Препоръки на ERS/ATS за поведение при тежка астма



01/06/2016

Анализ на актуализираните разбирания на Европейското респираторно дружество и Американското торакално дружество (ERS/ATS)* за определение, диагностика, оценка на придружаващите заболявания и алтернативни диагнози, както и за фенотиповете и съвременните препоръки за лечение на тежка астма, беше публикуван в списание Current Opinion in Pulmonary Medicine (1, 2).

Бронхиалната астма (БА) е хетерогенно заболяване с мултифакторна етиология, комплексни клинични прояви и дългосрочна прогноза. Все още няма обективен диагностичен маркер за БА, като диагнозата се основава предимно на анамнезата за интермитентно свирене в гърдите (wheeze).

Въпреки че повечето пациенти с астма могат да бъдат адекватно лекувани с комбинирана терапия с инхалаторен кортикостероид (ICS) и бронходилататор (обикновено бета-агонист с продължително действие - LABA), има група от болни, които въпреки оптималното лечение са с недобър контрол на болестта, и чиято астма се определя като тежка или рефрактерна.

Тези случаи се намират на четвърто и пето терапевтично стъпало според Глобалната инициатива за астма (GINA)** и въпреки че са само 5-10% от всички пациенти с астма консумират по-голямата част от разходите за това заболяване***.

Определение за тежка астма

На първо място трябва да бъде потвърдена диагнозата астма и заболяването да е проследявано и лекувано от специалист по астма в продължение на поне три месеца. Така, определението за тежка астма на ATS/ERS включва само пациентите с рефрактерна болест и тези, при които е проведено лечение на съпътстващите заболявания като тежко засягане на синусите или затлъстяване.

Вторият етап на определението включва разграничаване на по-леката от тежка астма според необходимостта от определен терапевтичен клас за постигане на контрол, като тежката астма се дефинира като заболяване, което изисква лечение с високи дози ICS и втори контролер (и/или системни кортикостероиди), за да се предотврати неконтролирано състояние, или което остава неконтролирано въпреки тази терапия.

Дефиницията включва пациенти от стъпки 4 и 5 на GINA, но не се отнася за групата болни, определени от СЗО с нелекувана тежка астма, което е важен проблем в много области, в които лечението не е достъпно.

Така, работната група на ATS и ERS се фокусира единствено върху пациентите, които са рефрактерни или нечувствителни към наличните медикаменти, включително кортикостероиди.

На третия етап, трябва да се определи дали тежката астма е контролирана или неконтролирана, като всеки един от следните четири критерия дефинират неконтролирано състояние:

1. Лош контрол на симптомите, според въпросника за контрол на астмата (ACQ) >1.5 или теста за контрол на астмата (ACT)<20****

2. Чести тежки екзацербации, определени като >/=2 курса системни кортикостероиди (>3 дни всеки) през предходната година

3. Сериозни изостряния, дефинирани като най-малко една хоспитализация, посещение в спешна помощ или механична вентилация през предходната година

4. Ограничение на белодробната функция - форсиран експираторен обем за 1 секунда (ФЕО1) <80% от предвидения след въздържане от употреба на бронходилататори (с късо и дълго действие)

Контролираната с високи дози медикаменти астма се счита също за тежка, поради високата степен за бъдещ риск, както от самото заболяване (екзацербации и загуба на белодробна функция), така и от страничните ефекти на лекарствата.

Фенотипове и клъстери на тежката астма

Изследователската програма за тежка астма (SARP)*****, на базата основно на клиничните характеристики, идентифицира пет групи сред възрастните пациенти с лека, умерена и тежка форма на астма:

- Три групи на лека, средно тежка и тежка атопична астма с ранно начало (на базата на белодробната функция, употребата на медикаменти и честота на изострянията)

- По-тежка астма с късно начало и затлъстяване, предимно при по-възрастни жени с умерено понижаване на ФЕО1 и честа употреба на перорален кортикостероид (CS)

- Астма с по-късно начало, но с голяма продължителност, която е много тежка, по-рядко атопична, и с по-малко обратима бронхиална обструкция

При децата, SARP определя четири клъстера: астма с по-късно начало и нормална белодробна функция; атопична с ранно начало и нормална функция; атопична с ранно начало и леко и такава с ранно начало и напреднало ограничение на въздушния поток.

