Реактивен и постинфекциозен артрит



01/06/2016

Обзор на етиологията, патогенетичните механизми и клиничните характеристики на реактивните артрити, както и утвърдените и нови терапевтични възможности бе публикуван в списание Infection and autoimmunity (1).

Реактивният артрит (ReA)* е от групата на спондилоартритите и се представя с асиметричен артрит (обикновено на долните крайници), асоцииран с уретрит, конюнктивит и ставни или извънставни прояви като ентезит, дактилит или възпалителна болка в гърба.

При ReA бактериите - причинители на инфекции на пикочните пътища (Chlamydia trachomatis, Mycoplasma, Ureaplasma urealyticum) или на стомашночревна инфекция (Campylobacter, Salmonella, Shigella, Yersinia) индуцират сложни механизми на взаимодействие с имуногенните фактори на гостоприемника, което води до възпалителния отговор.

Често термините ReA и синдром на Reiter се използват за едно и също състояние, въпреки че, синдромът на Reiter се отнася за триадата уретрит, конюнктивит и артрит вследствие на инфекциозна дизентерия (класическа дефиниция) или на периферен артрит, персистиращ >1 месец и асоцииран с уретрит или цервицит.

Много автори смятат, че терминът ReA трябва да се използва само за форми на артрит, свързан със скорошни (средно една до четири седмици) или настоящи пикочнополови и стомашночревни инфекции, причинени от Chlamydia trachomatis,Yersinia, Salmonella, Shigella, Campylobacter и Chlamydia pneumoniaе, а другите асептични форми на артрит, вследствие на друга инфекция (Clostridium difficile, Cryptosporidium, Giardia, Strongyloides, Brucella, Leptospira, Mycobacteria, Neisseria, Staphylococcus, Streptococcus) да се наричат постинфекциозен артрит.

Епидемиология

Честотата и разпространението на ReA се определят трудно, тъй като зависят от дефиницията и методите за диагностициране, от честотата на стомашночревните и пикочополови инфекции в изследваните популации, а освен това леките форми на заболяването често остават недиагностицирани.

Все пак, глобалната годишна честота е 0.6-27/100 000, а в Европа - 30/100 000, като заболяването е повсевместно разпространено и засяга хора във възрастовата група 20-40 години и три пъти по-често мъжкия пол.

Патогенетични механизми - HLA-B27** и не-HLA-B27-асоцииран ReA

HLA-B27 (human leukocyte antigen B27) се среща при 30-80% от пациентите с ReA, които са с по-висока вероятност за аксиално засягане и хроничен ход на заболяването. Рискът за развитие на RеA е около пет пъти по-висок при HLA-B27 положителните случаи.

Въпреки че генът от тъканноспецифичния комплекс HLA-B27 се среща много по-често при пациенти с класически ReA в сравнение с общата популация (до 90%), честотата варира в широки граници в зависимост от етиологичния причинител, като може да бъде и много ниска (27% при Salmonella).

Бактериите, които причиняват ReA по не-HLA-B27-асоцииран механизъм, са Borrelia, Brucella, Haemophilus, Hafnia, Leptospira, Mycobacterium, Neisseria, Staphylococcus, Strepto-coccus, Ureaplasma и Vibrio.

Инфекцията с Neisseria go-norrhoea е класически пример за постинфекциозен артрит, защото може да причини класически синдром на Reiter, ReA (непълен синдром на Reiter) и септичен артрит.

Вирусни, гъбични и паразитни инфекции индуцират ReA по не-HLA-B27-асоцииран механизъм. Бактериалните причинители на HLA-B27-неасоциираните ReA обикновено се свързват с развитието на септичен артрит и така, понякога диференциалната диагноза между реактивен и бактериален артрит е практически невъзможна. Все пак, HLA-B27 обикновено е рисков фактор за тежестта на артрита.

ReA е антиген-индуциран артрит, като пациентът трябва да е имал предшестваща инфекция и следователно да е естествено имунизиран срещу етиологичния агент, като по време на първата инфекция или при последващата експозиция на същия причинител микробните антигени достигат синовиалната тъкан. Последващата медиирана от CD4+ клетките реакция клинично се проявява като остър артрит.

