителни НПП с Dermatophagoides pteronyssinus. И двете проучвания откриват бързо и прогресивно увеличаване на нивата на назалните специфични IgE от 1 до 24 часа след НПП, което заедно с наличието на базални IgE при някои пациенти, подкрепя съществуването на персистиращо локално образуване на IgE в носната лигавица, което бързо нараства след алергенна стимулация.

Тези данни провокират въпроса за локална продукция на специфични IgE при пациенти с други неалергични респираторни заболявания, като хроничен риносинуит с или без назални полипи, астма или конюнктивит. Така например, при назална полипоза*****, изследванията показват, че Staphylococcus aureus може да модифицира заболяването чрез индуциране на синтеза на поликлонални IgE срещу суперантигена на S. aureus и алергени от околната среда в полипозната тъкан.

Тази поликлонална мукозна продукция на IgE срещу няколко антигени е модел на локална IgE синтеза, различен от ЛАР, при който специфичните антитела срещу аероалергените корелират с алергичния отговор и специфично активиране на В-клетки, мастоцити и еозинофили и често се свързва с ниски нива на общите назални IgE.

Едно скорошно проучване на Campo и сътр. докладва положителен отговор на бронхиалната провокация с D. pteronyssinus с увеличен брой на еозинофили и базофили в индуцирана храчка на неатопични пациенти с астма, което показва, че тези болни също произвеждат локални IgE антитела и имат бронхиален алергичен отговор в отсъствието на системна атопия.

Диагнозата ЛАР се базира на откриването на назални специфични IgE, положителни НПП или и двете, в отсъствието на системна атопия. Определянето на нивата на IgE в назалния лаваж****** е полезен за откриване на локална сенсибилизация по време на естествена експозиция и след НПП.

НПП с един аероалерген е с по-висока чувствителност от определянето на назални IgE, триптаза или еозинофилен катионен протеин, но отнема много време, поради което във всекидневната клинична практика се използват протоколи с множество аероалергени, които също са специфични, чувствителни, възпроизводими и информативни за скрининг на пациенти с ЛАР.

Лечение на алергичния ринит

Фармакотерапия. Фармакологичните възможности за лечение включват основно Н1-антихистамини (АХ), интраназални кортикостероиди (ИКС) и левкотриен-рецепторни антагонисти (ЛТРА).

Антихистамини. Лечението обикновено започва с перорални АХ, често инициирано от самия пациент, тъй като повечето от медикаментите се предлагат без лекарско предписание (over the counter). Неседиращите АХ от второ поколение са предпочитани, тъй като не водят до седация и нямат страничните ефекти на тези от първо поколение, при сходна ефективност.

Поради сравнително бързото им начало на действие, АХ могат да се използват само при нужда. АХ се предлагат като локални средства под формата на назални спрейове, с подобна на пероралните препарати ефикасност, но често не са предпочитани от пациентите поради горчивия вкус. Топикалните АХ намаляват кихането, сърбежа и ринореята, но също така ефективно повлияват и конгестията, което ги прави, особено в комбинация с назален КС, ефективни за лечение на алергичните и неалергични ринити.

Втора генерация АХ (cetirizine, levocetirizine, loratadine, deslo-ratadine, fexofenadine, bilastine) инхибират физиологичните ефекти, до които хистаминът води при свързването си с Н1-рецептора. Повечето, използвани в терапевтични дози, не предизвикват седация. Други странични ефекти, като антихолинергични симптоми, обикновено не се наблюдават.

Всички АХ от тази група са ефективни за контролиране на симптомите на АР (кихане, ринорея, сърбеж), но не повлияват значимо назалната конгестия, поради което често се комбинират с перорални или топикални деконгестанти.

Деконгестантите (pseudoephe-drine) предизвикват вазоконстрикция чрез директно активиране на алфа-адренергичните рецептори в респираторната лигавица. Локалните средства са по-ефективни от перорално приложените, но имат rebound ефект (медикаментозен ринит) или намалена ефективност дори след тридневно лечение, поради което се препоръчва краткосрочната им употреба. В едно проучване, добавянето на ИКС е подобрило намалената им ефикасност.

Интраназалните КС (beclomethasone dipropionate, budesonide, ciclesonide, fluticasone furoate, fluticasone propionate, mometasone furoate, triamcinolone acetonide) са ефективни за контрол на основните симптоми на АР (кихане, сърбеж, ринорея, конгестия), като повлияват и очните оплаквания. Въпреки че клиничните им ефекти се проявяват още на първия ден, максималното повлияване на симптомите при целогодишен ринит се достига след няколко седмици.

Интраназалните КС (ИКС) имат добър профил на безопасност и не се асоциират със значими системни ефекти. Локалните странични ефекти са редки и обикновено се ограничават до слаб епистаксис, а клиничният опит не свързва прилагането на ИКС по време на бременността (особено на beclomethasone) с фетално засягане. ИКС имат ефект и при вазомоторния ринит и за контрол на назалната полипоза.

Данните от рандомизирани клинични проучвания показват, че комбинацията на интраназален АХ и интраназален КС е показала по-голяма ефективност в сравнение с монотерапията с всяка група поотделно.

Левкотриен-рецепторни антагонисти. Ефективността на ЛТРА върху симптомите на АР е подобна на тази на пероралните АХ, като някои рандомизирани проучвания показват полза от комбинирането на двете групи медикаменти. Въпреки че повечето изпитвания показват по-добри резултати от лечението с ИКС пред тази комбинация, тя трябва да се има предвид при пациентите, чиито симптоми са неадекватно контролирани с АХ и които отказват да използват ИКС.