От друга страна, кохортният анализ на групата Leicester включва и спутумната еозинофилия и разграничава четири клъстера: атопична астма с ранно начало, нееозинофилна астма при затлъстяване, астма с ранно начало и преобладаване на симптомите и такава с късно начало и доминиране на възпалението.

Оценка на пациентите с трудна за лечение астма

1. Диагностиката на възрастни с трудна за контролиране БА включва на първо място определяне дали пациентът страда от заболяването или има алтернативна диагноза.

Работната група препоръчва при възрастни с тежка астма, при добре снета анамнеза, оценка на симптомите и/или резултатите от предходни изследвания и без специфични индикации за компютърна томография с висока резолюция на гръдния кош (HRCT), такава да бъде назначавана само при атипична клинична картина.

Атипичното представяне може да включва мукусна свръхпродукция, бърз спад на белодробната функция, намален коефициент на трансферния фактор на въглероден монооксид (DLCO)****** и липса на атопия при деца с трудна за лечение астма.

За всеки отделен случай, и при относително запазена белодробна функция, се преценява необходимостта от спирометрия с бронходилататорен тест и измерване на дифузионния капацитет, както и бронхопровокационен тест с метахолин/физическо усилие.

Насочването за оценка към специализираните центрове където пациентите могат да бъдат подложени на комплексна диагностика е важно, тъй като изследвания показаха, че 30-50% от преценената първоначално като тежка астма, там се определя като трудно за контролиране заболяване.

2. Влошаващи състоянието фактори и придружаващи заболявания. Непридържането към лечението (32-56%) и лошата инхалаторна техника трябва да се имат предвид при всички трудни за контрол пациенти.

Важни коморбидни състояния, които могат да допринесат за тежестта на астмата са атопия и алергия, риносинуит (75-80%), назална полипоза, гастроезофагеален рефлукс (60-80%), затлъстяване, тютюнопушене, тревожност и депресия.

Свръхчувствителността към плесени, по-специално към Aspergillus fumigatus, е от особен интерес, тъй като може да е свързана с тежестта на астмата. Допълнително, при пациентите с дългогодишна тежка или трудна за контролиране астма трябва да бъдат взети под внимание индуцираните от страничните ефекти на лекарствата коморбидности, особено на инхалаторните и системни CS.

3. Определяне на фенотипа, с цел оптимизиране на лечението. Това е нов подход за оценка на астмата, базиран на разбирането, че тежката астма е хетерогенно заболяване с различно клинично протичане и терапевтично повлияване.

Въпреки че няма общоприети дефиниции за специфичните фенотипове на астмата, идентифицирането на определени характеристики (еозинофилно възпаление, алергични/Th2 процеси, кортикостероидна нечувствителност и затлъстяване) може да доведе до по-ефективни таргетни терапии и прогноза на заболяването.

Спутумна еозинофилия за мониториране на лечението. При възрастни с тежка астма, лечението трябва да се базира на клиничните критерии и нивото на еозинофили в храчката (при възможност за изследването му), а не само от клиничните симптоми. В резултат на тази препоръка ще може да се адаптира по-адекватно лечението и да се идентифицират пациентите с тежка астма, подходящи за Th2-насочени терапии.

Въпреки това, препоръката не отразява нивото на кръвната еозинофилия или на серумния периостин, който е по-нов биомаркер за Th2 активиране. Стойността на спутумните еозинофили като маркер за отговор на анти-IgE терапията с omalizumab не е известна, въпреки че кръвната еозинофилия може да бъде добър предиктор за определяне на респондерите на това лечение.

Нива на издишания азотен оксид (FeNO) за проследяване на терапията. Не се препоръчва да се използва рутинно FeNO за определяне и мониториране на лечението, поради ограничените данни за ефикасността на метода при пациенти с тежка астма.