Проучвания описват също случаи на ReA след ваксиниране с убита Salmonella, рекомбинантен хепатит В вирусен протеин или тетанус. Тази реакция може да хронифицира, ако има непрекъснато освобождаване на антигена, най-вероятно от скрити резервоари или хронични огнища на инфекция извън ставите.

За свързания с Yersinia ReA резервоарът най-вероятно е чревната субмукозна тъкан. Има описани случаи, в които микроабсцесите на сливиците са били причина за хроничния, предизвикан от тонзилит, ReA, който преминава след резекцията им.

В други случаи, предхождащо инфекциозно заболяване, например диария на пътуващите (travelers’ diarrhea - TD, „отмъщението на Монтесума”, лятна диария), може да бъде тригера, както и субклинична инфекция, която да доведе до епизодична или продължителна антигенна експозиция.

Някои от случаите на постваксинационен артрит може би са автоимунен/възпалителен синдром, предизвикан от адюванти (Autoimmune/inflammatory Syndrome Induced by Adjuvants - ASIA), наречен също синдром на Shoenfeld.

HLA-B27-асоциирана патогенеза

Точната роля на HLA-B27 в патогенезата на ReA все още е неясна. При Yersinia, Shigella и Salmonella, между HLA-B27 и бактериалните молекули е открита молекулярна мимикрия, която може да предизвика толерантност и липса на изчистване от тези микроорганизми.

Все пак, доминира артритогенната пептидна хипотеза, според която собствени пептиди, представени от сгънатите HLA-B27, стават мишена на автореактивните CD8+ Т-клетки, тъй като приличат на микробни пептиди, което не се осъществява при другите HLA молекули.

Впоследствие, Т-клетките предизвикват цитотоксичност, която води до хронично възпаление. Тази хипотеза определя като основен проблем уникалната пептид-свързваща специфичност на HLA-B27.

Интересно е, че HLA-B27 влияе положително върху HIV инфекцията, като HLA-B27-позитивните пациенти имат нисък вирусен товар и броят на CD4+ Т-клетките спада бавно и прогресията на заболяването е забавена, както и при остра инфекция с вируса на хепатит С (HCV), където HLA-B27 се свързва с много висок процент със спонтанен вирусен клирънс.

Имунен отговор при бактериални инфекции

Th1-цитокинният отговор - интерферон (IFN)-g, IL-2 и IL-12 е нарушен при ReA, като доминират Th2-цитокините (IL-4 и IL-10), което води до персистиране на бактериите в ставите.

Причината за Th1-Th2 дисбаланса е неизвестна, като се предполага, че играят роля някои тумор-некротизиращ фактор (TNF)-а генотипове, които са свързани с ниска продукция на IFN-g и TNF-а и се намират в по-голямо количество при пациентите с RеA.

IFN-g и TNF-а имат основна роля за елиминирането на бактериите, поради което недостатъчното производство на тези цитокини допринася за бактериалното персистиране.

Допълнително, по-ниските нива на TNF-а се свързват и с по-голяма продължителност на заболяването. Тези данни предполагат, че дефектният вроден имунитет позволява на бактериални антигени да достигнат до синовията, където след това инициират Т-клетъчия отговор.

Имунен отговор при вирусни инфекции

Вирусните инфекции са един от факторите на околната среда, който може да задейства имунореактивност и е доказана ролята им в етиологията на различни ревматологични и автоимунни заболявания при хора с генетична или епигенетична предразположеност към хронични състояния, в резултат на активиране на имунната система.

Развитието на свързания с вирусни инфекции артрит зависи от фактори като възраст, пол, минали заболявания и инфекциозен имунен отговор. От друга страна, вирусните инфекции често предизвикват остро ставно възпаление по различни механизми, което води до самоограничаващ се артрит.

Така например, изследванията показват участие на parvovirus B19*** и Chikungunya virus (CHIKV) и при остър, и при хроничен артрит, а понякога и с достатъчно критерии за диагностициране на ревматоиден артрит.

Вирусните инфекции могат да предизвикат автоимунитет и възпалителен ставен феномен по различни патогенетични механизми - молекулна мимикрия (еднакъв имунологичен епитоп на гостоприемника и микроба), байстендерна активация (активиране на антиген-представящи клетки, които стимулират предварително образуваните автореактивни Т-клетки) и присъствие на вируса (персистиране на вирусния антиген, предизвикал имунен отговор).