Алерген-специфичната имунотерапия (АСИТ) е с доказана в множество клинични проучвания ефективност за намаляване на симптомите на АР и нуждата от медикаментозна терапия, като за някои алергени успехът достига 80-90%. АСИТ е дългосрочен процес, забележимо повлияване се наблюдава след 6-12 месеца, като при наличие на ефект трябва да продължи 3-5 години. За разлика от фармакотерапията, обаче, ефектът продължава и след преустановяване на лечението.

АСИТ под формата на сублингвална и субкутанна имунотерапия трябва да се има предвид при изразена симптоматика, слаб отговор на другите терапевтични алтернативи и наличие на коморбидни състояния или усложнения, като често се комбинира с фармакотерапия и контрол на алергените в околната среда. Освен при АР, АСИТ подобрява контрола и на алергичната астма и конюнктивит.

Използват се алергени, към които има доказана сенсибилизация, присъстват в околната среда на пациента и не могат да бъдат лесно избегнати. Ефектът на АСИТ при полени, микрокърлежи в домашния прах и алергени от котка е доказан, докато този за кучета и плесени не е толкова добре изразен.

При пациентите с ЛАР също е наблюдаван добър терапевтичен отговор на лечението с ИКС и перорални АХ, което може да бъде тяхна фенотипна характеристика, за разлика от тези с неатопичен ринит, при които липсва повлияване.

Rondon и сътр. провеждат пилотно обсервационно проучване при пациенти с ЛАР със сенсибилизация към тревни полени, при което 50% от болните са били третирани пресезонно с АСИТ в продължение на 6 месеца плюс спасителни медикаменти през пролетта, а останалите пациенти са получавали само симптоматични средства. Резултатите показват повишена толерантност към аероалергените и по-малко симптоми и нужда от спасителна терапия в АСИТ, в сравнение с контролната група. (ЕП)

* Честотата на сенсибилизацията към инхалаторни алергени се увеличава и е >40% в много популации в САЩ и Европа. Според Международното проучване на астмата и алергиите в детска възраст (ISAAC), разпространението в световен мащаб на докладваната от пациентите (self-reported) поленова алергия (сенна хрема) при деца на възраст 13-14 години е 22.1%. Честотата на диагностицирания от лекар алергичен ринит в САЩ е около 15% и >30% на самостоятелно съобщаваните назални симптоми.

Около 150 милиона европейци страдат от АР, като поленовата алергия е с най-голяма честота, следвана от алергията към микрокърлежи в домашния прах. Разпространението в Европа варира в зависимост от региона - 12.3 в Северна и Източна Европа и 21.2% в Западна Европа.

АР допринася за пропуснато или непродуктивно време на работа и училище, проблеми със съня и намалена физическа активност, като само астмата и АР водят до повече от 100 милиона загубени работни и пропуснати учебни дни в Европа всяка година.

** През 80-те години на миналия век David P. Strachan е първият изследовател, поставил основите на така наречената “хигиенна хипотеза”, която се основава на наблюдението, че заболявания като полиноза и атопичен дерматит са по-рядко срещани при деца от по-големи семейства, които са вероятно изложени на по-голям контакт с инфекциозни агенти чрез своите братя и сестри, в сравнение с децата от семейства само с едно дете.

Според “хигиенната хипотеза”, децата, които се отглеждат в модерен, съвременен, градски начин на живот, относително лишени от естествена микробна експозиция, може да са с недостатъчно стимулирана имунна система в ранното детство, което позволява развитието на така наречения “алергичен марш” - модел на проалергична имунна еволюция на алергичните нарушения от ранното детство (атопичен дерматит - алергичен риноконюнктивит - астма).

*** В резултат на сходна антигенна структура на алергените, индивид, който е сенсибилизиран към една група тревни полени, има вероятност да получи реакция при контакт и с други видове треви

**** Резултатите от различни европейски центрове показват, че сред пациентите с отрицателни кожни проби и специфични IgE антитела в серума, ЛАР може да присъства при 47 до 62.5% от случаите с целогодишни и сезонни симптоми. Много от тези пациенти са били диагностицирани с идиопатичен ринит или неалергичен ринит с еозинофилен синдром (NARES), което показва, че ЛАР може да бъде много по-често, но подценявано и недиагностицирано състояние

***** Назалната полипоза е хроничен възпалителен процес на лигавицата на носа и синусите с неизвестна причина

****** Назалният лаваж е неинвазивен метод за изследване на клетки, възпалителни медиатори и други имунологични маркери с висока специфичност, но ниска чувствителност от 22 до 40%.

За допълнителна информация:

В уебсайта на списание МД (www.spisaniemd.bg) можете да намерите повече от 25 статии, свързани с ринита и неговото лечение

Използвани източници:

1. Wheatley L., Togias A. Allergic rhinitis. N Engl J Med. 2015; 372(5): 456-463 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4324099/

2. Sheikh J., Najib U. Allergic rhinitis http://emedicine.medscape.com/article/134825-overview

3. Rondon C., Campo P., Togias A. et al. Local allergic rhinitis: Concept, pathophysiology, and Management. J Allergy Clin Immunol. 2012;129:1460-7 http://www.jacionline.org/article/S0091-6749%2812%2900362-4/pdf