Последните проучвания за ефективността на интерлевкин (IL)-13 антителата и анти-IgE лечението може да определят FeNO като важен биомаркер за предсказване на потенциалния терапевтичен отговор.

Съвременна терапия на тежката астма

Инхалаторни (ICS) и (пер)орални кортикостероиди (OCS). Доказано е, че ICS подобряват контрола на астмата, белодробната функция и намаляват честотата на екзацербациите, като дозите при тежка астма са по-високи от обичайните, необходими за постигане на максимален терапевтичен ефект при по-леко заболяване.

Данните по отношение на индивидуалните вариации в дозово терапевтичната ефикасност на ICS са много по-малко, като има някои доказателства, че високите дози (>2000 mcg/ден) могат да бъдат по-ефективни при тежка астма (включително и да имат спестяващ системните CS ефект).

Екзацербациите в случаите на лека до умерена астма могат да бъдат ефективно лекувани с високи дози ICS, обикновено с увеличаване четири пъти на поддържащата доза (2400-4000 mcg еквивалент на beclomethasone).

Това обаче често не е приложимо при тежка астма, тъй като тези пациенти вече са на поддържаща терапия с високи дози ICS, поради което при неуспех на стандартните медикаменти, често има необходимост от добавяне на ОCS.

Около една трета от пациентите с тежка астма са на редовна терапия с ОCS, като повече от половината от тях са провели >3 курса през предходната година.

Липсват препоръки за оптималното време за започване на терапията със системни CS. Има данни, че мускулно приложеният triamcinolone подобрява еозинофилното възпаление, бронхиалната обструкция и екзацербациите, но при повишен риск за фрактури, катаракта, надбъбречна супресия и забавяне на растежа.

CS нечувствителност. Според определението, тежката астма включва пациентите с CS нечувствителност, с трайна липса на контрол, въпреки терапията с CS или влошаване на контрола при намаляване или прекратяване на CS терапия. При тези болни трябва да се търсят алтернативни молекулярно-таргетни терапии, за да се модулира възпалението и да се подобри CS нечувствителност.

CS нечувствителност може да бъде вариабилна и вероятно зависи от множество механизми. Някои пациенти могат да имат вродена CS нечувствителност, но тя може да е свързана и с различни съпътстващи заболявания като затлъстяване, ниски нива на витамин D и нееозинофилно (ниско Th2) възпаление, главно при възрастни, тютюнопушене. При децата, ролята на тези патологични механизми е по-малко проучена.

Кръвната еозинофилия може да бъде адекватен маркер за терапевтичен отговор на CS, като проучванията показват, че пациентите с лека до средно тежка астма, които са отговорили добре на средни доза ICS за подобряване на ФЕО1, са с висока експресия на Th2 биомаркери в епитела на дихателните пътища, а при тези, които не са имали достатъчно повлияване, нивото е било ниско.

При пациентите с CS нечувствителност са изследвани различни медикаменти с имуносупресивни свойства като кортикостероид-спестяващи средства - methotrexate, cyclosporin A и златни соли. Въпреки това, работната група не препоръчва употребата на метотрексат при възрастни и деца с тежка астма, поради неблагоприятното съотношение полза-риск.

Дългодействащи бета2-агонисти (LABA). Много възрастни и педиатрични пациенти с тежка астма имат персистираща хронична бронхиална обструкция, въпреки лечението с ICS и бързо и/или дългодействащи бронходилататори, поради което следващата терапевтична стъпка е увеличаване на дозата на ICS, в комбинация с LABA, което подобрява контрола, в сравнение с монотерапията с ICS.

Честата употреба на бета агонисти може парадоксално да доведе до влошаване на контрола на астмата, като ексцесивното им прилагане се свързва с повишена смъртност.

В клиничната практика, дозите и продължителността на лечението при възрастни и деца с тежка астма често надвишават препоръчваните, което прави трудно определянето на добре толерирана горна граница на дозата.