Друг механизъм, по който вирусите могат да предизвикат автоимунни промени, е активирането на плазмацитоидните дендритни клетки, особено чрез производството на високи нива на тип I IFN, които водят до аберантен имунен отговор и развитие на автоимунно заболяване.

Механизмите, свързани с Parvovirus B19-асоциирания хроничен артрит, включват: отлагане на имунни комплекси, предимно в резултат на хуморалния отговор срещу VP1u; персистиране на вируса; цитотоксичност; up-регулация на възпалителните цитокини от NS1; фосфолипаза А2-подобна активност на VP1u, производство на автоантитела (ревматоиден фактор - RF); антинуклеарни антитела; анти-ДНК; антинеутрофилни цитоплазмени антитела (ANCA), антифосфолипиди...

Асоциираният с Parvovirus B19 остър полиартрит се дължи на отлагането на имунни комплекси, тъй като ставните симптоми съвпадат с преминаването на виремията и появата на специфични IgG.

По този механизъм, най-вероятно се задейства ставното възпаление и при други остри вирусни инфекции, като хепатит и рубеола. Образуването на антивирусни антитела в синовията е друг възможен механизъм на свързания с рубеола артрит.

В патогенезата на персистиращия артрит участва и отлагането на имунни комплекси, което се доказва от намаляването на ставните оплаквания след приложение на венозен имуноглобулин, което съвпада с намалението на В19-положителните клетки в костния мозък. Има доказателства, че вирусното персистиране в синовиалните макрофаги също е важен фактор за развитието на вирусен артрит.

Има данни и че някои алфавируси и едноверижни РНК вируси, предавани от комари, имат също артритогенни свойства - CHIKV, Sindbis вирус (SINV), Ross River вирус (RRV), Mayaro вирус (MAYV), O`nyong-nyong вирус (ONNV) и Barmah Forest вирус (BFV). SINV може да се репликира в човешките макрофаги и да стимулира продукцията на различни цитокини, което води до експресията на две матрични металопротеинази (MMP) - един от механизмите на развитието на артрит.

Проучванията показват също роля на инхибитора на макрофагиалната миграция в производството на други възпалителни цитокини и MMP в инфектираните със SINV макрофаги, което може да обясни развитието на поствирусен артрит (и при CHIKV).

Допълнително, CHIKV има изразен цитотоксичен ефект и може да предизвика апоптоза in vitro и в синовиалната тъкан, което се предполага от наличието на много лизирани клетки, позитивни на поли-аденозиндифосфат-рибозо-полимераза, а високата експресия на ММР2 може да допринесе за хроничната тъканна увреда.

HBV-асоциираният полиартрит се проявява в ранните фази на остър хепатит В, по време на значителната виремия. По-рядко може има артрит, придружаващ HBV- асоциирания polyarteritis nodosa (PAN), като и в двата случая, имунните комплекси са депозирани в синовията. Може да се открият също имунни комплекси, съдържащи HBsAg или HBeAg, съответните им антитела (анти-HBs и анти-HBe) и съставки на комплемента.

Свързаният с HCV артрит може да бъде резултат от криоглобулинемия или да се асоциира пряко с HCV инфекцията, но най-честата причина е коморбидността с друго възпалително заболяване като системен лупус, ревматоиден артрит и синдром на Сьогрен.

HCV може да модифицира В лимфоцитите чрез CD81 рецепторите, като индуцира поликлонално активиране, което води до образуване на криоглобулини, RF и други автоантитела.

Производството на криоглобулини е тясно свързано с HCV, като криопреципитатът съдържа значителнно количество РНК вируси. Така, механизмът, по който HCV индуцира артрит, може да бъде директна тъканна увреда, автоимунен отговор, отлагане на имунни комплекси или криоглобулини.

Инфекцията с HIV се асоциира с различни ревматологични прояви, включително ReA, които са медиирани от прякото действие на вируса, което се демонстрира от наличието на тубуло-ретикуларни включвания в синовията.

При пациентите с „ревматоиден HIV“, се открива р24 антиген в синовиалната тъкан, CD4 и CD8 лимфоцитите. С въвеждането на високо активната антиретровирусна терапия (HAART), честотата на HIV-свързания артрит значително намалява.