Theophylline с бавно освобождаване. При пациентите със средно тежка астма, добавянето на теофилин към ICS води до подобрен контрол на болестта. В проучване при пушачи с астма и CS нечувствителност, ниските дози ICS плюс теофилин са довели до по-добър върхов експираторен дебит и контрол на заболяването, но подобни изследвания при деца или възрастни с тежка астма не са провеждани.

Левкотриен рецепторни антагонисти (LTRA). Montelukast не е толкова ефективен, колкото LABA при добавяне към ICS за предотвратяване на екзацербациите, налагащи прием на ОCS или подобряване на симптомите при умерена астма.

LTRA и инхибиторите на синтеза на левкотриените са показали в проучвания известна ефикасност по отношение на белодробната функция, когато се добавят към ICS при възрастни с умерена до тежка форма на астма, които не провеждат лечение с LABA.

Две от тези изследвания са проведени при ацетилсалицилова киселина-чувствителна астма, при които ОCS са получавали 35% от пациентите. За разлика от тях, в едно проучване на 72 нефенотипизирани възрастни болни с тежка астма, получаващи LABA и ICS (някои от които на терапия и с ОCS), добавянето на монтелукаст за >14 дни не е подобрило клиничните резултати.

Дългодействащи мускаринови антагонисти (LAMA). Резултатите от нови post-hoc анализи******* показват, че добавянето на tiotropium bromide******** подобрява белодробната функция и симптомите и намалява риска за тежка екзацербация при пациенти с умерена до тежка астма (независимо от клиничния фенотип), които не са добре контролирани с умерена до висока доза ICS с или без LABA.

Анализите оценяват безопасността и ефикасността на tiotropium, добавен към друго поддържащо лечение, в сравнение с плацебо, при широк спектър пациенти с БА, независимо от нивата на IgE и еозинофилите, като данните показват, че добавянето на tiotropium значително подобрява белодробната функция, контрола върху симптомите, оценен чрез седемте въпроса на ACQ-7 и намалява риска за екзацербации.

Post-hoc анализите са базирани на данни от двете клинични изпитвания PrimoTinA-asthma и двете проучвания MezzoTinA-asthma*********, които са част от мащабната програма UniTinA-asthma и доказват ефикасността и добрата поносимост на tiotropium във всяка терапевтична група.

Анти-IgE терапия. Препоръчва се терапевтичен опит с включване на omalizumab при възрастни и деца, въз основа на доказаните клинични ползи при някои пациенти с тежка алергична астма.

Пациентите (възрастни и деца >/=6 години) с тежка астма, които се преценяват за лечение с омализумаб, трябва да имат потвърдена IgE-зависима алергична астма, неконтролирана въпреки оптималното фармакологично и нефармакологично лечение и адекватно избягване на контакт с алергените, както и високи нива на общите серумни IgE.

Отговорът на лечението (подобряване на контрола, намаляване на изострянията и непланирани здравни разходи, подобряване на качеството на живот) трябва да бъдат оценявани редовно, като се смята, че ако липсва отговор в рамките на четири месеца от започване на лечението, е малко вероятно по-нататъшното приложение на омализумаб да бъде ефективно.

Methotrexate. Не се препоръчва употребата на метотрексат при възрастни и деца с тежка астма. Поради риска за нежелани странични ефекти и необходимостта от строго мониториране, включването на methotrexate (след изследване на пълна кръвна картина с диференциално броене, чернодробни функционални тестове, серумен креатинин и DLCO) трябва да се ограничи до специализираните центрове и само при пациенти, които се нуждаят от всекидневен прием на ОCS.

Макролидни антибиотици. Не се препоръчва употребата им за лечение на тежка астма при възрастни и деца (изключение е терапията на бронхит, синуит или други бактериални инфекции), с цел предотвратяване на развитието на резистентност към макролидните антибиотици и несигурните клинични ползи.

Антимикотични средства. Препоръчва се да се използват при възрастни с тежка астма и рекурентни екзацербации на алергична бронхопулмонална аспергилоза (ABPA), но не и за лечение на астма при възрастни с тежко протичане без ABPA, независимо от сенсибилизацията към гъбички (положителен кожен тест с убождане или специфични IgE в серума).