При артрита, свързан с човешкия Т-клетъчен лимфотропен ретровирус тип I (HTLV-1), има пролиферация на синовиални клетки с Т-клетъчна инфилтрация. Анализът на синовиалната тъкан на HTLV-1-позитивни пациенти показва, че лимфоцитите и синовиоцитите са заразени с HTLV-1, и че свръхекспресират Tax1 трансактиваторен протеин, който индуцира пролиферация и секреция на провъзпалителни цитокини, като TNF.

Клинична картина

ReA засяга предимно хора на възраст 20-40 години около четири седмици след пикочополова (мъже:жени = 9:1) или чревна (мъже:жени = 1:1) инфекция, като е системно заболяване и е възможно сериозно висцерално засягане. Проучванията, обаче, все още не са установили пряка връзка между извънставните признаци и асоциирната инфекция.

ReA включва четири синдрома:

- Периферен артрит (асиметричен остър или подостър олигоартрит на долните крайници)

- Ентезопатичен синдром

- Синдром с тазово и аксиално ангажиране (гръбначно засягане със сакроилеит)

- Със симптоми извън мускулоскелетната система

Най-честата клинична проява е недеструктивният остър олигоартрит на големите стави на долните крайници (средно се засягат четири стави). 15-30% от пациентите развиват хроничен (с продължителност над 6 месеца) или рецидивиращ артрит, сакроилеит или спондилит, като повечето от тях са позитивни за HLA-B27.

Може да се наблюдават също и дактилит, ентезит, тендинит на Ахилесовото сухожилие, възпалителна болка в кръста в резултат на сакроилеит или спондилит, конюнктивит, уретрит, простатит, хеморагичен цистит, мукопурулентен цервицит с или без цервикално кървене, палмоплантарна пустулоза, баланит, еритематозни и повърхностни безболезнени язви в устната кухина, хиперкератозни нокти и кожни лезии, подобни на пустулозен псориазис...

При около 50% от пациентите с полово придобити ReA може да има протеинурия, микрохематурия или асептична пиурия. Данните от изследванията са показали също случаи с тежки системни некротизиращи васкулити, тромбофлебит, пурпура, ливедо ретикуларис и амилоидоза като редки усложнения на хронично протичащото заболяване.

Острият симетричен полиартрит е най-честата клинична проява на вирус-асоциирания артрит.

HCV-свързаният артрит, в полиартритната си форма, е по-често хроничен, което води до диференциална диагноза с ревматоиден артрит (RA). Само около 20% от случаите имат интермитентно моно- или олигоартритно засягане на средни и големи стави, като тази форма рядко хронифицира.

Пациентите с HCV-свързана смесена криоглобулинемия обикновено са с интермитентни полиартралгии на ръце и колене, като <10% развиват неерозивен артрит.

HIV-асоциираният артрит е обикновено олигоартикуларен и засяга предимно долните крайници, най-често колене и глезени и по-рядко китките, метатарзофалангиалните стави, лактите и метакарпофалангиалните и интерфалангиалните стави на пръстите на ръцете.

Състоянието обикновено продължава <6 седмици и е самоограничаващо се. Има съобщения за малък брой пациенти, при които е наблюдавано по-дълго протичане, с деструкция на ставите.

При рубеола, симетричните или мигриращи артралгии са по-чести от синовита. Ставни симптоми има при около 30% от пациентите (по-често при жените) и се развиват в рамките на седмица след обрива. Метакарпофалангиалните и проксимални интерфалангиални стави са често засегнати, както и колене, китки, глезени и лакти.

Характерна е също и сутрешната скованост, като може да има и периартрит, теносиновит и синдром на карпалния тунел. Подобни симптоми могат да се появят и няколко седмици след имунизация с жива рубеолна ваксина, като ставните прояви обикновено преминават за няколко дни до две седмици, но в някои случаи може да персистират с месеци до години.

Във виремичната фаза (5-6 дни), Рarvovirus B19 инфекцията е често асимптомна, но може да бъде придружена от грипоподобни симптоми, включително преходна треска, неразположение, миалгия и главоболие и се свързва с липса на ретикулоцитоза. Обривът и ставните симптоми се появяват след 4-6 дни, по време на началото на антителния отговор.

Засягането на ставите се среща предимно при възрастни (по-често жени) и се изразява в артралгии и артрит, първоначално в няколко стави, след което бързо се разпространява, често в подобно на RA разпределение.

Възпалителният полиартрит е характерен за алфавирусните инфекции. Географският район на CHIKV се увеличава в последното десетилетие, с епидемични взривове, включващи много острови в Индийския океан и някои страни в Азия и Африка, както и нарастващ брой случаи сред завърналите се в Европа**** и САЩ туристи.

На практика, всички пациенти с CHIKV имат ставни симптоми. През острата фаза (<2 седмици) клиничните прояви включват: треска; преходен макулопапулозен обрив, ангажиращ обикновено трункус и крайници и по-рядко длани, ходила и лице; конюнктивит; миалгия и симетрични полиартралгии; и/или полиартрит, засягащ китки, ръце, глезени и пръстите на краката. Едновременно с периферните, могат да бъдат възпалени и големите (колене и лакти) и аксиалните стави.

Персистирането на ставните прояви е най-важната клинична характеристика на хроничната фаза на CHIKV инфекцията. Симптомите на тежък полиартрит се появяват в 80-90% от пациентите в рамките на първите три месеца, а >60% от пациентите с треска имат скованост в ставите и/или болки за повече от година, след първоначалната инфекция.

Описани са също така и случаи на симетричен или асиметричен артрит, както и олиго- или моноартрит, теносиновит или ентезопатия. При някои пациенти се наблюдават дългосрочни усложнения като деформация, ограничения в подвижността на ставите и костни ерозии.

Треската при ONNV е подобна на тази при CHIKV. RRV полиартритът е често мигриращ, асиметричен и инвалидизиращ. Артритът при MAYV обикновено включва китките, глезените и пръстите на краката и по-рядко на лакти и колене и може да персистира с месеци и да доведе до инвалидизиране.

При BFV артритът е по-рядък и по-лек, в сравнение с другите алфавирусни инфекции. След SINV е честа неерозивната хронична артропатия и 30% от пациентите могат да имат ставни оплаквания в продължение на две, а в някои случаи на 5-6 години.

HTLV-1 е доказана причина за възпалителна артропатия, подобна на ревматоиден артрит. Обикновено се проявява като симетричен възпалителен артрит при по-възрастни жени в ендемичните райони (Карибския басейн, Южна Япония, както и Африка, Южна Америка, Азия и други тропически или субтропически области).

HTLV-1-асоциираният артрит е олигоартикуларен и засяга предимно колене, рамене и китки. Често се открива RF, а рентгенографията на засегнатите стави показва ерозивни промени, подобни на тези при RA.

Артритът при пациентите с HBV обикновено започва внезапно и често е тежък, със симетрично и едновременно засягане на няколко стави, но може също да бъде и мигриращ. Най-често са ангажирани ставите на ръцете и коленете, но може да се засегнат и китките, глезените, лактите, раменете и други големи стави. Както при RA, може да има и вретеновиден оток на малките стави на ръцете.

HBV-свързаният артрит се развива по време на преиктеричната фаза на острата инфекция с хепатит B и може да предхожда жълтеницата с дни до седмици, като обикновено отшумява скоро след появата й, но може да персистира няколко седмици.

Най-честите прояви, засягащи почти половината от пациентите, са артралгии и миалгии. Пациентите с хроничен активен хепатит или хронична HBV виремия може да имат рецидивиращи полиартралгии или полиартрит. Рядко, артритът също може да се развие на фона на HBV-свързан PAN.

Терапевтични възможности - противовъзпалителни или имуносупресивни

Нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) - неселективни и селективни СОХ-2 инхибитори, кортикостероидите (за интраартикуларно или системно приложение), небиологични болест-модифициращите антиревматични (DMARD) и анти-TNFa средствата са медикаментите на избор за индукция на ремисия на ReA, като се използват протоколи, подобни на утвърдените за лечение на другите форми на спондилоартрит.

НСПВС са терапия на първи избор при остър артрит поради техния аналгетичен и антиинфламаторен ефект, но при рефрактерни форми или при наличие на противопоказания за приложение на НСПВС могат да се използват кортикостероиди. При липса на отговор към тези две групи лекарства, се назначават небиологични DMARD с цел да се постигне контрол на възпалението и да се избегнат ерозивните ставни изменения.

Медикаментозната терапия на вирус-индуцирания артрит (при HTLV-1, хепатит C и рубеола) е основно симптоматична като включва НСПВС, аналгетици и в някои случаи ниски дози кортикостероиди.