Бронхиална термопластика. Препоръчва се прилагането само при добре таргетирани пациенти, във високо специализирани и утвърдени в метода центрове. Това е необходимо за предотвратяване на неблагоприятните последици, отразява трудността в подбора на болните с потенциални ползи и е с несигурно подобрение на симптомите и качеството на живот.

Нови терапии за тежка астма. Хетерогенността на хроничната тежка астма с различни подлежащи механизми (или ендотипове) показва, че фенотипизирането на пациентите и персонализирането на терапията може да доведе до по-добри резултати и по-малко странични ефекти.

Новите подходи включват анти-Th2 медикаменти като анти-IL-5 антитяло (mepolizumab), анти-IL5Ralpha (benrazilumab), анти-IL-13 (lebrikuzimab) и анти-IL-4Ralpha (dupilumab).

Те са насочени към пациентите с еозинофилия и в някои случаи към такива, които експресират високи нива на Th2 биомаркери, като серумен периостин. Перспективите са по-неясни за болните, които не са с висока Th2 експресия, като са необходими повече валидирани маркери за нееозинофилна астма. (ЕП)

* ERS - European Respiratory Society www.ersnet.org

ATS - American Thoracic Society www.thoracic.org

** GINA - Global Initiative for Asthma http://ginasthma.org

*** В скорошно проучване при пациенти с персистираща астма от 10 европейски страни, разходите (за лекарства, посещения при лекар, тестове и хоспитализации и разходите, свързани със загуба на продуктивност и загубени дни) за болните с неконтролирана астма (според GINA), са в размер на 2281 евро, в сравнение с 509 евро при контролирана пациенти, което определя необходимостта от по-доброто разбиране на тежката астма и търсенето на по-ефикасни терапии.

**** ACQ - Asthma Control Questionnaire www.qoltech.co.uk/acq.html

ACT - Asthma Control Test www.asthmacontroltest.com/

***** SARP - Severe Asthma Research Program www.severeasthma.org

****** DLCO или TLCO (дифузионен капацитет или трансферен фактор на белия дроб за въглероден монооксид е степента, в която кислородът преминава от алвеолите на белите дробове в кръвта

******* Резултатите са представени на годишната среща на Американската академия по алергология, астма и имунология (AAAAI) www.aaaai.org

******** Spiriva (tiotropium bromide) нa Boehringer Ingelheim е регистриран в България (www.bda.bg). Respimat SMI (soft mist inhaler) е съвременно, по-модерно инхалаторно устройство тип „фина мъгла“ в сравнение с MDIs (metered dose inhalers - дозирани инхалатори; които се подраздeлят съответно на: рMDIs - под налягане и BA-MDIs - активирани при вдишване) и DPIs (dry powder inhalers - сухи прахови инхалатори)

********* PrimoTinA-asthma (1 и 2) изследват Spiriva Respimat като допълваща терапия при възрастни с астма, които продължават да са симптоматични, въпреки лечението със средна до висока доза ICS/LABA

MezzoTinA-asthma (1 и 2) изследват Spiriva Respimat като допълващо лечение при възрастни с астма, които продължават да са симптоматични, въпреки терапията със средна доза ICS

За допълнителна информация:

В уебсайта на списание МД (www.spisaniemd.bg) можете да намерите повече от 10 статии свързани с приложението на tiotropium при астма и ХОББ

Използвани източници:

1. Chung К. Managing severe asthma in adults: lessons from the ERS/ATS guidelines. Curr Opin Pulm Med. 2015;21(1):8-15 http://journals.lww.com/copulmonarymedicine/Abstract/2015/01000/Managing_severe_asthma_in_adults___lessons_from.3.aspx

2. Chung К., Wenzel С., Brozek J. et al. International ERS/ATS Guidelines on Definition, Evaluation and Treatment of Severe Asthma www.thoracic.org/statements/resources/allergy-asthma/severe-asthma-full.pdf