При инфекциите с хепатит С и HIV лечението на подлежащото заболяване е също ефективно за контролиране на ставните симптоми. Някои автори предлагат DMARD за лечение на артрита, асоцииран с HTLV-197 и CHIKV.

Hydroxychloroquine, по-рядко methotrexate (MTX) и penicillamine са използвани за лечение на артрит, свързани с HCV инфекция, като изследванията са показали безопасност и ефективност на MTX при HCV-позитивни пациенти със стабилна чернодробна функция, при стриктно мониториране. Хидроксихлороквин и sulfasalazine също са показали ефикасност и добър профил на безопасност при лечението на серонегативен артрит при пациенти с HIV.

Едно малко проучване е доказало ефективността и безопасността на комбинирането на антивирусната терапия с etanercept при пациенти с хепатит С. TNF инхибиторите са също успешно използвани при HIV пациенти със спондилоартрит и ревматоиден артрит, но няма проучвания при HIV-свързан артрит. Прилагането на инхибитори на TNF трябва да се ограничи до пациенти с CD4 >200/mm3 и вирусен товар <60 000 копия/mm3.

При гонококова инфекция, своевременното лечение с трето поколение цефалоспорини може да доведе до излекуване, да предотврати ставното увреждане и да потвърди диагнозата при негативен гонококов артрит.

Въпреки че няколко малки проучвания изследват ефикасността на продължителната антибиотична монотерапия, нито едно не успява да докаже клинична полза. Кратките конвенционални курсове могат да излекуват инфекцията и да предотвратят развитието на ReA, без ефект при развит артрит. Въпреки това, комбинацията от doxycycline (или azithromycin) и rifampin за 6 месеца е показала ефективност при хроничен (рефрактерен) възпалителен артрит, индуциран от персистираща инфекция с Chlamydia trachomatis или Chlamydia pneumoniae (доказана с РCR - полимеразна верижна реакция при изследване на кръв или на засегната синовиална тъкан).

Антиноцептивно и противовъзпалително действие при артрит постига и агонистът на TRPV1 (transient receptor potential vanilloid 1) каналите capsaicin, както и неговият синтетичен аналог nonylic acid vanillylamide (ванилиламид на нониловата киселина, nonivamide - NVA) за топикално приложение*****. (ЕП)

* ReA е системно възпалително заболяване, проявяващо се с асептичен артрит, в резултат на извънставна инфекция при генетично предразположени индивиди. Минималният интервал между предхождащите симптоми и артрита е 1-7 дни до 4 седмици, като при 15-30% от пациентите заболяването хронифицира.

** Човешкият левкоцитен антиген (HLA) B27, който обхваща 25 гликопротеини (HLA-B*2701 до HLA-B*2725) е клас I повърхностен антиген, кодиран от локус B в основния комплекс на тъканната съвместимост (МНС) на хромозома 6 и представя антигенни пептиди (собствени или чужди ) на Т- клетките.

HLA-B27 се намира убиквитерно в клетъчните видове, като се експресира особено много в антиген-представящите клетки. След транслацията и терциерното нагъване, HLA-B27 тежките вериги образуват хетеротримерни комплекси с b2-микроглобулина и вътреклетъчните пептиди, получени от собствените протеини или вирусни и бактериални частици.

*** Parvovirus B19 е едноверижен ДНК вирус от семейство Togavirus с геном, кодиращ два капсомерни протеина - VP1 и VP2 и неструктурен протеини (NS1). VP1 съдържа N-краен участък, наречен VP1-уникален регион (VP1u), което го отличава от VP2.

**** През 2007 в района на Равена, Италия, са наблюдавани 200 случаи на CHIKV треска, а през септември 2010 е съобщена автохтонна трансмисия на CHIKV в югоизточна Франция.

*****Finalgon на фирма Boehringer Ingelheim (nonylic acid vanillylamide/nicotinic acid butoxyethyfester; nonivamide/butoxyethyl nicotinate)

Използван източник:

1. Ferreira A., Monteiro M., Vita P. et al. Post-infectious arthritis and reactive arthritis. Infection and Autoimmunity 2016: 807-828 www.researchgate.net/publication/282598296_Post-Infectious_Arthritis_and_Reactive_Arthritis